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往期回顾：
患者男性，22岁，未婚，右利手。因“反复突发意识不清伴四肢抽搐3年，加重半年”，诊断为“癫痫”收入院。
3年前无诱因下睡眠中突发意识不清，伴四肢抽搐，两眼上翻及口吐白沫，持续约2-3分钟后缓解。去当地医院就诊，行头颅MRI检查未见异常，建议观察。此后1个月内上述情况反复发作3次，遂至我院神经内科就诊。动态EEG提示“痫样放电”，2012-8-20头颅MRI（含海马相）检查，依然“未见明显异常”（图1），诊断考虑为“癫痫”，予拉莫三嗪50mg BID治疗。此后患者自诉抽搐等症状较前有所改善，发作频率降低，约2-3月发作1次。
2年前患者发作形式有所改变，为睡眠中突然惊叫，继而拍手，不伴肢体抽搐等表现，5-20s后自行缓解，几乎每晚均有发作。再次就诊于我院，调整拉莫三嗪用量为100mg BID+丙戊酸钠500mg BID。此后患者发作频率进一步增加，白天晚上均有发作，收入我院癫痫中心。
既往否认手术、外伤、脑炎及出生缺氧史；否认高热惊厥史及家族史。入院神经体统体格检查未见明显阳性体征。
图1. 普通头颅MRI未见明显异常。
诊疗经过
第一次住院：行24小时视频脑电监测。监测期间共发作14次；发作间期脑电，未见癫痫样异常；发作期症状均为睡眠中发作：患者突然抬起头、坐起来、面部有恐惧表情，手拍打床、踹脚、嘴里一直说脏话骂人（swearing），拍手、体乱动、爬离床面；发作期脑电：全导脑电压低，随后见低幅的快节律出现，10秒后见theta活动出现，频率逐渐减慢，波幅逐渐增高，演变以双侧旁中线区明显（图2，图3）。
图2. 24小时视频脑电监测，发作间期脑电，未见癫痫样异常。
图3. 24小时视频脑电监测，发作期脑电，全脑低电压，难以定位发作部位。
癫痫中心讨论，考虑患者临床发作额叶癫痫，但MRI阴性，头皮视频EEG难以定侧，无法确定癫痫发作起源，抗癫痫药物调整尚有空间，故暂予出院，门诊调整抗癫痫药物，并建议进一步行头颅PET检查。
患者出院后多次在我院癫痫中心门诊复诊，调整抗癫痫药物种类及用量，但患者症状不见好转，反而发作更加频繁，每天发作4－10次，因而再次收住入院。第二次住院前的用药方案为“左乙拉西坦0.5g（早）+0.75g（晚）；奥卡西平片0.3g(早)+0.6g（晚）；氯硝西泮 1mg（晚）”。
第二次住院：患者入院后药物未调整，行头颅PET检查，提示左额轻度低代谢，进一步行PET/MRI融合，结果显示左前颞叶杏仁核及左额上沟处低代谢（图4，图5）。
图4. PET与MRI融合像显示左侧前颞叶杏仁核低代谢。
图5. PET与MRI融合像显示左侧额上沟附近低代谢。
经癫痫中心讨论，考虑患者临床发作以夜间为主，伴有咒骂、过度运动行为（手拍打床，踹脚，身体乱动等），每次发作持续时间短，符合额叶癫痫的表现。MRI阴性，视频EEG提示双侧额中央、中线癫痫起源可能，PET/MRI融合提示左额上沟附近及左前颞叶杏仁核低代谢，推论癫痫起源于左额前内侧扣带回附近，通过扣带回向颞叶及杏仁核的传播网络。癫痫灶可能位于深部，普通硬膜下皮层电极覆盖困难。讨论决定以左额上沟——扣带回——杏仁核环路为主行立体定向电极埋藏技术（SEEG）进行脑电定位（图6），将电极与术前MRI融合显示电极位置（图7）。在左额叶多个亚区及左杏仁核共放置8根电极，右杏仁核和扣带回各放置1根电极对照。
图6. SEEG埋藏方案及术中电极位置。
图7. MRI/CT电极重建。
术后捕捉到多次惯常的癫痫发作，发作间期癫痫样放电部位（图8）：左侧额中回，左侧扣带回，左侧颞极，左侧后SMA，左侧中央前回，右侧杏仁核及扣带回。
图8. 发作间期脑电及定位。
发作期脑电及传播（图9）：左侧扣带回／额上沟低代谢处→快速传播到左颞叶／左额级→约150ms后传到双侧杏仁核／扣带回。
图9. 发作期脑电及定位。
根据SEEG脑电显示，癫痫发作始于左侧扣带回／额上沟低代谢处，然后快速传播到左颞叶／左额级，再传播到双侧杏仁核／扣带回。
手术
