《Expertert Review of Endocrinology & Metabolism》杂志2025年1月[20(1):63-85.]刊载美国纽约Columbia University的Pamela U Freda 撰写的《肢端肥大症：诊断挑战和个体化治疗。Acromegaly: diagnostic challenges and individualized treatment》（doi: 10.1080/17446651.2024.2448784.）。
简介:
肢端肥大症在几乎所有病例中都是由于分泌GH的垂体瘤。GH和IGF-1超量导致其多系统临床表现和合并症。肢端肥大症诊断不足，通常表现为晚期疾病。当早期或轻度时，临床识别和生化确认尤其具有挑战性。个体化治疗可优化患者预后。
覆盖领域:
这篇综述涵盖了诊断肢端肥大症的挑战，并回顾了肢端肥大症的治疗方法，重点是那些可以个体化的方面。
专家意见:
诊断肢端肥大症的第一步是临床识别。为了改善这一点，需要提高一般人群和医疗保健专业人员对肢端肥大症表型的认识和教育。一旦临床怀疑，测定IGF-1，是进行生化诊断的第一步。早期/轻度患者口服葡萄糖抑制后GH可< 1.0µg/L。应同时考虑生长激素和IGF-1。提供者应该意识到可能改变生长激素和IGF-1水平和每个分析性能的条件。最好采用个体化治疗方法。首选手术作为初始治疗，药物治疗作为初始辅助治疗。在个体化治疗中，应考虑每种选择的优缺点以及对其反应的预测因素。
文章重点
●肢端肥大症仍未得到充分诊断。需要对医疗保健提供者进行更好的教育，以提高早期认识。
●现代生化工具现在可以诊断轻度和早期肢端肥大症，但挑战在于如何正确解释这种情况下的检测结果。
●建议将IGF-1检测作为肢端肥大症的初始检测。诊断肢端肥大症需要IGF-1水平升高。
●口服后葡萄糖GH水平< 1.0 μg/L不排除肢端肥大症。轻度/早期肢端肥大症患者的GH水平谷值（Nadir） 可达~0.4- 1.0 μg/L。
●手术是首选的初始治疗肢端肥大症。
●在无法治愈的手术后，首选药物治疗作为初始辅助治疗。肢端肥大症药物治疗的选择包括SRL，第一代SRL是奥曲肽LAR和兰瑞肽（lanreotide），第二代SRL是帕瑞肽（pasireotide），GH受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant）和多巴胺激动剂卡麦角林。
●药物治疗应个体化，考虑到每种疗法的利弊及其潜在的副作用。培维索孟（Pegvisomant）对葡萄糖耐量的影响比SRL更有利。联合治疗越来越多地用于肢端肥大症的治疗。
●当术后可见残留肿瘤块时，可采用立体定向放射治疗，但效果滞后时间较长，可能出现垂体功能减退。
●在生长激素和IGF-1检测方法，识别轻度生长激素超量，以及肢端肥大症药物治疗的选择方面取得了相当大的进展。
引言
肢端肥大症是一种罕见的疾病，在几乎所有的病例中，起源于GH（生长激素）分泌垂体瘤。肿瘤分泌过量的生长激素和由此引起的胰岛素样生长因子1 （IGF-1）的升高，导致该疾病特征性的多系统、常毁容的身体表现以及临床显著的合并症[1 - 3]。肢端肥大症的患病率为2.8至13.7，年发病率为每10万人0.2至1.1例。诊断最常见于生命的第五个十年。如果治疗不当，肢端肥大症会损害生活质量，传统上，会使死亡率增加2-5倍[6,7]。然而，令人鼓舞的是，最近的研究发现这一比率有所下降[8-10]。这可能是由于使用现代生化工具更好地识别疾病，以及一些高效的肢端肥大症药物治疗的可用性[10]。早期识别肢端肥大症，无论是临床还是生化，对改善患者预后至关重要。肢端肥大症的诊断存在两个主要挑战。首先是在临床上识别疾病，无论是在体征和症状非常明显的时候，还是在更轻微/早期或微妙的时候。二是适当认识轻度/早期肢端肥大症的生化标准。轻度/早期肢端肥大症可以定义为表现为轻度/微妙的临床体征和症状和/或生化轻度疾病。一旦肢端肥大症被诊断出来，采取个体化的方法来实施治疗方案是最好的。这篇综述讨论了肢端肥大症的诊断和解决这些问题的潜在方法，以及个体化肢端肥大症治疗方法的机会。
2. 诊断方面的挑战
2.1. 肢端肥大症临床认识方面的挑战
诊断肢端肥大症的第一步是临床识别。然而，肢端肥大症的特征在发病时是隐匿的，因此可能会被患者、家属和医护人员忽视多年，甚至那些抱怨该疾病众多体征、症状或合并症之一的患者通常会去各种医疗保健提供者就医，但却没有被诊断出来。虽然手足增大在诊断时非常普遍，但许多其他特征构成了诊断时出现的特征群（表1）。虽然在以前，面部特征的变化（粗陋、鼻唇沟加深、嘴唇、鼻子、舌头、下颌和额骨增大、牙齿间隙变宽）和/或手/脚的增大[coarsening, deepening of the nasolabial folds, enlargement of the lips, nose, tongue, lower jaw and forehead bones, and widening of spaces between the teeth]是约60%患者的主诉，但在最近的系列研究中，只有21-30%的患者表现为这些变化，而70-80%的患者表现为其他主诉或偶然的。然而，在一项研究中，由于生理变化而没有出现的患者中，有一半以上在垂体专家检查时出现了症状。因此，临床特征被患者和先前的医护人员所忽视。
表1。肢端肥大症诊断时的体征、症状和合并症。给出的百分比是8项研究中报告的百分比的中位数和范围
虽然从症状出现到诊断的时间有所缩短，但中位数仍为~5年。诊断延迟与发病率和死亡率的增加有关，肿瘤生长时间的延长可能会对缓解的机会产生负面影响，因为手术治疗微腺瘤比侵袭性大腺瘤更有可能治愈。减少诊断延误也可能降低与肢端肥大症及其合并症的治疗相关的费用，这些合并症在诊断时非常普遍，如高血压（HTN）和糖尿病（DM） 。这些数据表明，需要对医疗保健提供者进行更有力的教育，既包括肢端肥大症的经典/明显特征，也包括更微妙/温和的特征。在医疗保健提供者培训的整个过程中，从学生到有经验的提供者的继续教育，以及各种类型的提供者和专家，都需要加强教育。除了内分泌科医生外，包括初级保健、眼科、风湿病学、妇科和牙科在内的各种提供者也会做出诊断，因此，广泛应用教育工作是必不可少的。
