《Neurosurgical Subspecialties 》2025第一期[(1) | 11–19]刊载首都医科大学天坛医院Enmeng Bao, Kuanyu Wang, Dezhi Gao,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗2级脑膜瘤的作用。The Role of Gamma Knife Radiosurgery in the Management of Grade 2 Meningioma》（DOI: 10.14218/NSSS.2024.00002）。
背景和目标：
尚不清楚放射外科在2级脑膜瘤治疗中的作用。本研究旨在评估伽玛刀放射外科（GKRS）治疗2级脑膜瘤患者的长期预后，并确定影响肿瘤控制和生存的因素。
方法:
在这项回顾性研究中，2007年至2016年间，70例2级脑膜瘤患者接受了GKRS治疗。肿瘤复发被分类为局部，边缘或远处。使用Kaplan-Meier法估计生存曲线；采用log-rank检验和Cox比例风险模型分析潜在危险因素。
结果:
中位随访期为48个月（8 - 132个月）。1年，3年，5年的局部控制率分别为92%、73%和65%。1年、3年和3年无进展生存率分别87%，51%和44%。多发病变和多次既往复发被认为是边缘控制和无进展生存的负面预测因素。同样，多发病变和边缘剂量≤13 Gy与局部控制不良相关。4%的患者发生与伽玛刀使用相关的严重并发症。
结论:
我们的结果支持GKRS是治疗2级脑膜瘤的一种合理的治疗选择。然而，野外进展仍然是一个重大挑战，特别是对于多次复发和/或多发病变的患者。对于这些高危患者，应该探索更积极的治疗策略。
引言
脑膜瘤是成人最常见的原发性颅内肿瘤，占所有颅内肿瘤的30%以上。根据世界卫生组织（WHO）的分级系统，脑膜瘤根据特定的组织学标准分为三个等级：WHO 1级（良性），WHO 2级（非典型）和WHO 3级（恶性）。2级脑膜瘤的定义是有丝分裂活性增加和/或独特的组织学特征。透明细胞型和脊索样亚型也被归为2级脑膜瘤。在2007年和2016年WHO分类中，脑侵袭被列为2级（非典型）脑膜瘤的独立标准。这种分类的修订使2级脑膜瘤的比例从7%增加到15-20%。
手术切除，目的是最大限度地安全切除肿瘤，仍然是2级脑膜瘤的主要治疗方法。然而，与良性脑膜瘤不同，2级脑膜瘤表现出明显的复发倾向，即使在根治性手术切除伴或不伴辅助放疗（RT）后也是如此。立体定向放射外科（SRS）越来越多地用于残余或复发的2级脑膜瘤患者，作为外放疗（EBRT）的替代或辅助，提供相当的局部控制率。
尽管取得了这些进展，仍不清楚放射外科在2级脑膜瘤治疗中的具体作用。这种不确定性源于患者群体的异质性、复杂的治疗史、研究的小样本量以及WHO对2级脑膜瘤的诊断标准的不断发展。最近的一项多中心回顾性研究检查了一大批接受伽玛刀放射外科（GKRS）治疗的WHO2级脑膜瘤患者，提供了生存率、无进展生存期（PFS）和放射副反应发生率的数据。然而，这项研究没有描述肿瘤复发的模式，特别是复发是发生在照射范围内还是照射范围外。
在这项研究中，我们评估了大量接受GKRS治疗的2级脑膜瘤患者的长期预后。我们分析了影响肿瘤控制、复发模式和生存的因素，以进一步阐明GKRS在治疗这些进袭性肿瘤中的作用。
材料与方法
我们回顾性回顾了2007年1月至2016年12月在北京天坛医院接受GKRS治疗的所有2级脑膜瘤患者的记录。神经纤维瘤病2型患者被排除在研究之外。本研究是根据《赫尔辛基宣言》（2013年修订）的建议进行的。本研究经北京市天坛医院机构审查委员会批准(批准号：ky2020 - 135 - 01)。本回顾性分析的个人知情同意权被放弃。
记录每位患者的基线人口统计学变量，包括年龄、性别、肿瘤位置、既往放射治疗史、既往手术切除史、单发与多发病变、既往复发和治疗特征。本研究共确定了75例患者，但没有后续放射影像学随访的5例患者被排除在分析之外。
