中国医师协会神经调控专业委员会,中国抗癫痫协会神经调控专业委员会

DOI：10.7507/2096-0247.202410013

基金项目：国家重点研发计划（2021YFC2401202）

通信作者：张建国，Email：zjguo73@126.com

迷走神经刺激(vagus nerve stimulation,VNS)是将电极置于颈部的迷走神经,通过植入体内的脉冲发生器发送间断脉冲信号,刺激迷走神经传入支,从而达到治疗疾病的目的｡美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)于1997年批准VNS用于12岁以上局灶性药物难治性癫痫患者的辅助治疗^[1],并于2017年扩展其适应证年龄范围至>4岁的儿童及成人｡我国于20世纪90年代开始应用VNS治疗药物难治性癫痫患者,国产VNS于2016年获得中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批准上市,2021年经NMPA批准年龄范围拓展至3岁及以上｡2015年发布的《迷走神经刺激术治疗癫痫的中国专家共识》以及2021年发布的《迷走神经刺激治疗药物难治性癫痫的中国专家共识》极大地推进了我国VNS的规范化诊疗,目前已超过200家医院开展了VNS疗法^[2,3]｡

儿童患者在VNS适应证､术前评估､术后程控等多方面较成人存在一定差异｡国内多个相关领域专家组成专家共识小组基于德尔菲法(Delphimethod)提出并验证一系列基于证据的推荐意见^[4],以进一步推进VNS治疗儿童药物难治性癫痫患者个体化､规范化治疗决策｡

1 专家共识的形成方法与过程

本专家共识由中国医师协会神经调控专业委员会及中国抗癫痫协会神经调控专业委员会共同发起邀请多领域专家共同参与制订｡专业委员会4名成员组成核心专家组,并邀请多领域专家组成德尔菲调察组,包括儿童神经内科医生31名､儿童癫痫外科医生8名､综合癫痫内科医生18名､综合癫痫外科医生56名､脑电图医生3名｡其中核心专家组4名成员均在VNS治疗难治性癫痫领域具有丰富的临床与科研经验,包括2名儿童癫痫内､外科专家(吴晔､刘庆祝)､2名成人癫痫内､外科专家(张凯､邵晓秋)｡

根据目前VNS治疗药物难治性癫痫患者的研究现状,由核心专家组选定目前诊疗过程中亟需解决的临床问题生成原始推荐意见并逐条进行文献检索｡检索专业数据库包括中国知网､维普数据库､万方全文数据库､中国生物医学文献服务系统､Pubmed､Embase､The Cochrane Library､Web of science,检索词包括“迷走神经刺激”“Vagus nerve stimulation”“Vagal nerve stimulation”“VNS”等中､英文相关词汇以逻辑符号组合而成,检索时间为建库至2024年1月,语种限定为中文或英文｡

分别于2024年7月和2024年9月进行了2轮德尔菲调查｡

1.3.1 首轮调查  根据核心专家组所确定临床问题及推荐意见(26条推荐意见)构建原始调查问卷,并发送给德尔菲调查组成员｡每名德尔菲调查组成员通过匿名投票应用使用7点Likert量表(非常同意､同意､比较同意､不确定､比较不同意､不同意､非常不同意)决定他们对每个推荐意见的同意程度,如果小组成员选择了3个任意不同意意见的一项,可匿名反馈不同意的原因｡共识工作组总结首轮德尔菲调查结果,共收回问卷116份,26条推荐意见中共24条达成共识,2条未通过｡

1.3.2 意见修订  核心专家组对回收的问卷进行汇总并将调查的结果匿名反馈,利用统计方法和图表清晰地展示专家组的态度变化和观点趋势纳入专家同意率≥75%的条目,并将未达到预定义共识阈值的意见根据提供的反馈进行修改｡

1.3.3 第二轮调查  核心专家组分析上一轮调查的结果重新发放修订后的调查问卷给德尔菲调查组成员｡专家组再次使用Likert量表对每个推荐意见分别进行评分,推荐意见同意率≥75%即为通过｡

最终回收问卷116份,对2条第一轮未通过的推荐意见进行再次评估｡最终26条推荐意见达成共识｡

2 推荐意见及依据

推荐意见1:VNS治疗儿童药物难治性癫痫患者发作减少≥50%的比例为40%~60%(共识率92.24%,107/116)