对可能的肢端肥大症的评估还应包括询问垂体肿瘤或其他潜在相关内分泌疾病的个人或家族史，并对垂体肿瘤相关综合征的特征进行彻底的体格检查。发现这些应该加强对这种疾病的怀疑。虽然肢端肥大症的大多数病例是偶然发生的，没有可识别的遗传异常，但一小部分患者确实存在垂体肿瘤易感遗传缺陷。例如，肢端肥大症可能与散发性病例或家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）中芳烃受体相互作用蛋白（AIP）基因的突变/缺失、GPR101基因改变导致x -连锁肢端肥大巨人症（X-LAG）导致非常早发性巨人症、多发性内分泌瘤（MEN） 1型中的MEN 1基因突变或McCune - Albright综合征中的体细胞GNAS突变有关。建议对具有家族性综合征或FIPA家族史的肢端肥大症或巨人症患者、有综合征表现的患者以及儿童期发病、巨人症或年轻（年龄<30岁）肢端肥大症发病的患者进行遗传筛查。
增加肢端肥大症早期诊断的方法还包括开发各种问卷和软件应用程序，旨在帮助临床识别。已经制定了一些问卷来评估肢端肥大症患者的生活质量和临床疾病活动。
一种名为“ACROSCORE”的评分系统被开发出来帮助诊断，它包含了糖尿病、多汗症、甲状腺肿大、腕管综合征、牙齿间隙和结肠直肠息肉等特征（diabetes mellitus, hyperhidrosis, thyroid enlargement, carpal tunnel syndrome, spaced teeth, and colorectal polyps）。这种评分系统的进一步发展和推广可能有助于将来的早期诊断。另一种方法是计算机辅助识别从照片中识别肢端肥大症的面部特征。这些系统的临床应用有待进一步的测试和验证，但由于它们有可能为广大患者和提供者提供服务，因此它们可以促进未来的早期诊断。许多研究也研究了在患有睡眠呼吸暂停和其他合共病的患者中筛查肢端肥大症的效用，但由于肢端肥大症在这些常见疾病患者中的患病率较低，这些研究并未证明有成效。
尽管做出了这些努力，但对哪些患者进行肢端肥大症筛查的问题仍存在争议。内分泌学会指南建议检测肢端肥大症……患者有“肢端肥大症”和“垂体肿块”的典型临床表现。即使偶然发现的垂体肿块也可能有早期肢端肥大症，应及早筛查。该指南还“建议”对没有肢端肥大症的典型表现，……但有以下几种相关症状：睡眠呼吸暂停综合征、2型糖尿病、使人衰弱性关节炎、腕管综合征、多汗症和高血压患者进行筛查。然而，指导方针适当地承认“……没有令人信服的证据支持对具有这些常见合并症的大量患者群体的生化筛查（血清IGF-1测量）的价值。一些人认为，努力应该主要针对提高对肢端肥大症表型早期特征的认识，而不是针对基于合并症群的筛查策略，因为后者通常出现在病程的后期，并且在没有肢端肥大症表型的情况下很少见到。需要做更多的研究来开发最佳的诊断算法，同时不鼓励过度筛查。早期的临床怀疑是做出诊断的关键，因为正如已经指出的那样，对疾病的思考是第一步。一旦临床怀疑肢端肥大症，应进行生化检查。第2.2节讨论了早期/轻度肢端肥大症的生化诊断标准和挑战。
2.2. 肢端肥大症生化诊断方面的挑战
2.2.1. 介绍
肢端肥大症的生化特征是生长激素和IGF-1的超量产生和高循环水平。虽然这种疾病起源于生长激素超量，但大多数指南现在推荐测量IGF-1水平作为主要的初始筛查试验。所有接受肢端肥大症评估的人都应该测量生长激素水平，但对其解释的挑战使他们的筛查更加困难。因此，本综述讨论IGF-1随后GH测量在肢端肥大症的诊断。
2.2.2. IGF-1
IGF-1，是一种GH调节肽，主要在肝脏中产生，介导大部分GH的作用。健康人血清IGF-1水平在24小时内相对稳定，但随着生长激素超量成比例上升，平均生长激素为~20 μ g/L，高于此水平，IGF-1水平趋于平稳。在活动性肢端肥大症患者中，IGF-1水平明显高于健康个体的范围，反映了临床疾病的活动性。IGF-1升高是生长激素超量的敏感和特异性指标，可以揭示曾经被认为生长激素水平“正常”的轻度肢端肥大症病例。IGF-1水平随着肢端肥大症成功的内科和外科治疗而恢复正常。
对IGF-1水平的解释应考虑IGF-1检测的方法学、质量和可靠性。为了进行正确的测量，IGF-1必须通过提取或等效阻断程序从其结合蛋白中去除，但在这方面的测定方法各不相同，不充分的结合蛋白去除可能导致它们受到干扰并导致错误的低水平。在参考标准和抗体方面，检测方法也有所不同。WHO参考标准02/254于2009年正式采用。从膳食补充剂中摄取生物素（biotin）可以影响IGF-1和生长激素的测量，因为大多数免疫分析使用生物素来产生和放大信号。根据测定设计，在存在生物素的情况下，生物素水平可能会虚高或虚低，因此建议患者在采血前至少24小时停止使用生物素。
应特别考虑对怀孕期间检测的解释。虽然早期的研究表明IGF-1水平在妊娠期升高，但最近的研究发现，IGF-1水平在正常妊娠和肢端肥大症妊娠期间会降低。妊娠早期雌激素升高会降低IGF-1水平，但随着随后胎盘生长激素分泌的升高，IGF-1水平在妊娠末期恢复。这些变化可发生在肢端肥大症患者妊娠期。没有胎盘生长激素交叉反应的检测，如IDS-iSyS检测，需要用于测量妊娠期生长激素水平。对IGF-1水平的解释还需要考虑可能改变其水平的因素。年龄是循环IGF- 1水平的主要决定因素。它们在青春期后期达到峰值，在一些没有肢端肥大症的青少年中可能高于“正常”范围，并在成年后下降。与具有良好特征的、分析特异性的、年龄校正的、足够规模的、能够代表健康人群的规范数据库进行比较是至关重要的。IGF-1结果的测定间比较通常不可靠，这可能部分归因于测定参考范围的变化。
对IGF-1水平的解释还应考虑性别、性腺类固醇状态和其他慢性疾病的潜在影响。女性对GH刺激的IGF-1产生有相对的抵抗力，并且比男性分泌更多的GH以达到相似的IGF-1水平。口服雌激素诱导的生长激素抵抗可降低IGF-1水平，在肢端肥大症患者中使用雌激素可降低IGF-1水平。并非所有的检测方法都能提供性别特异性的标准范围，但这些都是在最近的一项大型研究中与IDS-iSYS IGF-1检测方法一起研发的，该方法在美国广泛使用。IGF-1水平可能在甲状腺功能减退症中有所降低，在甲状腺功能亢进症中有所升高，但在甲状腺异常治疗后恢复到基线水平。