放射外科参数
在局部麻醉下，将Leksell立体定向框架固定在每位患者的颅骨上。进行高分辨率，对比增强磁共振成像（MRI），层厚为2mm，以制定治疗计划。从2007年1月到2011年10月，患者使用Leksell Gamma Knife Model C 型（Elekta AB）进行单次SRS治疗，之后系统过渡到Leksell Gamma Knife Perfexion 型（Elekta AB）。使用GammaPlan系统（Elekta AB）进行治疗计划。处方剂量和等剂量线是根据是否接近关键结构、既往放射治疗和肿瘤大小来选择的。处方中位剂量为13 Gy（范围：9-17 Gy），中位等剂量线为50.0%（范围：40-60%）。中位最大剂量为28 Gy（范围：18-33.3 Gy）。中位肿瘤体积3.9 cm3（范围0.15 ~ 29.9 cm3）。
随访
建议患者在GKRS治疗后的第一年每六个月接受一次MRI和临床评估，之后每隔6至12个月进行一次。肿瘤复发定义为GKRS治疗后随访MRI显示肿瘤大小增加或出现新肿瘤。复发分为局部复发（治疗后肿瘤增大）、边缘复发（肿瘤在靶区外但在切除腔内或紧邻切除腔）和远处复发（肿瘤在远处出现）。为了尽量减少扫描仪和图像之间的差异，肿瘤缩小或生长分别被定义为体积减小或增加25%。
统计分析
Kaplan-Meier法用于估计总生存期（OS）、PFS、局部控制（LC）、边缘控制（MC）和远处控制（DC）。OS、PFS、LC、MC和DC时间从我院第一次GKRS治疗开始计算。只考虑每个重复模式的第一个实例。PFS按患者计算，LC按病变计算。采用log-rank检验对以下因素进行单因素分析：性别、年龄（≤51岁vs. bb0 - 51岁）、既往复发(第一组：初始手术后残余肿瘤辅助治疗；第二组：肿瘤首次复发的补救治疗；第3组：肿瘤多次复发的挽救治疗)，肿瘤体积（≤13对>13 cm3），边缘剂量（≤13.0对>13 Gy），最大剂量（≤28对>28 Gy），既往放疗（是vs否），肿瘤位置（矢状旁/凸面vs颅底）。将单因素分析中p值≤0.05的因素纳入多因素Cox回归分析。p值≤0.05认为有统计学意义。所有统计分析使用SPSS 22.0版（IBM Corporation, Armonk， NY， USA）进行。
结果
病人的人口统计
患者特征总结于表1。本队列研究纳入70例患者，其中女性39例（55.7%），男性31例（44.3%）。中位年龄为46岁（范围：16-77岁）。这70例患者有79个独立的2级脑膜瘤灶，经GKRS治疗；63例为单发肿瘤，7例为多发肿瘤。11例患者接受了先前的RT治疗，其中9例患者接受EBRT治疗，2例患者接受GKRS治疗。先前复发的中位数为1（范围：0-6）。24例患者在初次手术后中位4个月（范围：2-6个月）接受了残余肿瘤的辅助GKRS治疗。46例患者在初次手术后中位37个月（范围：6-120个月）接受了补救性GKRS。在这46例患者中，32例经历了单次复发，中位时间为18个月（范围：6-84个月），14例经历了多次复发，中位时间为60个月（范围：14 - 120个月）。
表1。患者及治疗特点。
肿瘤控制与生存
在本系列中，中位随访时间为48个月（范围：8-132个月）。在这79个病灶中，随访MRI显示33个病灶（42%）保持稳定，22个病灶（28%）下降，24个病灶（30%）增加。肿瘤总控制率为70%。在最后一次随访时，70例患者中有39例（56%）出现肿瘤复发。15例（21%）患者在GKRS治疗后的中位34.5个月（范围：8-72个月）期间死亡，其中14例死于肿瘤进展，1例死于未知原因。肿瘤复发情况如下：局部复发10例，边缘复发15例，远处复发1例，局部+边缘复发8例，边缘+远处复发1例，局部+远处复发1例，局部+边缘+远处复发3例。计算生存曲线以说明死亡时间和复发情况。GKRS治疗后1年、3年和5年的OS率分别为99%、88%和77%。1年、3年和5年的LC率分别为92%、73%和65%。1年、3年和5年的MC率分别为94%、63%和56%。1年、3年和5年DC率分别为96%、92%和90%。1年、3年和5年的PFS率分别为87%、51%和44%。