Jain等^[5]的meta分析汇总99项研究共计3474例儿童患者,末次随访50%的应答率(responder rate,RR)为56.4%[95%CI(52.4%,60.1%)];排除末次随访时间<1年的10项研究后,50%RR为59.2%[95%CI(54.8%,63.6%)];其中6项随访时间3年以上的研究(155例)提示50%RR为58.1%[95%CI(50.2%,65.6%)]｡在无癫痫发作分析结果中,纳入37项研究共计1865例患者,11.6%[95%CI(9.6%,14.3%)]患者在末次随访时达到无发作;排除末次随访<1年的研究后,无发作率为11.7%[95%CI(6.4%,20.3%)]｡Orosz等^[6]回顾性分析347例儿童患者,在VNS治疗后的6､12和24个月的应答率分别为32.5%､37.6%和43.8%｡Feygina等^[7]回顾性分析58例药物难治性癫痫(drug resistant epilepsy,DRE)患儿的2年随访数据,37例(64%)患儿的所有癫痫发作类型的频率降低了50%,18例(31%)达到McHughI级(发作频率减少≥80%),其中包括11例(19%)患儿无发作｡37例(37/49,76%)严重致残性癫痫发作频率减少50%,16例(16/49,33%)无严重致残性癫痫发作｡Muthiah等^[8]回顾性分析99例0~6岁DRE患儿(0~3岁:40例;4~6岁:59例)的VNS疗效,其中86例患儿随访时间≥4年,VNS植入后1､2和4年时,对VNS治疗的总体应答率分别为55%､60%和52%｡2年时,0~3岁患儿应答率为59%,4~6岁患儿应答率为52%｡

推荐意见2:VNS对儿童药物难治性癫痫的疗效可能优于成人(共识率83.62%,97/116)

目前缺乏儿童和成人两个人群的比较性研究｡根据既往研究结果及专家经验,总体而言VNS对儿童癫痫患者的疗效可能优于成人｡

Englot等^[9]的meta分析包括74项研究共计3321例患者｡在1489例患者中对年龄<18岁和≥18岁进行分类,成人癫痫发作减少(49.5%±4.2%),而儿童发作减少(55.3%±4.1%),这提示儿童患者获益可能较大(P<0.001)｡6岁以下患儿(104例)末次随访时癫痫发作频率减少更明显(62.0%±4.1%),进一步提示年幼患儿可能从VNS治疗中获益更多｡

未检索到对比成人和儿童VNS治疗效果的文献,儿童和成人研究的治疗效果文献对比见表1^[7-20]｡

推荐意见3:目前尚缺乏公认的VNS疗效预测指标(共识率100%,116/116)

目前缺乏预测疗效的公认临床特征,但一些生物标志物有望预测癫痫对VNS的反应性,尤其是脑网络连接的测量｡可将这些生物标志物分为几类:①脑网络连接:包括弥散张量成像､脑磁图､功能磁共振成像正电子发射断层扫描､全脑神经磁网络拓扑的图论测度;②脑电信号:发作期和发作间期脑电图(electroencephalogram,EEG)活动､脑电图同步性､事件相关电位､皮层慢电位偏移､脑磁图(magnetoencephalogram,MEG)中的体感诱发磁场､同源配对脑对称指数､多导睡眠图记录的非快速眼动睡眠;③神经影像学生物标记物:MRI显示的脑损伤;④其他生物标记物:心率变异性､细胞因子水平､色氨酸代谢水平､腺苷通路相关基因､起病年龄､癫痫病程､癫痫种类或病因(全面性癫痫､外伤后癫痫､卒中后癫痫)等因素^[9,21-27]｡这些生物标志物需要进一步验证,从而为临床决策提供信息｡

推荐意见4:VNS对儿童患者的一部分癫痫共患病(发育迟缓,情绪障碍,孤独症谱系障碍)可能有一定帮助(共识率97.41%,113/116)

对于儿童患者,除癫痫发作以外,共患病对患儿生活质量的影响也很重要｡少数研究对VNS儿童共患病的疗效进行了评估,但其中多数为相对主观的描述性评估｡

Orosz等^[6]分析347例VNS治疗的癫痫患儿,66.1%(72/109)警觉性有所改善｡随着治疗时间延长,1/3在注意力､精力､情绪､语言交流和学业进展方面有进步｡Geng等^[28]分析32例VNS治疗的癫痫性脑病患儿,至少12个月的随访显示,15.6%在VNS治疗后达到了新的发育里程碑或获得了新的技能,56.25%家长在随访期间报告了行为､情绪､言语交流改善和学业进步｡Klinkenberg等^[29]分析41例患儿,发现VNS在改善情绪和减少抑郁症状方面有积极效果,对儿童的行为､认知等方面亦有积极的影响｡