IGF-1水平在甲状腺功能减退患者中可能有所降低，在甲状腺功能亢进患者中可能有所升高，但在甲状腺异常治疗后会恢复到基线水平。在慢性肾衰竭中，IGF-1总量通常是正常的，但也可能很低。肝功能衰竭降低IGF-1水平。控制不良的胰岛素依赖型糖尿病可能与IGF-1水平降低有关，但在新诊断的肢端肥大症患者中，糖尿病水平仍应会升高。营养剥夺会产生对生长激素作用的抵抗，降低IGF-1的产生，因此长时间禁食可以使健康人的IGF-1水平降低多达50%。不同病因的营养不良会降低IGF-1水平，肢端肥大症患者也可能如此。在一份报告中，一例伴有活动性肢端肥大症并同时伴有蛋白丢失性肠病的患者的IGF-1水平降至正常范围。然而，这些条件对IGF-1水平的影响程度很难量化。
作为肢端肥大症诊断的初始测试，通常更倾向于测量IGF-1水平，而不是动态检测生长激素分泌，因为IGF-1作为生长激素超量的指标是可靠的，而且无需考虑一天中的时间或禁食，它作为单一水平的表现也很容易。在典型临床特征的背景下，IGF-1水平明显持续升高可能不需要额外的分泌生长激素动态检测，但在许多轻度/早期病例中，后者对确保诊断非常有帮助。反之亦然，如果在没有影响其水平的临床条件下，IGF-1水平始终正常，则排除肢端肥大症。
2.2.3. 生长激素
所有肢端肥大症患者均应测量生长激素水平。由于肢端肥大症患者和健康人的生长激素水平重叠，没有特定的随机生长激素水平可以确定诊断或排除肢端肥大症，持续的高水平可以支持诊断，而在IGF-1水平升高和肢端肥大症特征的情况下，“正常或低正常水平”仍应促使进行更深入的检测。虽然建议随机GH水平<0.4µg/L来排除肢端肥大症，但这一临界值的准确性受到质疑。随机生长激素水平不用于诊断，但治疗前水平建立了一个基线，可以在治疗期间加以关注（be trended）。生长激素水平通常在手术后迅速下降，术后较低的水平为患者提供了令人鼓舞的信息。为了诊断的目的，动态测试，口服葡萄糖生长激素抑制试验（OGST），是首选。在IGF-1测量的可用性和有效性得到验证之前，OGST被认为是肢端肥大症的金标准测试。尚不完全清楚急性血糖升高抑制健康人垂体分泌GH的机制。禁食一夜后，在摄入100或75克葡萄糖饮料（两者均可使用）前、后60、90和120分钟连续2小时测量生长激素。峰值GH高于特定临界值与肢端肥大症一致，低于此临界值可排除诊断。生长激素的谷值可能出现在测试的任何时间点，因此应包括所有时间点。虽然一些指南建议在OGST期间测量血糖水平以验证是否存在高血糖，但没有确定的血糖水平临界值可用于解释该测试。
什么样的生长激素谷值能最好地区分健康和肢端肥大症的范围已经被广泛争论，且改变了多年来与生长激素分析的并行发展。当使用较老的多克隆放射免疫测定法测量GH时，GH谷值 <2.0µg/L被认为可以排除肢端肥大症，但使用现代敏感和特异性测定法发现，健康个体口服葡萄糖后GH水平被抑制至<1.0µg/L[94]。最近的数据支持需要进一步完善1.0µg/L健康/肢端肥大症的临界值。在最近的一项大型研究中，525名健康个体口服葡萄糖后生长激素水平用22kD特异性IDS-iSYS生长激素测定法测量，所有男性和98%的BMI为25 kg/m2的女性生长激素谷值<0.4 ng/ml；只有5名BMI较低的健康女性的GH谷值≥1 ng/ml。BMI <25 kg/m2的健康个体的平均GH谷值为0.22µg/L，而BMI≥25 kg/m2的健康个体的平均GH水平谷值为0.09µg/L (p < 0.0001)，研究提出BMI <25 kg/m2的患者的OGST临界值为0.4 ng/ml， BMI≥25 kg/m2的患者为0.2 ng/ml。该研究证实了先前的研究，即较高的BMI与较低的生长激素水平和对各种刺激的反应有关，基线和口服后葡萄糖生长激素水平谷值与BMI呈负相关。
对OGST 后GH谷值 <1 μ g/L的临界值是否可以可靠地排除肢端肥大症，还是需要更低的临界值一直存在争议。2011年AACE指南建议GH谷值<1 μ g/L为“正常”，但<0.4 μ g/L对诊断更敏感。2014年内分泌学会指南提出生长激素临界值<1微克/升“足以排除肢端肥大症”。其他人建议2000年的最低临界值<1.0µg/L， 2020年的临界值<0.4µg/L。与1.0的截断值相反，许多研究的数据显示，新诊断的患者和治疗后的活动性肢端肥大症患者的GH水平<1.0µg/L。据报道，3%至30%的新诊断肢端肥大症患者的 GH水平谷值<1 μ g/L。因此，<1 μ g/L的临界值可以错误地排除肢端肥大症，因为在轻度/早期疾病患者中，葡萄糖抑制GH水平可以在0.4 - 1.0 μ g/L之间。虽然有些人认为这些患者可能是肢端肥大症的一个独特亚群的一部分，具有“明显正常的生长激素分泌”或“微肢端肥大症”，但如果将他们的生长激素水平与最现代的OGST标准进行比较，大多数患者实际上有轻度异常的生长激素抑制。表2概述了诊断或排除肢端肥大症的方法。如果生长激素抑制和/或IGF-1水平仅轻微升高（例如< 1.3倍ULN），应长期随访患者，综合考虑所有生化检测并结合临床情况。
表2。肢端肥大症诊断方面的挑战。
对生长激素水平的解释需要考虑到，在抗体特异性、参比制剂和设计等许多特征方面，检测方法具有异质性和进化性。肢端肥大症的生长激素标准是通过各种不同的检测方法制定的，这些检测方法在这些特征上有所不同，因此用一种检测方法制定的生长激素标准可能不适用于另一种检测方法。随着时间的推移，检测灵敏度的提高也是生长激素抑制截断值降低的一个重要原因。目前推荐使用22kDA GH异构体特异性抗体和重组人（RH） GH参考制剂98/574进行GH检测。
其他因素也可能影响生长激素水平，需要在解释时加以考虑，包括性别、使用口服避孕药和其他长期药物和营养状况。在女性中，雌激素诱导的IGF-1水平降低导致生长激素分泌增加和循环水平升高。在一些研究中，健康女性的生长激素水平谷值高于男性的，但并非所有研究都如此，但随着生长激素检测越来越敏感和特异，明显的性别差异变得明显。使用IDS-iSyS检测，绝经前（而非绝经后）女性的GH水平谷值高于男性的。服用口服雌激素的妇女的 GH水平谷值较高，在一项研究中，服用口服避孕药（OCP）的绝经前妇女的 GH水平谷值比未服用口服避孕药的妇女的高3倍[92]。建议接受肢端肥大症评估的患者在测试前停用OCPs 4周。经皮雌激素对生长激素值的影响较小。慢性肾功能不全、肝功能衰竭、甲状腺功能亢进、糖尿病、营养不良、神经性厌食症和青春期也可能出现口服葡萄糖后正常生长激素抑制失败。
