排版 | AiBrain 编辑团队

氯胺酮在临床上可被用作麻醉剂，但随着其作为一种速效抗抑郁药的应用越来越广泛，这引起了人们对成瘾可能产生的副作用的担忧。

对啮齿类动物的研究表明，可卡因等成瘾药物会增加伏隔核中的多巴胺水平。这促进了中边缘系统的突触可塑性，从而导致行为适应，并最终过渡到强迫性行为。

氯胺酮的成瘾可能性一直存在争议，部分原因是其复杂的药理作用。氯胺酮有许多药理作用靶点¹，其中对NMDARs（拮抗剂）的亲和力最高。目前，氯胺酮对中脑边缘奖赏环路和行为的长期影响仍然难以捉摸。

近日，瑞士日内瓦大学基础神经科学系的Christian Lüscher研究团队在《Nature》上发表题为“Dual action of ketamine confines addiction liability”的研究文章。

通过使用最新一代的荧光标记物和活动指标来探究氯胺酮是否会增加中脑边缘多巴胺，并评估其对突触和行为的影响²。

研究人员测试了氯胺酮的奖励和强化特性（图1c），发现与可卡因相比，单次腹腔注射氯胺酮在NAc中引起多巴胺释放量近似，但持续时间更短（图1g）。

图1 氯胺酮引起运动过度、强化和NAc多巴胺增加

为了测试氯胺酮对神经元活性的影响，研究人员监测了VTA多巴胺和GABA神经元中遗传编码的Ca²⁺传感器（GCaMP6m；图2a）的荧光。

腹腔注射氯胺酮导致VTA多巴胺神经元的活动增加持续了5分钟，这与在NAc中观察到的多巴胺释放更快的结果是一致（图1g）。然而，可卡因通过激活抑制性D2自身受体降低了VTA中多巴胺神经元的活性（图2b）。在VTA GABA神经元中，可以观察到氯胺酮诱导了强烈且持续的抑制（图2c），而可卡因不影响这些神经元的活性。

随后该团队通过在VGat-Cre小鼠中使用Cre依赖性CRISPR–SaCas9（KO）策略选择性地从VTA GABA神经元中敲除亚单位NR1（Grin1）来去除NMDAR（图2d），结果表明，VTA-GABA NR1-KO小鼠NAc中氯胺酮诱发的多巴胺释放减少（图2f，g）。

随后，研究人员氯胺酮治疗后，抑制VTA GABA神经元导致的NAc的多巴胺释放量减少（图2j），由此证实氯胺酮对多巴胺系统影响的VTA特异性去抑制作用。

图2 伏隔多巴胺瞬变是由VTA多巴胺神经元的去抑制介导

同时，研究人员还发现监测氟奋乃定氮芥（不可逆的D2R拮抗剂）延长了多巴胺神经元对氯胺酮的反应活性（图3c），并降低了可卡因诱导的多巴胺神经元自身抑制（图3d）。

随后 ，通过电生理、行为学实验，该团队发现氯胺酮不会诱导出成瘾性药物相关的突触可塑性。

图 3伏隔药物诱发的突触可塑性、运动致敏和不受控制的自我给药缺失

总的来说，该研究有两点重要发现：

氯胺酮具有奖赏和强化的作用，主要是通过抑制中脑腹侧被盖区的GABA神经元，从而间接去抑制多巴胺系统实现；

氯胺酮并不会引起成瘾性药物相关的突触可塑性，这是由于D2R介导的VTA多巴胺神经元抑制介导了快速反应的动力学，而NMDAR的拮抗作用阻止了突触可塑性的变化。

该研究提供的关于氯胺酮对中脑边缘多巴胺系统的急性和慢性影响的见解，可能有助于抑郁症的治疗。

2022年北京脑科学国际学术大会中Lüscher教授围绕本研究进行了精彩报告，欢迎扫描回放二维码学习、收藏！

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