推荐意见5:VNS能够减轻部分儿童患者癫痫发作严重程度(共识率100%,116/116)

Feygina等^[7]回顾性分析58例药物难治性癫痫患儿,经过2年的VNS治疗,对所有癫痫发作类型的频率和严重程度都有积极的结果,对癫痫持续状态的发生率也有积极影响｡Orosz等^[6]分析347例VNS治疗的患儿,在有癫痫发作严重程度变化的意向治疗人群中,6､12和24个月的主要发作类型的发作持续时间减少的患者比例分别为42.6%(121/284)､42.9%(145/338)和47.7%(93/195)｡此外,随着时间的推移,约有34%~42%的患者发作期和发作后状态严重程度降低｡

推荐意见6:缺乏病因治疗或病因治疗失败的药物难治性癫痫患儿均可考虑VNS疗法(共识率99.14%,115/116)

美国神经病学学会制定的循证医学指南(关于VNS治疗癫痫的循证指南更新得出结论)中指出,不适合手术或手术失败的DRE患儿使用VNS疗法进行治疗是一种有效的选择｡VNS可作为部分或全面性发作癫痫患儿的辅助治疗^[30]｡此外,《迷走神经刺激治疗药物难治性癫痫的中国专家共识》中指出未发现可治疗的癫痫病因,或针对病因治疗失败的药物难治性癫痫患者适用VNS,可治疗病因包括:可评估切除性手术的结构性病因､可针对治疗的代谢性病因､可以精准治疗的遗传性病因､以及可免疫治疗的自身免疫相关病因等^[3]｡

推荐意见7:部分Lennox-Gastaut综合征患儿可以考虑VNS疗法(共识率95.69%,111/116)

Lennox-Gastaut综合征(Lennox-Gastautsyndrome,LGS)是一种儿童期发病的癫痫性脑病,超过90%的LGS患儿为药物难治性,很难达到癫痫无发作^[31]｡对于缺乏针对病因治疗(例如切除性手术)且药物难以控制发作的LGS患者,可以考虑VNS疗法^[32]｡Dibué等^[33]的meta分析17项研究(480例LGS患者),发现54%的患者对VNS治疗有效,且耐受性良好｡

Cersósimo等^[34]分析46例LGS患儿,30例患儿的癫痫发作频率降低至少50%｡Abdelmoity等^[35]分析71例LGS患儿VNS自动刺激疗效,6､12､24个月的应答率分别为55%､67.7%和65%｡12､24个月无发作率分别为11%和17%｡Jain等^[5]的meta分析中,共纳入16项LGS相关研究(349例患儿),末次随访时,应答率为58.2%[95%CI(44.6,71.8)]｡

推荐意见8:Dravet综合征患儿可以考虑VNS疗法(共识率93.97%,109/116)

Dravet综合征(Dravet syndrome,DS)为婴儿期起病的发育性癫痫性脑病^[36]｡DS相关癫痫为药物难治性,其主要治疗目标是减少发作频率及减少癫痫持续状态的发生,提高生活质量｡《Dravet综合征诊断与治疗的中国专家共识》推荐应先尝试抗癫痫发作药物(anti-seizure medications,ASMs)和生酮饮食治疗,如效果不佳可尝试应用VNS^[37]｡

Dibué-Adjei等^[38]meta分析13项研究(68例DS患者)显示VNS对52.9%的患者有效,但不同研究有效性差异较大｡Hajtovic等^[39]的meta分析216例遗传性药物难治性癫痫患者(DS患者92例)的VNS疗效,发现VNS可减少DS患者发作持续时间,但对整体发作频率改善有限,应答率为41%(21%~58%)｡因此在选择VNS治疗前应先尝试ASMs和生酮饮食治疗,如效果不佳可尝试应用VNS^[37]｡Jain等^[5]的meta分析中,共纳入了6项Dravet相关研究(101例患儿),应答率为44.7%[95%CI(30.9,58.5)]｡Youn等^[40]长期随访20例植入VNS的DS患者,在12､24和36个月时,应答率分别为36.4%(8/22)､54.5%(12/22)和63.2%(12/19)｡

推荐意见9:对于1岁以下婴儿期患者,需要充分评估病因学､癫痫预后及其他可能治疗方法,通常不建议应用VNS(共识率87.07%,101/116)