同时患有糖尿病的肢端肥大症患者需要特别考虑。在大多数此类患者中，IGF-1和GH水平会明显升高，但在病情较轻的患者中，存在DM，可能会影响检测结果。对于伴有糖尿病的肢端肥大症患者，OGST可能不可靠，由于假阳性和加重高血糖的安全考虑，一些人建议不要对这些患者进行OGST检测。然而，在没有肢端肥大症的糖尿病患者中有正常生长激素抑制的报道，在一项回顾性研究中，糖代谢改变的肢端肥大症患者与正常肢端肥大症患者的生长激素水平谷值没有差异。已经提出了一些策略来降低高血糖恶化的可能风险，但OGST可以安全地用于糖耐量受损或T2DM患者。虽然控制不良的胰岛素依赖型糖尿病可能与IGF-1水平降低有关，但这不足以使新诊断的肢端肥大症患者的IGF-1水平正常化。在不确定的情况下，建议在血糖控制成功后重复IGF-1水平。一些研究表明需要年龄校正的截断值，但其他研究没有，而且一般来说，指南没有采用年龄校正的OGST标准。
3. 个性化的治疗
3.1. 简介
肢端肥大症的治疗应考虑其多方面，包括生化参数、临床体征和症状、合并症和肿瘤肿块。每个病人在这些方面的个人需求各不相同，需要加以考虑。例如，对一些患者来说，缩小肿瘤大小最初可能是最重要的，因为大的肿瘤可以对垂体附近的视觉或神经结构产生肿块占位效应的迹象。缓解这些症状最好的方法是手术。对于术后未缓解的患者，辅助治疗的选择需要权衡每种选择的利弊，应考虑残留疾病的严重程度，保留垂体功能和控制肿瘤生长的需要，是否存在糖代谢紊乱，成本和患者的偏好。所采取的治疗方法可以根据这些和其他因素进行个体化。肢端肥大症的治疗最好由包括垂体外科专家和垂体内分泌专家在内的多学科专业团队进行。接下来的部分将讨论肢端肥大症治疗的主要目标，然后讨论每种治疗方法如何满足这些目标及其在个体化肢端肥大症治疗算法中的位置。
3.2. 肢端肥大症治疗的目的
3.2.1. 生化控制
肢端肥大症的生化控制标准是IGF-1水平的正常化，在大多数治疗的情况下也恢复正常的生长激素分泌。IGF-1正常化是任何肢端肥大症治疗计划的首要目标，在治疗期间监测其水平是必要的。IGF- 1正常化与临床体征和症状的改善、胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良等合并症以及疾病的总体结局相关。如果测量得当，并与特征明确、年龄调整的标准数据库进行比较，IGF-1升高是肢端肥大症治疗期间持续疾病的敏感和特异性指标。
OGST在评估治愈和监测患者方面的作用存在争议，无论是在IGF-1水平正常或升高时的截止时间，还是抑制对于缓解是必要的还是充分的。在术后3个月，一些研究发现生长激素抑制数据比IGF-1水平更可靠地预测长期缓解。然而，一些人认为OGST是繁重的，最近的一项回顾性研究表明，单独使用IGF-1水平可以替代生长激素抑制试验用于术后监测。内分泌学会指南建议，正常的IGF-1水平和无法检测到的随机生长激素值足以表明手术后缓解，但如果随机生长激素为>0.4 μ g/L， OGST可能会提供有用的信息。根据IGF-1升高的定义，持续活动性疾病患者的葡萄糖抑制GH水平可<1 μ g/L，手术后将活动性疾病（高IGF-1）与缓解（正常IGF-1）区分开来的最佳临界值为~ 0.3-0.4 μ g/L，但需要使用测定特异性临界值。
在治疗期间，生长激素和IGF-1检测结果不一致的情况并不少见。在不同的研究中选择哪种测试和标准作为黄金标准有所不同。一种不一致的模式是生长激素抑制异常和IGF-1水平正常，在11% - 42%的手术、SRL或放疗治疗的患者中有报道。不建议在SRL治疗期间依赖OGST。这种差异模式可能代表分泌生长激素持续失调，尽管整体生长激素水平正常，或者是轻度或早期生长激素超量或复发的标志。在一项对97例术后IGF-1水平正常的患者的研究中，有31%生长激素抑制异常的患者和7%生长激素抑制正常的患者出现复发 (p < 0.001)。然而，在一系列测试中，大多数患者维持其最初的术后生长激素抑制模式，正常或异常，与异常生长激素抑制是生长激素神经分泌异常的标志相一致，而这种异常并不一定会发展为复发。其他短期研究采用不同的生长激素测定法和截止值，并纳入了接受放疗的患者，但没有发现生长激素异常抑制与复发之间的关联。这种不一致的模式与体征和症状的改变或胰岛素抵抗指标、糖代谢紊乱率或HTN或生活质量无关。因此，只要IGF- 1水平保持正常，生长激素抑制异常的患者可以长期随访而无需治疗。
另一种差异模式，“正常”生长激素抑制和IGF-1水平升高，在大多数情况下，可能是由于在生长激素测定中使用了过高的最低生长激素截止值。在降低临界值后，生长激素抑制变得异常，与升高的IGF-1水平和活动性疾病一致。这种模式与较高的空腹血糖和HbA1C水平、收缩压和诊断时更具进袭性的肿瘤有关。当出现这种差异时，应仔细检查是否使用了测定法、BMI和适合性别的生长激素抑制标准。还应考虑影响生长激素和IGF-1测量结果解释的混杂因素，IGF-1测量结果应在确定参考范围的分析中重复进行。如果IGF-1持续升高，应给予额外的肢端肥大症治疗。
3.2.2. 肿瘤控制
由于大多数分泌GH肿瘤在诊断时为大腺瘤，因此缩小肿瘤肿块和缓解压迫症状（如果存在）是大多数患者初始治疗的重要目标。手术后，可能有或可能没有可见的残余肿瘤，是否需要进一步缩小肿瘤应个体化。缺乏可见的肿瘤不能保证生化缓解，但当存在肿瘤时，几乎总是伴有持续的活动性疾病。尽管有辅助药物治疗，但可能需要控制肿瘤的生长，特别是对于具有潜在更具进袭性行为的病理特征的肿瘤或在手术和/或其他治疗后显示出生长的肿瘤。小的、未扩大的残余肿瘤不一定需要缩小，但预防显著的肿瘤生长总是有必要的。如下所述，治疗的选择应考虑每个患者在肿瘤控制方面的个人需求以及每种药物治疗实现这种控制的能力。
3.2.3. 体征、症状和合并症的控制