肿瘤进展的危险因素
采用log-rank检验进行单因素分析，以评估OS、LC、MC、DC和PFS的潜在危险因素(表2、3；图1、图2)。将单因素分析中p≤0.05的因素纳入多因素Cox回归分析。单因素分析显示，与较差OS相关的因素包括年龄0 ~ 51岁（p = 0.005）、既往多次复发（p < 0.001）、矢状窦旁/凸面病变（p = 0.025）、既往放射治疗史（p = 0.008）和多发性病变（p < 0.001）。多因素分析显示，既往多次复发（p = 0.004）和年龄（风险比[HR] = 4.0, p = 0.04）是影响生存率的独立因素。在单因素分析中，多发病变（p = 0.002）和边缘剂量≤13 Gy （p = 0.012）预示着局部控制较差。矢状窦旁/凸面病变也有局部控制较差的趋势（p = 0.073）。矢状窦旁/凸面病变（13.4 Gy）和颅底性病变（13.3 Gy）的平均外周剂量相似。配对t检验在p < 0.05水平上无统计学差异。在多因素Cox回归分析中，多发病变（HR = 4.1, p = 0.004）和边缘剂量≤13 Gy （HR = 3.2, p = 0.016）是局部控制的独立负性预测因子。在单因素分析中，多发病变（p = 0.003）和多次既往复发（p = 0.004）预示着更差的边缘控制。在多因素Cox回归分析中，多发病变（HR = 3.9, p = 0.008）和多次既往复发（p = 0.01）是边缘控制的独立阴性预测因子。在单因素分析中，多发病变（p = 0.004）、既往多次复发（p < 0.001）、年龄（p = 0.009）和既往放射治疗史（p < 0.001）是远期控制恶化的预测因素。由于远处复发的患者人数有限，未进行多因素分析。在单因素分析中，多发病变（p = 0.008）、既往多次复发（p = 0.001）、边缘剂量≤13 Gy （p = 0.039）和既往放射治疗（p = 0.02）是PFS恶化的预测因素。在多因素Cox回归分析中，多发病变（HR = 2.7, p = 0.04）和多次既往复发（p = 0.015）是PFS的独立预测因素。亚组分析中，1组（术后残余肿瘤辅助治疗）与2组（首次复发肿瘤补救性治疗）的OS （p = 0.758）、局部控制（p = 0.618）、边缘控制（p = 0.389）、远处控制（p = 0.285）、PFS （p = 0.326）差异均无统计学意义。
表2。与MC、DC和LC相关的单因素和多因素因素。
表3。与PFS和OS相关的单因素和多因素因素
图1。(a) PFS （p = 0.008）和(d) OS （p < 0.001）的Kaplan-Meier曲线，比较单个病变和多个病变。Kaplan-Meier曲线(b) PFS (p = 0.01)，比较组1：初始手术后残余肿瘤辅助治疗/组2：首次复发肿瘤保留治疗，组3：多次复发肿瘤保留治疗。(c) OS的Kaplan-Meier曲线，比较年龄≤51岁和年龄≤51岁（p = 0.005）。OS，总生存期；PFS，无进展生存期。
图2。(a)局部控制（p = 0.002）和(c)边缘控制（p = 0.003）的Kaplan-Meier曲线，比较单个病变和多个病变。(b)局部对照的kaplan - meier曲线，比较边缘剂量≤13 Gy和边缘剂量bb0 - 13 Gy （p = 0.002）。Kaplan-Meier曲线(d)边际对照（p = 0.005），比较组1：初始手术后残余肿瘤的辅助治疗/组2：首次复发肿瘤的保留治疗，组3：多次复发肿瘤的保留治疗。
