阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）与脑部淋巴系统的关系近年来已成为神经科学领域的研究热点。综合现有研究证据，可以明确两者之间存在密切关联，具体体现在以下几个方面：
1. 脑淋巴系统的发现及其功能
传统观念认为中枢神经系统（CNS）缺乏淋巴系统，但近十年的研究推翻了这一观点。研究发现，脑内存在类淋巴系统（glymphatic system）和脑膜淋巴管，它们通过脑脊液（CSF）与间质液（ISF）的交换，清除代谢废物（如β-淀粉样蛋白Aβ和tau蛋白）。这些系统的功能障碍可能导致病理蛋白的异常沉积，进而诱发或加重阿尔茨海默病（AD）。
2. 淋巴系统与阿尔茨海默病（AD）病理蛋白的清除
- Aβ和tau蛋白的清除：类淋巴通过沿血管周围空间的液体流动清除Aβ和tau蛋白。当这一系统受损时，Aβ沉积增加，形成老年斑，而tau蛋白的异常磷酸化则导致神经原纤维缠结。
- 淋巴功能障碍先于病理改变：复旦大学附属华山医院的研究发现，淋巴系统功能异常（通过MRI测量的ALPS指数降低）可能早于Aβ斑块的形成，并预测阿尔茨海默病（AD）的进展。这表明淋巴系统功能衰退可能是阿尔茨海默病（AD）的早期病理特征。
3. 淋巴系统与AD治疗的关联
- 外科干预：
1）通过“颈深淋巴管-静脉吻合术”治疗阿尔茨海默病（AD）患者，术后患者的认知功能和情绪显著改善。该手术通过加速脑内淋巴液引流，减少代谢废物堆积，验证了淋巴系统在阿尔茨海默病（AD）治疗中的潜力。
2）颅骨搬移手术对阿尔茨海默病（AD）病理的改善是通过促进脑膜淋巴管的生成，以及增强脑膜淋巴管的引流功能实现的。显著提高了AD小鼠的记忆能力。而随后的进一步研究则发现，颅骨搬移手术不仅减少了小鼠大脑海马区的淀粉样沉积和Aβ斑块的密度，还减轻了神经炎症。
- 药物研发方向：针对淋巴系统的药物（如促进淋巴循环的小分子药物）和物理治疗（如40赫兹光声疗法）正在探索中，旨在通过增强废物清除延缓阿尔茨海默病（AD）进展。
临床上用于治疗 AD 的药物主要有两类（图2）：胆碱酯酶抑制剂和 N -甲基- D -天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。其中胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的水解，从而提高大脑中乙酰胆碱的水平，改善 AD 患者的认知功能和日常生活能力。这类药物主要用于治疗轻、中度 AD 患者，对早期症状有一定的缓解作用，但不能阻止疾病的进展；NMDA 受体拮抗剂，如美金刚，则通过调节谷氨酸能神经传递，阻断 NMDA 受体过度激活导致的钙离子内流，从而减轻神经元的兴奋性毒性损伤。美金刚主要用于治疗中、重度 AD 患者，可在一定程度上改善患者的认知功能和行为症状。
1）Aβ靶向药物：
阿杜卡那单抗（Aducanumab）：这是一款备受瞩目的 Aβ 单抗药物。2021 年，FDA加速批准阿杜卡那单抗用于治疗 AD。该药物能够特异性结合 Aβ 寡聚体和纤维状沉淀，促进其清除。多项临床试验表明，阿杜卡那单抗可以减少大脑中 Aβ 的沉积，在一定程度上改善患者的认知功能。然而，其临床疗效也存在争议，部分研究认为其改善效果有限，且存在一定的副作用，如淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），包括 ARIA - E（水肿）和 ARIA - H（出血）等。
仑卡奈单抗（Lecanemab）：同样是一种针对 Aβ 的单克隆抗体。2023 年，FDA 批准仑卡奈单抗上市。它能够与 Aβ 原纤维结合，阻止其进一步聚集形成有毒性的寡聚体和纤维状沉淀。在临床试验中，仑卡奈单抗显示出显著的降低大脑 Aβ 水平的效果，且在认知功能改善方面也有一定的积极作用，同时相较于阿杜卡那单抗，其副作用的发生率相对较低。
β-分泌酶抑制剂：这类药物通过抑制β - 分泌酶的活性，减少 Aβ 的产生。例如，BMS - 986111 等药物正在进行临床试验。然而，开发β - 分泌酶抑制剂面临诸多挑战，如药物的选择性和安全性问题。由于β - 分泌酶在体内还有其他生理功能，抑制其活性可能会导致一些不良反应。
2）Tau 蛋白靶向药物
单抗类药物：一些针对 tau 蛋白的单克隆抗体正在研发中，如 AADvac1 等。这些药物旨在通过与 tau 蛋白结合，抑制其聚集和毒性，促进其清除。初步的临床试验结果显示出一定的治疗潜力，但仍需要更多的研究来验证其疗效和安全性。
tau 蛋白激酶抑制剂：通过抑制参与 tau 蛋白磷酸化的激酶，减少 tau 蛋白的过度磷酸化。例如，GSK - 3β 抑制剂等在临床前研究中表现出对 tau 蛋白磷酸化的抑制作用，但在临床试验中的效果仍有待进一步观察。
3）神经炎症靶向药物
抗炎药物：一些非甾体类抗炎药（NSAIDs）在早期的研究中显示出对 AD 的潜在治疗作用。例如，布洛芬等药物能够抑制炎症因子的产生，减轻神经炎症。然而，大规模的临床试验结果并不一致，部分研究未能证实其显著的临床疗效。
小胶质细胞调节剂：如 PBT2 等药物，通过调节小胶质细胞的功能，减少炎症因子的释放，从而减轻神经炎症。目前，这些药物处于不同的临床试验阶段，其疗效和安全性仍在评估中。
4. 与其他病理机制的交叉作用
- 神经炎症：淋巴系统功能障碍可能加剧神经炎症。例如，T淋巴细胞的促炎活性与阿尔茨海默病（AD）中的神经变性相关，而淋巴系统清除能力下降可能加重炎症反应。
- 血管损害：约80%的阿尔茨海默病（AD）患者合并血管病变（如淀粉样血管病），而血管与淋巴系统在代谢物运输中协同作用，二者的共同损伤可能加速阿尔茨海默病（AD）进程。
5. 争议与未来方向
尽管研究支持淋巴系统在阿尔茨海默病（AD）中的作用，但仍存在争议：
- 检测方法的局限性：目前评估淋巴功能的血管周围空间（ALPS，通过MRI测量人脑血管周围清除活动的方法）指数尚未完全验证其病理生理学意义。
- 因果关系待明确：观察性研究难以确定淋巴系统异常是阿尔茨海默病（AD）的病因还是伴随现象，需进一步实验验证。
结论
现有证据表明，脑部淋巴系统功能障碍与阿尔茨海默病（AD）的发病机制密切相关，尤其在病理蛋白清除和神经炎症调控中发挥关键作用。未来的研究方向可能聚焦于开发针对淋巴系统的早期诊断工具（如血液标志物）和治疗策略（如手术或药物干预），从而为阿尔茨海默病（AD）的防治提供新思路。
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