肢端肥大症的临床表现和症状给患者带来了沉重的疾病负担（表1）。对每位患者的管理应包括在治疗期间对其进行持续评估。在大多数患者中，IGF-1水平的降低和正常化伴随着头痛、多汗、软组织肿胀和疲劳等体征和症状的改善。然而，在生化检测结果不一致或边缘的患者中，持续的症状可能是修改治疗策略的动力。
表1。肢端肥大症诊断时的体征、症状和合并症。所给出的百分比是八项研究报告的百分比的中位数和范围。
肢端肥大症与许多合并症相关，这些合并症会带来严重的疾病负担，并可能对生活质量产生负面影响，降低预期寿命（图1）。
无论肢端肥大症是否得到生化控制，所有患者都应彻底评估每种合并症及其相关危险因素，并接受终身监测和合并症特异性治疗。为了评估心血管疾病（一种常见的合并症），患者应通过测量血压、心电图和超声心动图进行筛查。包括IGF-1正常化在内的生化控制可改善心脏结构和功能参数，但治疗对高血压的改善并不一致。
通过生化控制可降低糖尿病风险，IGF-1的正常化与胰岛素抵抗和葡萄糖代谢的改善有关。然而，药物治疗对糖代谢的影响存在分歧，应考虑根据患者是否存在糖代谢紊乱进行个体化治疗，如下所述。必要时应使用糖尿病特异性药物治疗。
关节病变在肢端肥大症中非常普遍，并伴有显著的发病率，但通常不能通过生化控制得到改善。肢端肥大症还与骨折增加和骨微结构受损相关，肢端肥大症治疗只能部分改善这些情况。
肢端肥大症患者应筛查睡眠呼吸暂停，肢端肥大症的治疗和生化控制往往能解决睡眠呼吸暂停问题。
肢端肥大症是否会增加患癌风险尚无定论。在纽约市的一项队列研究中，与美国癌症登记数据相比，总体癌症以及甲状腺癌、乳腺癌和结肠癌的标准化发病率均有所增加。肢端肥大症患者的医疗应考虑癌症风险，并鼓励遵守推荐的癌症筛查评估。虽然死亡率在下降，但癌症正在成为肢端肥大症的主要死亡原因。
考虑到肢端肥大症患者的疾病及其治疗给他们及其家庭带来的负担，并考虑到肢端肥大症治疗对生活质量的影响是不一致的，改善并不一定与生化控制一致，应努力采取整体方法治疗肢端肥大症患者。
图1。肢端肥大症并发症。*在女性中，**CV疾病包括左室肥厚、舒张功能障碍、瓣膜病变
3.3. 肢端肥大症的治疗
3.3.1. 手术
3.3.1.1. 技术。
经蝶窦手术是肢端肥大症的主要治疗选择。手术入路，显微镜或内镜，可以在外科医生的自由裁量下使用。迄今为止，两种方法在内分泌缓解率方面都没有确定优势。很少需要开颅切除肿瘤。
3.3.1.2. 结果。
手术是减少肿瘤体积和缓解压迫症状最快速有效的治疗方法。在约80-90%的微腺瘤和约50-60%的大腺瘤中，手术可迅速降低生长激素水平并使生长激素和IGF-1水平恢复正常。当由经验丰富的外科医生进行手术时，约70%的大但非侵袭性和边界良好的肿瘤得到缓解。
3.3.1.3. 手术结果的预测因素。
较高的术前GH水平、较大的肿瘤和海绵窦浸润与手术缓解的可能性较低相关。外科医生的专业知识和每位外科医生较高的手术病例量与手术结果的改善有关。
3.3.1.4. 并发症。
手术并发症，如新的垂体功能减退、视力丧失或永久性抗利尿激素缺乏，在经验丰富的外科医生中是很低的。
3.3.1.5. 治疗中地位。
手术是适当的初始治疗，无论大小肿瘤，即使它不太可能治愈。肿瘤缩小为未来的治疗选择提供了更大的灵活性。一旦大部分肿瘤被切除，药物治疗可能会更有效，主要的重点可以放在实现生化控制上。如果肿瘤离视交叉不太近，必要时也可以进行更安全的放射治疗。初始内科治疗保留这对那些有手术禁忌症或拒绝手术的人。虽然SRL治疗可以使肿瘤缩小，但可能不足以改善压迫的体征和症状。在一些中心，药物治疗越来越多地取代手术作为主要治疗方法，欧洲中心比美国中心更青睐后者。由于SRL的生化控制不足，大多数病例的后续手术率很高。
3.3.1.6. 评估术后缓解的时机。
为了确定手术后的疾病状态，IGF- 1测量的时机很重要，因为其水平可以逐渐下降。虽然大多数患者的IGF-1水平在6个月后达到平台期，但研究中IGF-1评估的最佳时间从手术后3、6、10到12个月不等。除非术后残留病变生化明显，建议等到术后3个月再确定病情。如果此时IGF-1水平呈下降趋势，患者临床好转且无明显症状，则可继续观察。
3.3.2. 肢端肥大症的药物治疗
对于术后未达到缓解的患者，建议药物治疗作为一线辅助治疗。根据肢端肥大症治疗算法，内科治疗方案和个体化使用的机会将在接下来的章节和图2中描述。
3.3.3. 生长抑素受体配体（SRLs）
3.3.3.1. 第一代SRL。
3.3.3.1.1. 简介。
生长抑素的长效类似物（生长抑素受体配体，SRLs）已被公认为肢端肥大症内科治疗的主要药物[228]。第一代SRL，奥曲肽LAR（长效释放）和兰瑞肽（lanreotide），对生长抑素受体亚型2和5具有最大的亲和力，这些亚型最常见于生长激素细胞腺瘤。受体亚型的表达变化或密度降低可能是部分患者SRL耐药的原因。
3.3.3.1.2. 给药。
初始治疗以每4周注射一次开始，但如果生化控制良好，给药间隔可以延长。Lanreotide具有自注射的潜力。应根据需要最大限度地增加剂量，缩短给药间隔，以达到生化控制。对SRL有反应的患者无快速反应。奥曲肽最近也以口服形式出现，需要每日两次在餐外给药。
3.3.3.1.3. 生化控制。
报告的生化控制率各不相同，但总体而言，约30-55%的患者注射SRL后IGF-1水平达到正常化。关于口服奥曲肽，在一项研究中，85%的患者从注射SRL切换到维持生化控制，在另一项研究中，58%的患者口服奥曲肽维持IGF-1正常化，77%的患者维持生长激素抑制。
3.3.3.1.4. 肿瘤的控制。
在最近的分析和研究中，第一代SRL使超过50%的患者的肿瘤大小缩小约20%。值得注意的是，小于1%的肿瘤出现增大。奥曲肽LAR和兰瑞肽的疗效和对肿瘤大小的影响似乎相似。
3.3.3.1.5. 反应预测因子。
对第一代SRL更有利的潜在预测因素包括较低的基线IGF-1水平和年龄，但不包括早期肿瘤缩小。生长激素细胞肿瘤的不同组织学和临床亚型可能与SRL反应有关。虽然大多数肿瘤表现为致密的Cam 5.2核周染色，但在其他肿瘤中，这种染色呈稀疏颗粒性。致密颗粒性瘤可能对第一代SRL有更有利的反应。MRI特征，特别是低T2加权MRI信号，可以预测较好的生化控制和肿瘤缩小。肿瘤中生长抑素受体亚型2a （SSTR2a）的高表达可能与第一代SRL反应的可能性较大有关。Ki-67增殖指数较高的肿瘤可能更具进袭性，反应可能性较低。如果这些潜在的标记物已经被验证并在临床中心可用，它们可能有助于为那些更有可能反应的患者量身定制第一代SRL治疗，但它们在肢端肥大症治疗算法中的正式采用有待于更广泛的可用性和标准化。