1岁以下患儿癫痫病因复杂,以遗传性､结构性和代谢性多见,需充分评估病因及预后,优先选择针对病因的治疗并应用药物等治疗,充分评估后方可考虑VNS｡目前关于1岁以下患儿应用VNS疗法的临床证据很少,仅有少数案例报道其疗效,暂无严重不良事件报道^[6,41]｡

推荐意见10:儿童热性感染相关性癫痫综合征(febrile infection-related epilepsy syndrome,FIRES)等超难治性癫痫持续状态(super-refractory status epilepticus,SRSE)在针对病因治疗及常规抗癫痫持续状态药物治疗基础上,可以尝试应用VNS(共识率93.97%,109/116)

SRSE主要治疗为病因治疗基础上,静脉麻醉药物联合应用ASMs^[42]｡对于FIRES,在针对病因(抗炎)治疗及抗癫痫发作治疗仍效果不佳时,可以考虑VNS疗法｡但目前已发表的病例数量较少,并且VNS常与其他疗法同时应用,也使得其疗效的评估复杂化^[43,44]｡Furlanis等^[45]报道7例SRSE/RSE(3例FIRES)患儿,有5例SRSE患儿在VNS植入平均2周内SE得到缓解,末次随访中,癫痫发作负荷明显减轻,无SE复发｡Stavropoulos等^[46]系统综述儿童SRSE的神经调控疗法,建议可在SRSE的早期阶段考虑使用VNS等神经调控技术,以预防长期的神经系统并发症｡另一项系统综述报道,VNS急性终止RSE/SRSE的有效率为74%(28/38),但仍需更多研究来证明^[47]｡发表的病例均为回顾性,且存在发表偏倚,目前的证据尚不足｡

推荐意见11:通常选择刺激左侧迷走神经,如存在左侧迷走神经植入禁忌证,可尝试右侧,但右侧VNS对难治性癫痫儿童患者的安全性和有效性证据不足(第二轮投票共识率89.66%,104/116)

右侧迷走神经司窦房结功能,与心房的关系更为密切,而左侧迷走神经司房室结功能,主要与心室有关,且心室的迷走神经支配没有心房那样密集,因此左侧迷走神经刺激一般不会对心脏产生影响^[2]｡基于以上解剖知识形成了现在的假设,即右侧VNS可能会导致更大的心率降低,使患者更容易出现心脏骤停和心动过缓｡理论认为,激活无髓鞘C纤维可诱发心动过缓,VNS的经典参数很可能未激活C纤维(激活C纤维可能需要至少3.75mA,C纤维比A纤维的激活阈值高10~100倍)｡但右侧VNS更容易引发心率降低尚缺乏高等级循证医学证据｡目前的解剖支持左､右迷走神经及其交感神经存在明显的重叠｡

2024年Hamza等^[48]对右侧VNS治疗药物难治性癫痫进行系统综述,筛选出4篇文献,包含7例患者(2例成人､4例儿童､1例年龄未知),6例经右侧VNS后癫痫发作频率降低25%~100%,1例因运动引起的气道疾病加重而停用右侧VNS｡不良反应方面,6例患者在植入右侧VNS后24h动态心电图监测未见任何病理变化,对心律无影响;1例患者在术后右侧VNS刺激输出幅度为1mA时出现自限性心跳停止､0.75mA心动过缓､0.25mA无效果,且随后出现无症状的夜间心动过缓｡McGregor等^[49]回顾性分析超过350例VNS治疗患者,所有患者都进行左侧植入,3例儿童患者由于感染,设备移除,再次植入时电极植入右侧,这3例患儿的癫痫发作均明显改善｡提示如患者从VNS中获益显著,但无法继续使用左侧VNS则应考虑右侧VNS｡Premchand等^[50]对60例成人心衰患者随机植入左侧(31例)和右侧(29例)迷走神经,VNS刺激相关不良事件在左侧和右侧VNS相似｡Galbarriatu等^[51]分析42例成人和17例儿童患者,其中1例植入右侧VNS的患者癫痫发作的减轻程度与左侧相同｡Navas等^[52]报道2例右侧VNS植入的难治性癫痫成人患者,其接受过左侧VNS植入,因感染/设备机械故障移除,重新植入时植入右侧,结果癫痫发作频率明显减少,且均无心脏副作用｡

以上结果提示对于不能接受左侧VNS植入的患者,右侧VNS植入可能是一种替代选择,但报道病例数很少,证据尚不充分｡

推荐意见12:儿童VNS植入围手术期并发症发生率较成人并未增加(共识率93.10%,108/116)