切除范围：左额低代谢处（扣带回电极处）为中心，内侧至中线，外侧至额上沟（图10）。
图10. 术中切除范围。
显微镜下见一粗大引流静脉位于要切除的致痫灶中间，予保留；于静脉前和静脉后分别切除致痫灶；内侧至矢状窦大脑镰，下方至切除扣带回暴露胼胝体为止。术后MRI复查，见图11。
图11. 术后MRI显示裁剪式切除
病理结果
左额癫痫灶及左扣带回分别送检显示：白质神经元细胞增加，散在性异位神经元。Chaslin’s胶质增生，局部皮质发育不良。同时见数个微灶性巨嗜反应，神经轴突球体，以及心血管生成，考虑为先前电极埋入所致。
结论：局灶性皮质发育不良（ILAE IIa型）。
术后治疗及随访：
用药同术前，左乙拉西坦0.5（早）+0.75（晚）；奥卡西平片0.3（早）+0.6（晚）；氯硝西泮2mg （晚），随访3月余无发作。
讨论
本病例具有夜间发作多，发作时有过度运动，发作时间短等特点，临床症状学提示额叶可能，属于Bonini报道的额叶癫痫第四组中的少见咒骂发作[1]。患者MRI为阴性，PET/MRI融合提示左额叶及左侧前颞叶杏仁核低代谢。术前讨论我们推测癫痫起源于左额叶内侧，经过扣带回传递到颞叶及杏仁核，继而全面发作。通过立体定向脑电图（Stereo electroence phalography，SEEG）技术证实了这个假设，采用裁剪式切除，患者的癫痫发作停止。
SEEG技术是一项近来应用越来越多的难治性癫痫的病灶定位技术。SEEG技术的应用始于上世纪50年代，由法国的Talairach和Bancaud[2]首先将SEEG技术应用于药物难治性癫痫的定位诊断，随后这一技术在欧洲被广泛使用。
以Cleveland为代表的北美癫痫中心一直以来主张使用开颅硬膜下电极和深部电极植入进行癫痫灶定位，至于两项技术孰优孰劣并无定论。而随着技术间的融合加深，2009年Cleveland癫痫中心也开始应用SEEG技术，并取得较好的定位效果[3]。目前，国内的癫痫中心开展较多的是开颅硬膜下电极和深部电极植入技术，但近些年来开展SEEG技术的单位亦在逐渐增多。
SEEG是一项可以在三维空间精确记录癫痫电活动的技术，相比于传统的硬膜下电极和深部电极，其优势在于：
1. 更容易记录深部皮层和皮层下区域的放电，包括脑沟深部、大脑纵裂表面尤其是扣带回等深部结构和岛叶等；
2. 能够定位硬膜下电极无法定位的癫痫灶；
3. 对于某些怀疑是多灶癫痫需要监测双侧半球的病例，SEEG是唯一的选择；
4. 可根据每个患者特定的解剖、电生理与临床表现，确定癫痫灶的可能部位，定制个体化的植入策略，并可以从三维空间绘制癫痫网络，精确定位癫痫起源；
5. 创伤小，风险低，即使电极埋植后仍无法定位致痫灶，无需再次手术，直接于病房拔除电极即可。
但SEEG也有空间分辨率相对低，价格相对昂贵，对癫痫的传播网络理论要求较高等缺点。
本例患者为影像学阴性的难治性癫痫，虽然考虑额叶癫痫可能大，但支持左侧额叶起源的只有PET/MRI的融合结果，而且证据并不强烈。如果应用传统的的开颅电极埋植，需要双额开颅，埋植大量的皮层电极及部分深部电极，手术时间长，创伤大，风险高。而且万一仍无法定位致痫灶，需要再次开颅取出电极，造成二次损伤。因此目前对于癫痫定位把握并不高的难治性癫痫患者，SEEG似乎更有优势。但对于功能区附近（如运动感觉区）的难治性癫痫，需要电刺激功能定位，我们仍更倾向于开颅皮层电极埋植技术。
SEEG的适应症[3]包括影像学无灶但术前评估疑为局灶性癫痫，特别是疑为MRI阴性的局灶皮层发育不良，以及非侵袭性术前评估表明癫痫灶可行手术但切除界限不清者。对于影像学阴性，疑有局灶皮质发育不良者，当从一个或几个电极上记录到典型的发作间期和发作期EEG模式后，SEEG可以确认和精确定位发育不良的组织，因而帮助我们制定最佳手术策略以完全切除发育不良的组织。而获得典型EEG的前提无疑是至少一根电极置入到发育不良的皮质中，因此正确的电极置入策略非常重要。本例患者的电极埋植方案是以其可能的癫痫传播网络“左额上沟——左扣带回——左杏仁核”为中心的，除了上述环路需要埋植电极以外，尚需要在其环路附近的脑叶亚区埋植电极以确定癫痫起源区及传播区，因此本例患者共埋植10根电极之多。