3.3.3.1.6. 副作用。
第一代SRL的潜在副作用大多是短暂的，本质上是胃肠道的。个别研究通常显示对葡萄糖代谢的影响很小，但与手术相比，第一代SRL更常发生这种情况，最近的荟萃分析发现，SRL的使用与HbA1c水平轻微但显著升高有关。因此，如果可能的话，对于糖耐量受损或治疗前有DM的患者，需要考虑使用替代疗法。口服奥曲肽的不良反应与注射性SRL的相似。
3.3.3.1.7. 治疗中的地位。
第一代SRL被推荐作为手术失败后的一线药物治疗（图2）。当SRL仅达到部分生化控制时，可与其他治疗联合使用（图2）。如果需要，适合切换到口服奥曲肽的患者是那些对注射SRL有完全或部分生化反应的患者。
3.3.3.2. 第二代SRL。
3.3.3.2.1. 简介。
帕瑞肽（Pasireotide）是第二代多受体SRL，其对生长抑素受体亚型1、3和5的结合亲和力分别比奥曲肽高30倍、5倍和40倍。由于具有更广泛的受体亲和性，pasireotide可能比第一代SRLO具有更大的疗效。
3.3.3.2.2. 给药。
Pasireotide LAR每月进行肌肉注射，剂量根据需要逐步增加，以达到生化控制。
3.3.3.2.3. 生化控制。
在一项头对头的研究中，pasireotide (帕瑞肽)LAR和octreotide （奥曲肽）LAR治疗的患者分别有38.6%和23.6% （p = 0.002）达到正常的IGF-1水平。
3.3.3.2.4. 肿瘤的控制。
在一项研究中，在pasireotide LAR和octreotide LAR治疗12个月后，80.8%和77.4%的患者肿瘤体积减小≥20%，平均肿瘤体积减小40%和38%。在其他研究中，15-31%的第一代SRL未控制患者在改用pasireotide LAR后实现了生化控制。
3.3.3.2.5. 反应预测因子。
对pasireotide(帕瑞肽)更有利的反应的预测因子包括T2加权MRI序列的高信号，Cam 5.2核周染色的稀疏颗粒模式，SSTR2的低表达和SSTR5的高表达，以及治疗前IGF-I水平> 2.3 X ULN的副反应。
3.3.3.2.6. 副作用。
副作用与第一代SRL相似，除了pasireotide的高血糖率明显更高。在接受长达72周的pasireotide LAR治疗的患者中，分别有41.5%和23.6%的患者出现高血糖和糖尿病。治疗5年后，两组的发生率相似。治疗前糖耐量受损会增加糖尿病风险。另一方面，较小的研究表明，77%和40%的pasireotide所治疗患者需要开始或增加抗糖尿病治疗。大多数患者可以通过抗糖尿病药物成功控制糖尿病，但需要权衡管理糖尿病的额外负担与其他肢端肥大症药物可能增加的疗效和可用性。在帕瑞肽开始治疗前需要评估葡萄糖代谢，并在治疗期间密切监测。
3.3.3.2.7. 治疗中的地位。
Pasireotide适用于对第一代SRL耐药或不耐受、肿瘤增大或进袭性、对培维索孟（pegvisomant）不耐受或有严重头痛的患者（图2）。
3.3.3.3. 培维索孟（Pegvisomant）。
3.3.3.3.1. 简介。
培维索孟（Pegvisomant）是一种GH受体（GHR）拮抗剂，通过阻断GH在外周组织和肝脏中的作用从而降低IGF-1水平来治疗肢端肥大症。Pegvisomant的疗效不依赖于肿瘤特征，因此对所有患者都可能有效。只有IGF-1水平被用来监测其使用，因为由于IGF-1反馈减少，天然生长激素水平上升，然后趋于平稳。为了测量生长激素，需要一种不受pegvisomant干扰的检测方法，如IDS-iSyS生长激素检测。
3.3.3.3.2. 给药。
虽然pegvisomant通常以日剂量给药，但隔天或较少频率给药可能对轻度疾病患者有效。应进行提升，直到IGF-1水平归一化。
3.3.3.3.3. 生化控制。
在最初的试验中，在接受20mg /天治疗的患者中，pegvisomant使89%的患者的IGF-1水平正常化，在接受10 - 40mg /天治疗12-18个月的患者中，有97%的患者的IGF-1水平正常化。在国际长期监测研究ACROSTUDY中，随访10年的2090例患者中有73%的IGF-1水平正常，单药治疗5年的710例患者中有67.5%的IGF-1水平正常。值得注意的是，在接受pegvisomant单药治疗的患者中，pegvisomant的平均剂量仅为17 mg/天。这种明显的剂量不足在ACROSTUDY报告中是一致的，可能解释了这些数据中观察到的较低的IGF-1正常化率，这反映了实际的临床实践。成本方面的考虑也可能是剂量不足的一个因素。用pegvisomant治疗IGF-1水平的正常化与肢端肥大症的临床和代谢异常的改善有关。从SRL切换到pegvisomant，但不将pegvisomant添加到SRL中，可以改善葡萄糖代谢。在最近的荟萃分析中，pegvisomant改善空腹血糖、胰岛素、HOMA评分和HbA1C独立于IGF-1水平的变化。
3.3.3.3.4. 反应预测因子。
为了维持正常的IGF- 1水平，可能需要分别增加和减少pegvisomant剂量，同时增加和减少体重/ BMI。具有更强进袭性疾病、更高基线IGF-I水平、糖尿病和相关合并症的年轻患者可能需要更高剂量来实现生化控制。由于雌激素对降低IGF-1水平的影响，女性雌激素状态的变化可能需要调整pegvisomant的剂量。
3.3.3.3.5. 肿瘤的大小。
pegvisomant的肿瘤生长速率与其他形式的药物治疗一致。德国pegvisomant观察性研究中肿瘤增大率为2-3%，ACROSTUDY中为3.2%，pegvisomant单药治疗的肿瘤增加率为2.2%。从SRL切换到SRL的患者很少会出现肿瘤大小的反弹增加。年轻患者和那些在使用pegvisomant之前已经生长的进袭性肿瘤患者的肿瘤可能会显著增大。除了后一种类型的患者，pegvisomant作为单药治疗是安全的，即使在有小可见肿瘤残留的患者中也是如此。所有患者都需要连续的MRI监测，由于这些肿瘤绝大多数生长缓慢，临床上显著的肿瘤扩大是罕见的。