有较多临床研究比较了成人及儿童VNS治疗并发症的发生率,多数研究结果证实两个人群无显著差异｡

Kahlow等^[53]观察分析了143例VNS癫痫患者,其中共有98例成人和45例儿童,手术感染率分别为4.7%和5.8%,差异无统计学意义｡Elliott等^[54]回顾性分析了436例VNS患者,其中纳入了307例成年人和129例儿童,平均随访时间为4.94年,不良事件发生率成人与儿童之间无差异｡Schooten等^[55]分析了2008~2022年606次手术,其中儿童数量比例在初次手术､脉冲发生器更换､翻修手术､移除分别为24.8%(76/306)､15.9%(32/201)､31%(13/42)､22.7%(10/44);手术并发症发生率在初次手术､脉冲发生器更换､翻修､移除中分别为13.4%(41/306)､2.5%(5/201)､21.4%(9/42)､27.3%(12/44);总手术并发症发生率为11.1%,在儿童与成人之间无统计学差异｡

推荐意见13:具有闭环心率反应性自动刺激模式的VNS,其疗效可能优于仅有常规刺激模式的VNS(共识率89.66%,104/116)

一些回顾性研究对比了传统VNS与具有闭环心率反应性自动刺激模式VNS的疗效差异,多数结果提示后者的疗效更佳｡但由于均为回顾性研究,结果尚需进一步证实｡

Muthiah等^[56]回顾性分析儿童癫痫患者的传统VNS(173例)和闭环VNS(41例)的疗效,植入后至少2年,发现闭环VNS应答率62%,传统VNS应答率48%,但差异无统计学意义;对于全面性癫痫患者,闭环VNS应答率(73%)大于传统VNS(46%)｡Tzadok等^[57]回顾性分析单中心接受闭环VNS的患者总体应答率为60.9%(新植入组应答率为62%),更换组比以前的VNS有额外获益的比率为59%｡Lo等^[58]回顾性分析10例植入传统VNS的儿童患者,VNS对10例患者均有治疗效果,更换为闭环VNS后12个月,癫痫发作频率降低率从60%显著提高到83%,McHugh分类达到I级和II级的儿童从70%提高到90%｡

推荐意见14:推荐开机初始参数设置为输出电流0.2~0.5mA,刺激频率30Hz,脉冲宽度250μs或500μs,刺激时间30s,间歇时间5.0min(共识率97.41%,113/116)

儿童目前大多采用与成人相同的程控参数｡国内外专家共识推荐的开机参数设置与本推荐意见一致^[3,59],目前大部分的儿童VNS研究均采用此开机程控参数^[5,60],且大部分研究的开机时间选择在术后1~2周｡

研究显示,VNS治疗的最佳频率范围是20~30Hz,低于20Hz的频率基本不会产生抗癫痫效果,高于30Hz的长期高频刺激很有可能存在潜在的损伤迷走神经的风险^[61]｡临床常用的脉宽为250~500μs^[62]｡自2002年Heck等^[63]提出VNS初始参数设置为:输出电流0.2mA,刺激频率20~30Hz,脉冲宽度250~500μs,刺激时间30s,间歇时间5.0min,在4周以上的时间将电流幅度调至1.0~1.5mA,每2~4周进行程控,每次程控可将电流幅度上调0.2或0.5mA｡其后关于VNS刺激参数研究基本都与Heck等提出的参数选择类似^[3,63,64]｡

推荐意见15:建议于开机后3个月内(程控第一阶段)达到目标输出电流1.0~1.5mA(共识率95.69%,111/116)

Helmers等^[65]建立了迷走神经有限元电场模型,研究了输出电流和脉宽对纤维激活的影响,在500μs脉宽下,电流从0.75mA逐渐增加到1.5mA时,可以激活更细的纤维,激活纤维总量增加了约20%｡为了将模型的发现与实际患者数据联系起来,选择了E05临床试验和Evans等的数据进行分析,6.3%的患者电流幅度范围为0.25~0.75mA,57.5%的患者电流幅度范围为0.75~1.5mA,另有36%的患者电流幅度在1.5mA以上,提示1.5mA左右的刺激电流幅度对大部分患者是有效的｡Fahoum等^[61]基于1178例的临床试验原始数据,建立了一个广义线性模型,应答状态作为因变量,并将电流､脉宽､频率､占空比等作为协变量｡其中电流和占空比具有功能峰值,分别为1.61mA和17.1%;即在此参数下VNS的应答率最大｡在12个月时输出电流调整到1.5~1.75mA的应答率大于<1mA和≥2.5mA的应答率｡