对于SEEG技术带来的手术疗效，来自Cleveland癫痫中心200例患者的结果[4]显示，可定位出癫痫灶的病例数占总体的77%（154例）。其中的134例（87%）进一步行手术切除癫痫灶，术后55%的患者病理结果为局灶皮质发育不良I型。又对其中90例患者平均随访2.4年，结果显示术后癫痫无发作率为67.8%。法国Mc Gonial团队[5]纳入MRI阳性与阴性两组患者，比较了SEEG技术对两组患者癫痫灶的定位准确性和手术后癫痫无发作率，统计结果均无显著性差异。这说明SEEG技术对于即便是MRI阴性的癫痫亦具有很好的定位精确性。
SEEG并发症[6]的比例为3%（每根电极并发症概率0.2%），且并发症均为颅内出血，没有死亡或遗留永久神经功能损伤的严重并发症。与之相比，硬膜下电极的永久并发症为0-26%，而深部电极的并发症比例为3-6%。尽管硬膜下电极的空间分辨率更高，可以更精确定位浅表皮层区域的癫痫灶，但硬膜下电极通常往往需要大的骨瓣，带来的出血、感染、脑水肿等并发症的风险更高。相比之下，SEEG具有更高的安全性。
总之，对于MRI阴性的难治性癫痫患者，过去认为这类患者定位非常困难，手术疗效不佳。而今，借助于多学科团队的术前讨论，包括患者的病史、神经系统查体和神经心理测验、个体化神经功能解剖以及SEEG、MRI、PET等多项术前评估技术的应用，明显提高MRI阴性的难治性癫痫的定位的准确率，通过手术切除取得较好的疗效。
参考文献
1. TalairachJ,Baneaud J.Lesion,"irritative"zone and epilep to genie focus.Confin Neurol.1966,27:91-94.
2.Jean-MarieSxarabin 主编，秦冰 主译.立体定向与癫痫外科.北京,人民卫生出版社,2015:182-189.
3.Serletis D,Bulacio J,Bingaman W,et al.The stereotactic approach formapping epileptic networks:a prospective study of 200 patients.J Neurosurg.2014,121(5):1239-46.
4.McGonigal A1,Bartolomei F,Régis J,et al.Stereoelectroencephalography inpresurgical assessment of MRI-negative epilepsy.Brain.2007,130(12):3169-83.
5.Gonzalez-Martinez J,Bulacio J,Alexopoulos A,et al.Stereoelectroencephalography in the‘‘difficult to localize’’ refractory focal epilepsy:Early experience from aNorth American epilepsy center.Epilepsia.2013, 54(2):323-330.
6.Bonini F,McGonigal A,Trebuchon A,et al.Frontal lobe seizures:From clinicalsemiology to Localization.Epilepsia,2014, 55(2):264–277
感谢癫痫中心王爽主任的术前评估，丁瑶医师的图像融合，神经放射蒋飚主任的影像学分析，以及神经生理团队、核医学科、神经心理等的多方合作。
（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科郑喆、郑宇新整理，朱君明主任医师审校，张建民主任终审。)
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