3.3.3.3.6. 副作用。
虽然肝酶升高通常是短暂的，但一小部分患者在治疗早期可能出现肝酶升高，建议定期监测肝功能检查。
3.3.3.3.7. 在肢端肥大症治疗中的地位。
虽然有些人将pegvisomant作为SRL后的二线药物治疗，但在某些患者中，它可以作为手术后或手术/RT后的一线药物治疗成功且安全地使用。尽管srl的有效性较低，但由于其需要较少的注射频率并有可能延缓垂体肿瘤的生长，因此通常首选SRL作为初始药物治疗。
3.3.3.4. 卡麦角林。
3.3.3.4.1. 简介。
卡麦角林是一种半衰期长的多巴胺激动剂，在美国被批准用于治疗泌乳素瘤，也可用于治疗肢端肥大症。
3.3.3.4.2. 给药。
卡麦角林具有口服的优点，比其他肢端肥大症药物成本更低。
3.3.3.4.3. 生化控制。
一项研究表明，卡麦角林使35%的纯分泌生长激素的肿瘤和50%的生长激素/泌乳素共分泌肿瘤的IGF-1水平正常化，另外五项研究表明，卡麦角林使22%的患者的IGF-1水平正常化。在英国的一项临床实践调查中，卡麦角林使36%的患者的GH和IGF-1水平正常化。虽然一项研究发现卡麦角林的疗效会随着时间的推移而减弱，但在其他研究中未见报道。
3.3.3.4.4. 肿瘤的控制。
在一项荟萃分析中，约三分之一接受卡麦角林治疗的患者肿瘤缩小，较大的缩小与治疗前更高的IGF-1和泌乳素水平相关。不同研究报告的收缩量不同，但通常是适度的，小于卡麦角林用于治疗泌乳素瘤。
3.3.3.4.5. 反应预测因子。
在一项研究中，较低的基线GH和IGF-1水平与更好的疗效相关，在一项荟萃分析中，治疗前IGF-1水平< 1.5倍ULN的患者中，约50%的患者IGF-1正常化，而治疗前IGF-1水平< 1.5倍ULN的患者中，约30%的患者IGF-1正常化。尽管一些数据表明对泌乳素共分泌肿瘤更有效。
在其他研究中，诊断时轻度/中度高泌乳素血症和泌乳素肿瘤免疫染色阳性均与IGF-1正常化率无关。
3.3.3.4.6. 副作用。
治理肢端肥大症通常比治疗泌乳素瘤所需要的卡麦角林剂量更高，这可能会增加其已知副作用的发生率。一项荟萃分析发现，约30%的患者出现了副作用，在一项研究中，21%的患者出现了限制治疗的副作用。在开始使用卡麦角林之前，超声心动图可以用来筛查心脏瓣膜异常。
3.3.3.4.7. 在肢端肥大症治疗中的地位。
指南推荐卡麦角林作为轻度肢端肥大症和IGF-I水平中度升高患者的治疗选项。
3.3.3.5. 联合药物治疗。
联合药物治疗越来越多地用于肢端肥大症的治疗（图2）。当后者的生化控制不足时，常在SRL中加入卡麦角林，约50%的此类患者的控制得到改善。在pegvisomant（培维索孟）中加入卡麦角林也可以改善生化控制。对于有部分SRL应答的且有明显肿瘤残留的患者，通常在SRL中加入Pegvisomant，希望继续使用SRL可以延缓肿瘤生长：与单独使用SRL相比，这种组合也可以提高疾病控制率。低剂量SRL方案与每周一次pegvisomant联合使用可能是有效且具有成本效益的。将第一代SRL和pegvisomant组合控制良好的患者转换为伴或不伴pegvisomant的pasireotide（帕瑞肽） LAR，可以控制大多数患者的IGF- 1水平，并节省pegvisoman。然而，pasireotide诱导的高血糖不能通过添加pegvisomant来克服。尽管如此，在肿瘤侵袭性或扩大的特定患者中，可能需要与pasireotide联合治疗。
图2。提的个体化治疗肢端肥大症的算法。SRL（第一代生长抑素受体配体，奥曲肽LAR或兰瑞肽）；*一些数据支持泌乳素共同分泌肿瘤更有利的反应，而另一些数据则不支持；**尽管最大剂量和给药间隔；***切换到帕瑞肽或添加帕瑞肽到培维索孟或卡麦角林治疗中；IGF-1 -胰岛素样生长因子1；GH——生长激素；X ULN -正常范围的上限的X倍；DM—糖尿病；BMI—身体质量指数；MRI——磁共振成像；IHC-免疫组化；SSTR2 -生长抑素受体亚型2；SSTR5 -生长抑素受体亚型5；AIP-芳烃受体相互作用蛋白；RT，放射治疗
3.3.4. 放射治疗
3.3.4.1. 技术。
常规放疗（RT）曾用于肢端肥大症的治疗，但其生化控制开始缓慢，垂体功能低下和视神经和鞍旁结构辐射损伤的风险很高。这在很大程度上已被较新的立体定向放射外科技术所取代，该技术向精确的目标提供高精度、高剂量的辐射，限制了周围结构所接受的辐射。立体定向放射外科的方法包括最常用的伽玛刀和射波刀。放射外科手术应由具有技术专长的多学科团队进行。
3.3.4.2. 结果。
在两项立体定向放射外科（包括伽玛刀、射波刀等技术）的系统综述中，肢端肥大症治疗后5年和10年的内分泌缓解率分别为~ 44%和~ 57%。在另一项对13项伽玛刀研究的荟萃分析中，估计总体缓解率（无需药物治疗的治愈）为45%。治疗后10年的局部肿瘤控制率分别为97.0%和92.8%。据报道，立体定向放射外科的缓解时间通常比常规RT短。在最近的综述中，立体定向放射外科治理后的中位缓解时间为41.5个月（12至144个月）。一项研究显示，在常规RT治疗后5年、10年和15年，IGF-1正常化率分别为23%、42%和61%。
3.3.4.3. 副作用。
新的垂体功能减退是立体定向放射外科最常见的并发症，在一项研究中，29%的患者中位时间为29.5个月，在另外两项研究中，这一比例分别为22%和17.0%。立体定向放射外科的新垂体功能减退率似乎低于常规RT的。在一项荟萃分析中，立体定向放射外科治理后的视觉毒性率估计为2.7%。终身监测垂体功能减退和其他并发症是必要的。
3.3.4.4. 肢端肥大症治疗中的地位。
随着治疗肢端肥大症更有效的药物疗法的出现，RT的使用减少了。一些指南建议保留放疗针对手术失败、不适合或拒绝手术和/或药物治疗的患者。然而，也有人将立体定向放射外科作为术后二线治疗的选择。一些人认为安全问题是RT使用的主要限制因素。当在经验丰富的中心进行手术时，如果患者充分了解风险，立体定向放射外科可以在手术后的任何时候成为一种选择。一些患者选择放疗，尽管它的风险避免终身药物治疗。应告知患者放疗后需进行药物治疗，直至IGF-1恢复正常。
