【Ref: Cheng P, et al. Cancer Res. 2016 Aug 28. pii: canres.2860.2015. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2860. [Epub ahead of print]】
胶质瘤干细胞是形成胶质母细胞瘤（GBM）肿瘤异质性和产生放疗抵抗的重要因素。几年来的研究表明，根据肿瘤基因表达谱的不同，胶质瘤干细胞分成两个亚型：神经前型和间质型。而间质型胶质瘤干细胞往往提示预后较差。近期，美国阿拉巴马州大学综合性癌症中心神经外科的Peng Cheng等发现FOXD1-ALDH1A3信号通路在维持间质型胶质瘤干细胞的干细胞性和成瘤性中起至关重要的作用，结果发表于2016年8月《Cancer Research》在线。
转录因子FOXD1在胚胎细胞中广泛表达，该转录因子与间质系的细胞关系密切，能调节间质系形成器官组织。研究证实，FOXD1通过重编程胚胎成纤维细胞转化为多能干细胞，其重编程能力、FOXD1功能失调与肿瘤的发生发展有关。
作者利用芯片数据库比对胶质瘤干细胞和正常神经干细胞的转录因子表达水平。从1988个转录因子中发现7个转录因子的表达水平在间质型胶质瘤干细胞中显著高于正常组织。并通过qPCR和其他多个数据库进行验证，证明FOXD1在间质型胶质瘤干细胞中显著提升。随后，作者在不同免疫组化的标本中，检测FOXD1的表达水平及其与预后的关系，发现FOXD1在肿瘤组织中表达，在正常组织中不表达。高表达FOXD1的肿瘤干细胞存活时间明显短于低表达者。多个数据库资料也证实胶质瘤干细胞的FOXD1的表达量显著高于正常的神经干细胞。作者进一步探究FOXD1在间质型胶质瘤干细胞中的生物学功能，通过采用shRNA技术敲除间质型胶质瘤干细胞的FOXD1表达，发现敲除后的胶质瘤干细胞的生长要显著慢于对照组，并且干细胞成球能力明显下降，乳酸代谢水平减少。上述结果在实验动物模型中得到验证。作者还发现，FOXD1只表达在ALDH高表达的胶质瘤干细胞中，因此敲除FOXD1后能降低ALDH1A3的mRNA和蛋白水平。通过荧光素酶实验和染色质免疫共沉淀实验表明，外源性的FOXD1能直接结合ALDH1A3的启动子区，从而激活转录。过表达FOXD1也能增加ALDH1A3的表达。在临床肿瘤样本中，高表达的ALDH1A3与预后较差相关联。最后，作者在体外实验和体内实验中，使用新型ALDH1A3抗癌药GA11，观察到该药显著减慢肿瘤的生长速度（图1、2）。
图1. FOXD1在肿瘤细胞中存在差异表达。
图2. FOXD1与临床预后相关。
该研究表明，FOXD1和ALDH1A3在调控间质型胶质瘤干细胞的生长中起着重要作用。FOXD1能直接作用于ALDH1A3，可能成为治疗胶质母细胞瘤的有效靶点。
（墨尔本大学makaay编译，德国科隆大学医学院郑锋博士审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
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