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【Ref: Urup T, et al. Mol Oncol. 2016 May 26. pii: S1574-7891(16)30041-2. doi: 10. 1016/j. molonc. 2016. 05. 005. [Epub ahead of print]】
贝伐单抗是目前治疗复发胶质母细胞瘤（GBM）的常用药物。对贝伐单抗治疗有效的患者既延长生存期又能提高生活质量。贝伐单抗是抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，Ⅲ期随机临床试验研究表明，VEGF表达水平不能预测贝伐单抗的疗效。贝伐单抗对约1/3的GBM患者具有良好的效果，但至今仍无明确的指标可以预测贝伐单抗的治疗作用。丹麦哥本哈根医院芬森中心放疗科的Thomas Urup等通过分析GBM的基因表达谱来寻找预测贝伐单抗疗效的指标。
该研究纳入82例贝伐单抗治疗的复发胶质母细胞瘤患者（表1）。基因表达谱采用覆盖800个基因的Nano String平台。候选基因通过多因素分析和Cox回归分析进行进一步的统计学处理。
* 泼尼松龙>10mg
**CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展
结果显示，共有2个基因与贝伐单抗疗效呈独立相关：血管紧张素（AGT）的低表达（2倍减少，p=0.0009），以及人类白细胞抗原-Ⅱ（HLA-Ⅱ，DQA1）基因的高表达（2倍增高，p=0.04）。
接着，进一步建立预后预测模型来判断贝伐单抗的疗效。由于疗效评估的局限性和困难性，研究者着重考虑特异性而非灵敏性，来提高对贝伐单抗治疗无效患者的检出率。该疗效预测模型显示的特异度为80%，灵敏度为66%。线性曲线为AGT和HLA-Ⅱ（DQA1）基因表达的阈值，其两边分别为对贝伐单抗治疗有效和无效者（图1）。
图1. 血管紧张素原、HLA-Ⅱ（DQA1）对于贝伐单抗治疗复发GBM患者疗效预测模型。
最后，作者进行文献回顾。先前的研究表明，转移性结直肠癌患者中血管紧张素原呈高表达的患者对贝伐单抗无明显疗效；包括血管紧张素原在内的所有肾素-血管紧张素系统成分，尤其是血管紧张素原-Ⅱ（Ang-Ⅱ），已证实在GBM中存在表达。Ang-Ⅱ可以诱导血管生成，高表达Ang-Ⅱ则与血管结构异常和血管形态重构有关。Ang-Ⅱ抑制剂对GBM的治疗作用，有待Ⅲ期临床研究揭示（NCT01805453）。
HLA-Ⅱ在小胶质细胞和巨噬细胞上表达。贝伐单抗对高表达HLA-Ⅱ的患者产生作用的机制可能为，HLA-Ⅱ主要在抗原递呈细胞中的表达上调，从而直接激活并保持细胞毒性抗肿瘤效应的免疫应答。因此，贝伐单抗可能诱导免疫应答。此外，有研究表明，抗血管生成药物可以激活抗肿瘤免疫细胞，并通过血管正常化促使更多的免疫细胞浸润。
作者认为，血管紧张素原的低表达和HLA-Ⅱ（DQA1）的高表达可以用来判断贝伐单抗治疗复发GBM患者的疗效。这两个基因均有文献依据，并可用相应机制来解释。如果该疗效预测模型得到进一步的证实，则必将为更多的GBM患者带来福音。
（Dx编译，复旦大学附属华山医院陈灵朝博士审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
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