与放射相关的并发症和额外的治疗
3例患者（4.3%）在GKRS治疗后出现严重的与放射相关并发症。2例患者出现症状性放射性坏死(偏瘫加重，n = 1；癫痫发作增加，n = 1)，用皮质类固醇治疗。两例患者在GKRS治疗前均进行了多次手术切除和EBRT。第三例患者左侧颞叶肿瘤为3.9 cm，边缘剂量为11 Gy。随后，患者出现与脑水肿相关的癫痫发作增加，并接受了大体全切除术。这个病人以前没有接受过放射治疗。在39例肿瘤进展的患者中，30例在GKRS后接受了进一步治疗（图3）。另外9例患者选择不进行额外治疗。在随访期间，18例患者因肿瘤进展进行了19次手术切除（8例局部复发，3例边缘复发，4例局部和边缘复发，1例远处复发，2例三种复发模式都有）。23例患者因肿瘤进展接受了33次重复SRS手术（10例局部复发，19例边缘复发，2例局部和边缘复发，2例远处复发）。此外，2例患者在再次手术后接受了辅助EBRT。18例再手术患者，5例（28%）肿瘤从2级进展到3级。从GKRS到3级脑膜瘤的中位时间为36个月（范围：6-100个月）。
图3。患者之前接受过两次切除术和一次EBRT，然后接受了两次GKRS治疗复发。(a)处方剂量为12 Gy，按50.0%等剂量线给量。(b)随访6个月，肿瘤明显缩小。(c)然而，出现了新的肿瘤，并使用处方剂量14 Gy治疗，使用GKRS按52%等剂量线治疗。(d)在首次GKRS治疗后27个月的随访中，第二个肿瘤明显缩小。(e)同时，第三次GKRS治疗新发肿瘤，处方剂量为13 Gy，按50%等剂量线。(f)在最初的GKRS治疗后35个月的随访中，第三个肿瘤的大小增加了，而第一个肿瘤仍然受到控制。EBRT，外放疗；GKRS，伽玛刀放射外科
讨论
2级脑膜瘤是进袭性肿瘤，复发率高。他们在复发或次全切除后的预后明显较差，接近3级脑膜瘤对于残留或复发的2级脑膜瘤患者，SRS治疗也越来越多地被用作EBRT的替代治疗选择。在这一系列研究中，我们证明GKRS可以达到可接受的5年局部控制率（65%）和PFS率（44%），并且大多数患者对GKRS耐受良好，除了3例（4%）既往有EBRT或大肿瘤的患者。此外，在初始GKRS治疗后再次接受GKRS治疗的23例患者中，没有一例出现症状性放射副反应。在先前的文献中，2级脑膜瘤放射外科治疗5年的PFS率从16%到83%不等，结果差异很大（表4）。 2级脑膜瘤代表了广泛的肿瘤，其生物学行为高度异质性。由于这种异质性，小样本量可能导致结果的大差异。大多数先前的研究都是由相对较小的样本量组成的，这可能部分解释了这种差异。最近，Kowalchuk等进行的一项大型多中心研究分析了233例接受放射外科治疗的2级脑膜瘤患者，报告了3年和5年的PFS分别为53.9%和33.1%。6%的患者出现症状性放射副反应。本研究的样本量与以往的单中心研究相比相对较大，研究结果与多中心研究结果一致。
表4。立体定向放射治疗2级脑膜瘤的主要临床研究文献综述
前瞻性II期试验（RTOG 0539）研究了60Gy剂量的调强放疗（IMRT）对高危脑膜瘤（新诊断或复发的3级脑膜瘤，复发的2级脑膜瘤，或次全切除后新诊断的2级脑膜瘤）的疗效。作者报告的3年PFS为58.8%，与我们的3年PFS为51.4%的研究结果相似.在我们的研究中，边缘复发被定义为在处方界线外但在切除瘤腔内的新肿瘤形成。我们的结果显示与IMRT相当的高边缘复发率（27/39 vs. 1/14）。GKRS精确地向靶标提供高剂量的辐射，对野外组织的影响有限。考虑到边缘复发的部位，只有接近处方线的边缘复发才可以用较高的剂量加以控制。
