引言：
阿尔茨海默病（AD）的核心病理特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑与tau蛋白异常磷酸化导致的神经纤维缠结。传统药物干预虽能部分清除Aβ，但无法逆转病程进展。近年来，通过重塑脑淋巴引流系统的外科手术逐渐成为研究热点，其理论基础与临床实践均取得突破性进展。
一
脑淋巴清除系统的病理障碍
01
Aβ清除途径的阻滞
脑内Aβ的清除依赖血脑屏障转运、脑脊液循环及淋巴引流三大途径。其中，脑膜淋巴管（MLVs）与血管旁间隙（胶质淋巴系统）构成的"类淋巴系统"是Aβ清除的核心路径。AD患者中，MLVs流量下降40%-60%，伴随Aβ沉积量增加3-5倍。
02
类淋巴系统功能障碍
类淋巴系统的核心结构特征体现为：脑脊液（CSF）通过动脉周围间隙与脑实质间质液（ISF）进行动态交换，而静脉周围间隙则作为代谢废物清除的主要通道。这一过程依赖于星形胶质细胞终足上极化分布的水通道蛋白AQP4的调控作用。在AD研究中，早期模型主要关注Aβ蛋白的清除机制，但近年证据表明，tau蛋白的细胞外异常聚集及其在神经元间的传播才是预测脑萎缩和认知衰退的核心指标。细胞外间隙作为类淋巴系统的"运输管道"，其异常蛋白清除能力下降可能是疾病进展的关键病理机制之一。研究显示，AD患者脑内类淋巴系统功能显著受损，表现为CSF-ISF交换效率下降40%-60%，伴随tau蛋白清除率降低55%。这种功能障碍可能早于Aβ斑块形成，并通过AQP4极性丧失、静脉周围间隙引流受阻等机制加剧病理进程[2]。
二
外科干预策略与机制
01
颈深淋巴-静脉吻合术（LVA）
颈深部淋巴管作为脑类淋巴系统的核心通道，承担着脑内代谢蛋白（如tau蛋白）的清除功能。其堵塞、高压或结构异常可能导致脑膜淋巴引流受阻，成为脑膜淋巴循环障碍的关键病理机制。脑组织淋巴水肿的病理进程与肢体淋巴水肿具有相似性，持续水肿会引发局部纤维化，最终表现为脑实质萎缩、脑室扩大等影像学特征。
颈深部淋巴管-静脉吻合术（LVA）通过显微外科技术重建淋巴-静脉通路，可显著改善脑内淋巴循环：一方面，基于压力平衡原理降低类淋巴系统压力，加速脑内淋巴液引流速度；另一方面，促进tau蛋白等神经毒性物质的清除，缓解星状细胞水肿及神经元凋亡，甚至可能逆转纤维化进程。临床数据显示，该手术可减少脑内淀粉样蛋白沉积约14%，术后患者认知功能（MMSE评分提升）、生活能力等指标均有显著改善。
研究证实，脑膜淋巴管与颈部深淋巴系统的连接是维持脑内代谢稳态的重要途径，而LVA通过恢复这一通路，为阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供了潜在的治疗突破口。
● 操作流程：
（1）术前通过淋巴造影定位功能异常的淋巴管
（2）胸锁乳突肌区切口暴露目标淋巴管与静脉
（3）采用端侧吻合技术建立引流通道
（4) 术后抗凝治疗预防血栓形成
● 疗效证据：
■ 动物实验显示术后28天Aβ斑块减少65%
■ 临床个案报道中，中重度AD患者术后MMSE评分提升8-10分
■ 200+例临床应用显示60%-80%患者认知功能改善
02
颅骨力学调控术（CBM）
CBM具体操作：将小鼠头部皮肤切开约1.5cm长，使用小钻头切割器创建圆形骨瓣（直径1.2mm），在完整颅骨上钻两个额外的孔以固定外固定支架，并将一个螺钉连接到骨瓣上。用5-0尼龙缝线缝合皮肤切口。3天后，骨瓣进行了顺序移位手术。这种上下交替的运动模式总共重复10天。每次调整都是通过精细操作器械上的螺钉进行的，允许以0.1mm/天的速率进行受控的垂直位移。[4]
最近，香港中文大学、吉林大学第一医院神经外科团队通过动态拉伸小鼠颅骨（0.1mm/天×10天）（Cranial bone maneuver，CBM）发现，CBM可以改善脑膜淋巴管的引流功能，减少了淀粉样蛋白沉积，改善AD病理，主要机制在于CBM可以激活VEGF-C通路，促进MLVs新生。该术式可以在5xFAD小鼠模型中实现：