考虑到个体差异,实际程控电流强度应综合考虑患者癫痫改善情况及电流耐受程度和不良反应情况｡

推荐意见16:程控第二阶段通常每2~3个月调节1次,可选择上调输出电流或上调占空比,但二者疗效是否存在差异尚不确定(共识率93.97%,109/116)

目前尚缺乏比较第二阶段程控模式的临床研究｡动物实验研究显示,刺激时间(on)大于关闭时间(off)的刺激会导致神经退行性损伤^[66]｡DeGiorgio等^[67,68]报道减少占空比(关闭时间由5min减小到≤1min)仅有一小部分患者得到改善;该研究团队曾报道不同的占空比对疗效无显著影响,但该研究随访时间仅3个月,平均刺激电流小于1mA,可能VNS刺激作用尚未发挥｡Fahoum等^[61]基于临床试验的研究显示,17%(30s开,3min关)的占空比与最高的应答率相关;如果VNS已经到达了可耐受的最大输出电流患者仍无应答,可以考虑使用更高的占空比｡Kayyali等^[69]报道,切换到快速占空比(10%增加到35%或更多)后,儿童癫痫患者对VNS有应答率从45.5%增加到77.3%,并在最后一次快速占空比随访时保持在77.4%｡

推荐意见17:与成人相比,儿童患者可能需要更高的输出电流(第二轮投票共识率88.79%,103/116)

在髓鞘发育不成熟的儿童患者中,高输出电流对于诱导足够的迷走神经动作电位可能是必要的｡但目前尚缺乏输出电流对儿童与成人疗效和耐受性不同影响的临床研究｡

VNS与有髓鞘的A､B类纤维激活有关,迷走神经髓鞘发育完全在12岁之后^[62]｡而神经电刺激的基本生理学表明,激活髓鞘化弱的神经纤维比髓鞘化强的纤维需要更高的电流强度^[70]｡因此推测儿童患者可能需要更高的输出电流｡在一项人体迷走神经电生理研究中,阈值刺激电流随着脉冲宽度的减小而增加,当脉宽减小到100μs时,12岁以下儿童的阈值电流的增加较为明显,提示儿童患者VNS激活迷走神经需要更高的电流^[62]｡

推荐意见18:对于无充电功能的VNS设备,程控时需要兼顾参数对电池寿命的影响(共识率87.93%,102/116)

电能的计算公式为:耗能=电流²×阻抗×频率×脉宽×刺激时长｡因此更高的刺激输出参数(例如电流､脉宽､占空比､频率)会缩短VNS的脉冲发生器电池使用寿命,对于不可充电的电池,电量耗竭前需手术更换脉冲发生器｡因此在程控时,需要平衡参数的有效性和参数的耗电性｡可以同时参考推荐意见25做决定^[67]｡

推荐意见19:具有远程程控模式的设备,其疗效相较常规模式相比无差异(共识率92.24%,107/116)

远程程控通过互联网连接程控设备的医生客户端(医院远程中心)和患者客户端(家中)进行远程参数调整,对患者的支持及时,且可节省患者往返医院程控的经济和时间成本^[3]｡Xie等^[71]对比分析门诊程控24例和远程程控22例儿童癫痫患者的疗效和费用,结果提示门诊与远程程控组患者的疗效及不良事件无明显差异｡

推荐意见20:磁铁模式对于部分发作类型可缩短发作时间及发作后状态的持续时间,减轻发作严重程度(共识率92.24%,107/116)

通常磁铁的输出电流较脉冲发生器高0.2~0.3mA,而频率､脉宽和刺激时间保持不变,磁铁应用于发作先兆时或发作初期,给予一次额外即刻刺激｡

Fisher等^[72]汇总20篇临床研究分析磁铁刺激模式对VNS治疗癫痫的效果,共计有859例受试者报告需要磁铁模式刺激｡使用磁铁的患者中,有45%(0~89%)患者获益,28%(15%~67%)终止癫痫发作｡Majkowska-Zwolińska等^[73]分析57例儿童患者,在植入后1周内评估磁铁刺激,16.1%的患者癫痫停止,73.2%的患者部分有效,10.7%的患者无效果｡Khurana等^[74]观察分析26例儿童患者,4例应用了磁铁模式终止了癫痫发作｡Morris等^[75]分析E03和E04临床试验中患者用磁铁的情况,使用过磁铁模式的患者分别为E03治疗组50例､E03对照组42例､E04中86例,磁铁治疗癫痫发作改善(包括终止癫痫发作和降低癫痫发作两种情况)的比率分别为52.5%､40.7%和53%｡