我们的分析表明，边缘剂量与边缘复发无关。Valery等也分析了2级脑膜瘤的边缘复发率，并观察到只有高剂量才有较好的边缘控制趋势。为了减少边缘复发的可能性，应考虑扩大靶体积，特别是对于小病变或手术床。另一个选择可能是EBRT加上SRS治疗。Helis等报道了6例2级脑膜瘤患者，他们接受SRS治疗作为EBRT的推量治疗。在这6例患者中，没有出现边缘性失效，只有1例在最后一次随访时出现局部失效。然而，2例患者在SRS治疗后出现了严重的并发症。在我们的研究中，9名先前接受EBRT的患者中有2名在GKRS治疗后出现了症状性放射性坏死。考虑到2级脑膜瘤的异质性和与放疗相关并发症，我们建议对伴有边缘复发危险因素的患者增加SRS治疗。为了降低高级别毒性，Helis等还提出，SRS推量应针对紧挨着肿瘤瘤腔的区域，而不外扩。这种策略可能是一种很有希望的治疗选择，但需要进一步的研究。
在以往的文献中，与肿瘤进展和总生存期相关的因素包括年龄、肿瘤位置、肿瘤大小、有丝分裂指数、处方剂量、治疗时间、既往RT、适形性指数、多发病变和既往多次复发。在这些因素中，一些反映了2级脑膜瘤的进袭性，而另一些则是与治疗相关的参数。我们的研究结果表明，多发病变和多次既往复发与较差的PFS、边缘复发和远处复发显著相关。伴有这些因素的2级脑膜瘤可能具有较强的侵袭性。Chen等报道了65例接受补救性治疗的非典型脑膜瘤患者，包括手术、单独放疗和手术辅助放疗。他们发现多灶性复发和既往复发与进一步进展有关。Helis等对48例接受SRS治疗的183例高级别脑膜瘤患者进行了研究，发现在一次SRS治疗多个病变的患者中，远处复发明显更为常见。几项研究表明，增加剂量与增强肿瘤控制呈正相关。推荐的最小剂量为12-18 Gy。最近报道了88例2级脑膜瘤患者在一次手术中接受GKRS，发现对于Ki-67 >为10%的肿瘤，边缘剂量≥14 Gy可显著较好地控制肿瘤，但对于Ki-67≤10%的肿瘤则并非如此。我们的多变量分析表明，≤13 Gy的边缘剂量独立预测局部复发。高剂量组局部控制率更高（≥14 Gy: 3年86% vs≤13 Gy: 3年64%）。我们建议使用较高的剂量以达到更好的局部控制。然而，在某些情况下，高剂量治疗可能会带来挑战，例如靠近关键结构，先前的放疗和大肿瘤大小。大分割立体定向放射外科由于其潜在的优势已被用于大肿瘤或靠近关键结构的肿瘤。Marchetti等分析了24例接受多阶段放射外科治疗的2级脑膜瘤患者，报告了三年PFS为47%，局部控制率为86%，放射副反应率为4%。然而，需要进一步的研究来证实大分割立体定向放射外科治疗2级脑膜瘤的长期疗效。
尚未确定GKRS的最佳治疗时机。我们的研究结果表明，多次复发的肿瘤患者接受补救治疗的结果明显差于初次手术后残余肿瘤的辅助治疗或首次复发肿瘤的补救治疗。由于多发复发脑膜瘤更具进袭性，因此比较初次切除后接受SRS治疗的患者和首次复发时接受SRS的患者是评估SRS最佳时机的合适方法。在我们的亚组分析中，初始手术后残余肿瘤的辅助治疗和首次复发肿瘤的补救治疗在总生存和肿瘤控制方面没有显著差异。然而，在之前的系列报道中，较大的肿瘤体积与较差的PFS相关。肿瘤的增大可能导致处方剂量的降低和致病率的增加。因此，我们建议在短时间内积极治疗残余肿瘤。
这项研究是回顾性的，有其局限性。由于许多患者经历了多次复发和反复治疗，对与辐射相关并发症的严格分析尤其困难。然而，基于临床和放射影像学发现，对严重与放射相关并发症的评估是可靠的。未来改善2级脑膜瘤治疗的方向可能源于下一代测序的最新进展，这可能更好地区分2级脑膜瘤的异质性。脑膜瘤的分子分类可以更准确地反映肿瘤的生物学行为，提高治疗参数的选择。
结论：
我们的研究结果支持使用GKRS作为治疗2级脑膜瘤的合理治疗选择。应考虑较高的边缘剂量，以实现更好的局部控制。野外进展（边缘和/或远处复发）是常见的，特别是在既往多次复发和/或多发病变的患者中。对于具有这些危险因素的患者，应该探索更积极的治疗策略。
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