【Ref: Kondo A, et al. Nature. 2015 Jul 23;523(7561):431-6. doi:10.1038/nature14658.Epub 2015 Jul 15.】

创伤性颅脑损伤（TBI）是慢性创伤性脑病（CTE）和阿尔兹海默氏症（AD）的危险因素。与阿尔茨海默病类似，慢性创伤性脑病也是一种退行性脑部疾病。美国波士顿哈佛医学院贝丝以色列医学中心的Asami Kondo等采用顺式P-tau蛋白抗体和反式P-tau蛋白抗体特异性地区分出不同构象的P-tau蛋白，用于TBI患者尸头标本和TBI小鼠模型研究TBI早期P-tau蛋白病变在慢性创伤性脑病和阿尔兹海默氏症的发生发展过程中的作用，发现TBI与CTE和AD之间存在直接联系。同时，为预防神经退行性疾病的发生发展提供了一种早期的干预方法，研究结果发表在2015年7月的《Nature》上。

研究者首先对16例CTE组患者和8例对照组健康者的脑组织切片进行免疫荧光染色，发现反式P-tau蛋白抗体只见于CTE及对照组的少量海马神经元内，而顺式P-tau蛋白抗体广泛存在于CTE患者的神经元轴突，尤其是海马区（图1）。

图1. 顺式P-tau蛋白广泛见于CTE患者脑组织的神经元轴突。a、b. 将顺式（a）或反式（b）P-tau蛋白抗体固定于CM5芯片进行表面等离子体共振，记录不同浓度磷酸化T231-或T231-tau蛋白时的反应单位。c-h. 对经病理学证实的CTE（n=16）和健康对照者（n=8）的额叶皮质进行顺式（红）和反式（绿）P-tau蛋白抗体的免疫荧光染色（c-e） ；顺式磷酸化tau蛋白（红）、轴突标记tau蛋白（绿）和DNA染色（蓝）（f–h）。箭头：共定位部位；比例尺：20μm。

随后，在小鼠TBI模型上观察到TBI后，顺式P-tau蛋白比其他构型的tau蛋白出现更早；在TBI初期，顺式P-tau蛋白主要存在于大脑皮质，但6个月后扩散到包括海马区在内的其他部位。在缺氧和饥饿模型上观察到，神经元应激后可迅速产生顺式P-tau蛋白（而不是反式P-tau蛋白），而且顺式P-tau蛋白抗体可阻断tau蛋白向周围神经元传播。

研究者制备了一支能够在疾病进展早期检测并清除tau蛋白致病亚型的单克隆抗体，对TBI小鼠模型的顺式P-tau蛋白进行抗体治疗。抗体治疗2周后，脑内顺式P-tau蛋白明显减少，部分超微结构的病理改变发生逆转。顺式P-tau蛋白抗体治疗2个月后，与IgG治疗组相比，两组小鼠的海马依赖性空间记忆能力的改善无明显差异，但对动作危险性的判断准确性提高。抗体治疗6个月后，tau蛋白病的发展被有效阻断。

因此，作者认为，顺式P-tau蛋白病是与TBI相关性的神经退行性变的早期致病因素。该研究为预防创伤性脑损伤早期导致阿尔茨海默病和慢性创伤性脑病的发生发展提供一种干预方法。

（福建医科大学附属第一医院丁陈禹编译，复旦大学附属华山医院陈灵朝博士审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）

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