推荐意见21:VNS的疗效评估通常需要在植入后至少6个月且输出电流达到1~1.5mA以后进行,并需要在程控过程中定期动态评估(共识率95.69%,111/116)

VNS程控的第一阶段通常在植入后3个月完成,此时VNS参数刚调控至电流1~1.5mA,因此通常需要植入后6个月才能判断疗效,并需要动态监测其效果｡

Touma等^[76]meta分析显示VNS治疗有效的患者百分比在植入后1~6个月为30.1%[95%CI(18.1,43.6)],7~18个月为43.2%[95%CI(35.3,51.0)],19~36个月为51%[95%CI(41.0,61.0)]｡研究报道,在植入后3~4个月对照组和VNS组癫痫发作率降低分别为15.2%[95%CI(7.6,22.8)]和27.9%[95%CI(21.0,34.8)]^[77];另一项研究中,3个月的随访,对照组和VNS组癫痫发作率降低分别为6.1%[95%CI(−3.6,15.8)]和24.5%[95%CI(14.1,34.9)]^[78]｡Kostov等^[23]的研究显示,6个月时的效果是长期疗效的预测因子｡

推荐意见22:对于儿童患者,在定期随访中,除癫痫发作外,对于共患病(例如发育迟缓)及生活质量(如QALYs)的评估也很重要(共识率100%,116/116)

对于儿童癫痫患者,尤其是低龄儿童,VNS植入后认知行为的随访评估很必要｡

Orosz等^[6]分析347例VNS治疗的儿童癫痫患者,66.1%(72/109)的患者警觉性有所改善｡随着治疗时间延长,1/3的患者在注意力､精力､情绪､语言交流和学业进展方面有进步｡Geng等^[28]分析32例VNS治疗的癫痫性脑病患儿,至少12个月的随访显示,15.6%(5/32)在VNS治疗后达到了新的发育里程碑或获得了新的技能,56.25%(18/32)家长在随访期间报告了行为､情绪､言语交流改善和学业进步｡Klinkenberg等^[29]分析41例儿童患者,发现VNS在改善情绪和减少抑郁症状方面有积极效果,对儿童的行为､认知等方面亦有积极的影响｡Levy等^[79]观察392例VNS药物难治性癫痫儿童,其中包括77例孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)患者,VNS植入3个月后,两组(ASD和非ASD组)在警觉性､语言交流､记忆､学业/专业成就､情绪变化､发作后状态或成簇癫痫发作方面的改善相似｡

推荐意见23:根据VNS的疗效,在随访中可以调整口服抗癫痫发作药物;对于部分患儿,经过合理评估,可以联合应用其他治疗方法,例如生酮饮食､胼胝体切开术等(共识率98.28%,114/116)

Kostov等^[23]观察VNS儿童癫痫患者436例,48.7%(225/462)抗癫痫发作药物发生改变｡Abdelmoity等^[80]观察分析33例生酮饮食合并VNS治疗的儿童癫痫患者,在所有就诊患儿中报告癫痫发作减少超过50%的比例为62%[95%CI(55%,69%)],提示与单独治疗相比,联合治疗似乎提供了协同效益｡Hatano等^[80]对比分析了胼胝体离断术后(corpus callosotomy,CC)继续接受VNS治疗的13例患者和非VNS的24例患者,CC后新ASMs的添加不会增加应答者的比例,但VNS治疗可能会增加应答者的比例｡Roth等^[81]对比分析了接受VNS治疗的127例LGS患儿,在VNS之后,其中又有86例接受了胼胝体完全离断术,41例胼胝体前部离断术,结果跌倒发作和其他癫痫发作减少至少50%的比率分别为83%和60%｡提示在VNS失败的LGS患儿中,CC对癫痫发作控制至关重要｡

综上,多学科团队共同探讨治疗难治性癫痫方案,合理的多种治疗模式联用很有必要｡

推荐意见24:接受长期VNS治疗的儿童患者,刺激相关不良反应及设备相关不良反应与成人患者相比,其发生率通常并未增加(共识率95.69%,111/116)

不良反应可以分为手术相关､设备相关和刺激相关不良反应｡接受长期VNS治疗患者,不良反应主要为设备相关和刺激相关｡设备相关不良事件包括设备故障和电极断裂等;刺激相关不良反应包括声音嘶哑/声音改变､呼吸困难､咳嗽､疼痛､呼吸困难和感觉异常等｡