3.3.5. 经济和医疗保健方面的考虑
肢端肥大症的个体化治疗应考虑每个患者的经济因素、可获得的医疗资源和药物。费用包括与肢端肥大症特定治疗和合并症有关的直接医疗费用，以及与失去工作和该疾病的其他负担有关的费用。虽然一些研究发现手术是最具成本效益的初始治疗，并且已经提出了各种具有成本效益的附加治疗策略，但推广后者是具有挑战性的，因为最具成本效益的方法在医疗保健系统和患者之间各不相同。一些系统限制了某些药物的使用，在美国等国家，保险计划在涵盖哪些药物和患者自付费用方面差异很大。医生需要意识到这些问题，并在考虑他们所面临的经济和获取限制的同时，与患者一起制定最佳的治疗计划。需要进一步的研究来确定如何最好地将成本效益纳入肢端肥大症治疗模式。
4. 结论
肢端肥大症仍未得到充分诊断。需要对医疗保健提供者进行更多的教育，以提高对其的早期认识。现代生化工具使轻度/早期肢端肥大症的诊断成为可能；然而，挑战在于如何正确地解释这种情况下的测试结果。建议将IGF-1检测作为肢端肥大症的初始检测，口服葡萄糖后检测生长激素抑制对排除或确认轻度/早期肢端肥大症特别有帮助。在新诊断的肢端肥大症和术后肢端肥大症患者中，生长激素水平可以<1.0µg/L，但目前的生长激素检测方法无法达到这一临界值。肢端肥大症的治疗应考虑每种治疗方法的利弊，尤其是对葡萄糖耐量的不同影响。联合治疗越来越多地用于肢端肥大症的治疗。在生长激素和IGF-1水平的检测方法以及肢端肥大症的药物治疗选择方面取得了相当大的进展。结果有所改善，这可能是由于对早期疾病的构成和疾病控制有了更大的认识。需要在这些努力方面继续取得进展。
5. 专家意见
肢端肥大症的早期诊断是一个挑战。即使在今天，大多数患者在多年未被认识的疾病后才被诊断出来，并且具有显著的临床表现和高合并症率。在肢端肥大症被确诊之前，患者通常会拜访许多不同类型的医疗保健提供者。在肢端肥大症的早期阶段，欣赏可能存在的不太明显的特征甚至更加困难。需要对医疗保健提供者进行更多关于肢端肥大症及其表现的教育，并研究更好的方法来发现其早期临床特征。早期诊断还需要正确解释生长激素和IGF-1测试。近年来，生长激素和IGF-1的足够敏感和特异性的检测方法已经广泛使用，但对于如何解释其结果缺乏统一的建议。
测量IGF- 1通常是首选的初始测试肢端肥大症。已提出针对具有某些临床特征的患者进行IGF-1检测，但不建议通过IGF-1水平进行广泛筛查。在有肢端肥大症合并症的1 - 2例中，发现患者IGF-1水平轻度升高的情况并不少见。在大多数这样的病例中，IGF-1水平虚假地升高，但导致许多额外的检查和患者相当大的焦虑。这些患者的IGF-1测量应该在高质量的分析中重复，因为样品质量和分析问题是许多虚假升高水平的基础，并且他们应该进行口服葡萄糖抑制试验，这在这种具有挑战性的情况下特别有用。在健康受试者的范围内发现生长激素抑制是令人放心的，肢端肥大症是不可能的。这些患者还应随时间进行一系列检测。在大多数情况下，重复测试IGF-1水平正常，肢端肥大症除外。然而，一些患者在纵向随访后发现IGF-1水平持续轻度升高和生长激素抑制异常，并被诊断为早期肢端肥大症。
关键的一点是，早期/轻度肢端肥大症患者口服葡萄糖后生长激素水平可<1.0µg/L，抑制生长激素低于此临界值并不排除诊断。同样，生长激素水平<1.0µg/L常见于术后轻度残留疾病和IGF-1水平升高的患者。0.4µg/L的临界值对于当前的检测更为合适。然而，什么是活动性疾病和缓解期的确切分界线还存在争议。鉴于生长激素测定方法的持续异质性，任何截断点都难以广泛适用，而且没有一个是100%准确的。重要的是，肢端肥大症不能仅通过异常生长激素抑制来诊断，这一发现需要伴随着存在的IGF-1水平升高和其他临床特征和/或垂体肿瘤。应该同时考虑生长激素和IGF-1水平。识别轻度/早期肢端肥大症的生化特征对于实现早期诊断肢端肥大症的目标至关重要。
肢端肥大症患者的医疗最好通过个性化实施其各种治疗方案来完成。肢端肥大症的治疗应将使IGF-1水平正常化作为生化控制的主要目标，治疗的选择需要考虑每个患者的合并症、肿瘤特征、保留垂体功能的愿望和偏好。手术是首选的初始治疗方法，而不仅仅是那些有压迫性体征或症状的患者，因为肿瘤体积的缩小为未来的治疗提供了更大的灵活性。在大多数患者中，选择第一代SRL作为初始辅助治疗。由于第一代SRL可以改变葡萄糖代谢，当有其他治疗方案可用时，在糖耐量受损或糖尿病患者中使用SRL需要仔细考虑。需要更多的数据来证明接受SRL治疗后出现糖代谢改变的患者的长期预后。在寻求怀孕的妇女中，第一代SRL是首选的药物治疗，因为它们在这种情况下使用的记录更长。由于其高血糖作用，帕瑞肽（Pasireotide） LAR不被用作一线SRL。然而，Pasireotide（帕瑞肽）对于第一代SRL无效的进袭性肿瘤患者是有用的。
Pegvisomant（培维索孟）也可以作为手术后的初始药物治疗。对于典型肢端肥大症患者而言，使用它是安全的，但对于那些具有进袭性，生长中的肿瘤的患者应谨慎使用。pegvisomant的理想患者是术后肿瘤很小或无残留的患者。Pegvisomant自问世以来，也可被视为已存在高血糖或糖尿病患者的一线药物治疗。因为它对葡萄糖代谢的影响是有利的。许多人使用综合疗法来治疗肢端肥大症。当将pegvisomant添加到SRL中时，目的应该是切换到pegvisomant，而不是将其添加到SRL中，以减少用药负担和成本。然而，在一些患者中，肿瘤生长的担忧需要联合治疗。在他们中，pegvisomant的剂量应该刚好足以使IGF- 1水平正常化。
对每种肢端肥大症药物治疗反应的潜在预测因素已经进行了研究。肿瘤的一些临床、内分泌、MRI和免疫组织化学特征在这方面有希望。然而，需要进一步的研究来进一步开发这些标记物，使其标准化并使其可用于广泛的临床应用。有了这样的标志物指导治疗，目前治疗肢端肥大症的方法可以变得高度个性化。一些新的和有前途的医学治疗肢端肥大症是在地平线上，将扩大选择肢端肥大症的治疗。
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