脑膜淋巴流量提升2.3倍
IL-1β炎症因子浓度下降40%
认知功能改善持续6个月
CBM促进5xFAD小鼠脑膜淋巴管生成和增强脑膜淋巴引流功能[4]
三
争议与挑战
01
理论基础的局限性
● 脑淋巴通路在人类中的功能尚未完全阐明，啮齿类动物模型与人类病理机制存在差异
● Aβ假说虽为主流，但靶向清除Aβ的单抗药物仅延缓认知衰退，未实现逆转
02
临床研究的不足
● LVA仅有单中心小样本研究（n=200），缺乏多中心随机对照试验
● 病例报道存在选择偏倚，部分患者术后3个月出现症状反弹
03
技术瓶颈
● 颅骨力学调控术需开发新型微创装置（人类颅骨厚度5mm vs 小鼠0.5mm）
● 淋巴-静脉吻合口长期通畅率不足50%
四
未来研究方向
01
多模态治疗整合
结合脑脊液置换（白蛋白置换术）与淋巴引流手术，构建"血-脑-淋巴"三维清除网络。
02
生物标志物指导的个体化治疗
通过CSF中Aβ42/tau比值、MRI动态增强扫描筛选手术适应证，实现精准干预。
03
新型物理干预技术
探索低频超声、经颅磁刺激等无创手段激活内源性淋巴系统。
结 语
外科手术通过重塑脑内"排污系统"为AD治疗开辟新路径，但其发展需突破理论验证、技术优化与循证医学三大瓶颈。正如《Nature Neuroscience》2024年述评指出："神经退行性疾病的治疗终将回归内环境稳态的重建"。未来的研究需在基础机制与临床转化间架起桥梁，方能在攻克"记忆的消逝"这一医学难题中取得突破。
作者简介
徐厚实 博士
中国医学科学院北京协和医院
● 北京协和医院与复旦大学附属华山医院联合培养博士生
● 师从毛颖教授、魏俊吉教授
● 主要研究方向为免疫微环境对颅脑恶性肿瘤进展的影响，胶质瘤分子分型，胶质瘤大数据库建设以及胶质瘤新型治疗方式的探索
● 以第一/共同第一作者发表sci 15篇，他引超600次
魏俊吉 教授
中国医学科学院北京协和医院
● 中国医学科学院北京协和医院神经外科行政副主任，主任医师，教授，博士生导师。美国哈佛大学医学院附属BWH及克利夫兰医学中心访问学者
● 重点亚专业为神经外科急重症：包括重型颅脑创伤、急性脑血管病、脑积水、中枢神经系统感染及其他神经外科相关手术后的重症管理。2010年以来，积极推动中国神经外科重症患者的规范化管理工作以及特发性正常压力脑积水的规范化评估及诊治工作，牵头成立中国神经外科重症管理协作组，第一届、第二届中国神经外科重症管理协作组秘书长，第三届中国神经外科重症管理协作组组长；带领全国相关协作单位共撰写相关中国共识及指南十余部，主编、主译及参编相关书籍及教材20余本
● 科研方向：神经损伤的机制、干细胞及其他相关修复机制研究，正常压力脑积水发病机制研究，中枢神经系统感染及神经重症患者的颅内压研究。主持国家自然科学基金委面上项目、国家教育部、北京市科委及中国医学科学院等多项课题的研究。参与国家科技部重大技术研发计划，以及3项国家“863计划”研究及多项国家自然科学基金、首都发展基金的研究，曾获2014年教育部高等学校科学研究成果二等奖（自然科学奖）。2000年以来，第一作者或者通讯作者发表SCI英文文章50余篇，发表中文文章50余篇
● 社会兼职：全国卫生产业企业协会神经系统疾病防治分会常务副会长；第三届中国神经外科重症管理协作组组长；中华医学会神经外科分会神经创伤学组委员兼秘书；中华医学会创伤学分会神经创伤专业组委员；中国医师学会神经外科学分会神经重症专家委员会委员；国家卫健委脑出血外科诊疗能力提升项目副理事长；中国卒中学会重症脑血管疾病分会副主任委员；中国神经科学学会神经外科基础与临床分会学术委员；中华医学会肠外肠内营养学分会神经营养支持学组委员；《中华医学杂志》、《临床神经外科》、《中国现代神经疾病杂志》、《中华神经创伤杂志》编委；国家自然科学基金评审专家；国家卫健委卫生应急处置指导专家；国家级临床医学继续教育项目负责人
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