Mao等^[82]meta分析研究5223例VNS患者,显示刺激相关不良反应大多是暂时的,并逐渐耐受,降低刺激参数,刺激相关不良反应会减弱或消失｡Elliott等^[54]回顾性分析436例VNS患者,其中包括307例成人和129例儿童,平均随访时间4.94年,不良事件发生率成人与儿童之间无差异｡Orosz等^[6]对347例VNS儿童癫痫患者进行24个月的随访观察,22%(77/347)报告了至少一次治疗后发生的不良事件(adverseevent,AE),不良事件为惊厥发作(8.5%)､电极损坏(5.4%)､设备更换(4.2%)､设备取出(3.7%)､设备相关感染(2.5%)､设备相关其他并发症(1.7%)以及电极相关的问题(1.1%),0.8%出现了语音障碍｡

推荐意见25:长期随访中,对于VNS有效的儿童患者,如果应用无充电功能的VNS设备,建议在电量耗尽之前更换脉冲发生器(再植入)(共识率96.55%,112/116)

Vonck等^[83]观察分析14例更换脉冲发生器的VNS患者,其中有电池电量耗尽或有效刺激终结(end of effective stimulation,EOES)的临床症状为癫痫控制作用消失(3例)､刺激感觉消失(3例)､抑郁再次出现(1例),2例推迟数月更换电池的患者无法恢复之前的癫痫控制效果｡Tatum等^[84]分析了71例VNS植入患者,其中18例(6例儿童)更换了脉冲发生器,11例患者(61.1%)在更换电池前有症状,表明临床服务结束;4例(22.2%)提示电池故障无症状,但并没有显著性｡这18例患者中最常见的症状是癫痫发作增加有8例(44.4%),癫痫发作加剧有7例(38.9%)｡出现疼痛刺激和行为恶化有2例(11.1%),重新植入的患者的最大耐受电流平均减小0.56mA｡除1例外,其余(94.4%)均认为应在临床EOS发生前进行手术｡Chrastina等^[85]长期观察分析16例VNS植入的患者,10例患者因电池电量耗竭更换了脉冲发生器,5例患者更换了两次脉冲发生器｡这些患者在经历了更换脉冲发生器手术后,癫痫控制疗效依然稳定｡Labar等^[86]观察28例VNS更换脉冲发生器的患者,其中7例为电池电量完全耗竭并出现了临床症状,5例出现癫痫发作增加,3例出现刺激副作用消失,术后的患者在术前和术后癫痫发作率变化方面没有差异｡

综上所述,VNS电池耗竭可能会导致癫痫控制效果降低,对于不可充电VNS设备,根据手术日期､使用的程控参数和电池使用寿命,责任医生应于电池临近使用寿命时提前联系患者查看脉冲发生器的剩余电量,提醒患者采取相应措施,避免因电池电量耗尽出现病情恶化情况｡

推荐意见26:儿童患者添加VNS治疗成本效益可能不次于继续添加药物治疗,但中国缺乏卫生经济学相关数据(共识率89.66%,104/116)

根据2022年英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence,NICE)专家指南的文献证据分析结果,关于VNS尚缺乏卫生经济学证据,其根据一项RCT建模结果显示:使用VNS和不使用VNS的每年和全生命周期(lifetime)的费用差异分别为298､5402欧元(一个质量调整寿命年按20000欧元计算,如果按30000欧元计算则为448欧元､8104欧元)^[87]｡经检索2019~2024年的文献,共有9篇关于VNS治疗癫痫的经济学效益文献｡其中3篇为队列研究,1篇儿童队列研究中包括113例<4岁的儿童队列(循证医学等级2级),对比了药物治疗和VNS+药物治疗2年的随访期内因癫痫而产生的医院费用,结果显示,与药物治疗相比,VNS+药物治疗每年可节省3254美元的癫痫相关费用^[88]｡文献报道的为美国､英国､荷兰､波兰国家地区的经济效益情况,目前缺乏中国数据｡

3 共识的局限性及展望

本共识从VNS疗法对于儿童药物难治性癫痫患者的疗效､适应证､VNS植入术､VNS术后程控及长期随访等多方面给予了详尽的临床推荐｡本共识的局限性主要为多数临床推荐缺乏高质量临床研究证据,主要基于回顾性研究(部分为成人研究)及专家共识｡随着VNS在我国儿童癫痫患者中应用越来越多,对其中的关键问题例如疗效预测指标､刺激/程控模式､卫生经济学等开展高质量临床研究,以期实现更加精准的VNS治疗,使癫痫患儿从该疗法中更大获益｡

利益冲突 作者声明不存在利益冲突

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