慢性意识障碍（PDoC——受伤后 4 周以上）传统上根据行为反应性分为诊断类别：植物人状态/无反应觉醒综合征，处于最低意识状态（MCS−）的患者可以表现出可重现的非语言相关意识体征而那些处于最低意识状态 “plus”（MCS+）的人表现出与语言相关的行为，但没有功能。只有当患者能够功能性地使用物体或进行交流时，他们才会从MCS（EMCS）中苏醒。

      在药物中，GABA 能和多巴胺能药物是研究最广泛的药物，主要是在不设限制的环境中，样本量和疗效结果各不相同。阿扑吗啡是一种非选择性多巴胺激动剂，对D2受体具有较高的亲和力，目前用于治疗晚期帕金森病，具有有据可查的安全性，大多数不良反应轻微，可以通过适当的医疗监测和管理来避免。此外，其皮下输注给药途径允许在白天进行持续的药物输送和不间断的多巴胺能脑刺激，这既可以提高反应性又可以减少不良反应。使用多巴胺激动剂促进意识恢复是由动物模型中多巴胺能信号不平衡的有力证据驱动的。

      本研究旨在探讨阿扑吗啡治疗对慢性意识障碍患者的疗效和安全性。使用标准化量表作为临床改善的行为结果测量，以及大脑活动的客观神经影像学测量。在阿扑吗啡治疗组中，患者接受阿扑吗啡皮下输注30天，每天给药12小时，遵循渐进式剂量方案。清除30天后，仅对在治疗期间表现出临床改善的患者提出可选的治疗延长。对照组患者未接受阿扑吗啡或安慰剂治疗，但两组均接受标准的神经康复治疗，包括每周数次的物理治疗、言语治疗、神经心理治疗和职业治疗。纳入后，阿扑吗啡组的所有患者每周使用CRS-R评估30天的基线期、30天的治疗阶段和30天的清除期。这种OFF-ON-OFF方案提供了一个个体内控制条件，允许将治疗和清除阶段与基线值进行比较。对照组患者通过重复CRS-R评估评估至少90天。在阿扑吗啡组中，患者在治疗开始前的最后一周接受一次静息态hdEEG和FDG-PET，并在治疗完成后的第一周再次接受，使用类似的采集方案。DoC感觉指数的扩展版本由三名医护人员和一名近亲在治疗前后立即完成。在纳入CRS-R后6个月和1年进行随访，亲自评估或使用与近亲的远程结构化电话访谈进行评估。残疾评定量表（DRS）和 Wessex Head Injury Matrix（WHIM）是两种神经康复量表，允许监测高阶行为和认知功能，用于跟踪达到最高CRS-R评分的患者的进展情况。

      主要结局在研究方案中预定义作为使用 CRS-R 评估的行为诊断的变化，考虑到以下六个有序类别：死亡、昏迷、UWS、MCS-、MCS+ 和 EMCS。次要行为结局包括：CRS-R指数，一个从0到100的指标，由CRS-R子分数计算得出，以可靠地表达和比较意识水平;CRS-R 评估的新意识行为的出现;DoC感觉分数;以及不良事件的发生。次要神经影像学结果包括：hdEEG频谱功率、连通性、参与系数和程度;FDG-PET全脑和区域标准化摄取值（SUV）。

      阿扑吗啡组的6名患者中有3名在基线期和清除期随访结束之间改善了他们的行为诊断，6名患者中有4名在6个月和12个月的时间点与基线相比有所改善。1例患者在基线期间从MCS中走出并达到最高CRS-R评分，但在高阶康复量表中继续改善（与基线相比，清除后DRS-10分和WHIM+51分）。相比之下，对照组的7名患者中有2名在纳入后的最初30天和接下来的60天内改善了他们的行为诊断。7名患者中只有1名在 6个月和12个月的时间点保持了这种改善。

      阿扑吗啡组的6名患者中有5名（83%）在治疗和清除阶段表现出新的意识行为，而同期对照组的7名患者中有3名（43%）表现出新的意识行为。当仅考虑与语言相关的项目时，阿扑吗啡组的3名患者（50%）和对照组的1名患者 （14%）恢复了新的语言相关行为。在同一时间范围内，阿扑吗啡患者平均每位患者恢复了2.2 种意识行为（1.3 种语言相关），而对照组患者平均每名患者恢复了0.6 种意识行为（0.14种语言相关）。

      研究期间未报告严重的不良反应。1 例患者在治疗延长期间死于呼吸并发症 （P1），经正式调查发现与实验性治疗无关。观察到轻微影响，包括呕吐 （6/6 患者）、皮肤红斑 （4/6） 和局部皮肤结节 （1/6），并且总是通过止吐药、调整阿扑吗啡剂量、输注部位轮换和局部皮肤护理进行充分控制，无需暂停治疗。对照组未报告意外影响。

      阿扑吗啡治疗后，在全脑水平和α频带的顶颞相互作用中，HdEEG连接显着升高。阿扑吗啡治疗后，全脑水平和额叶区域的α网络参与系数显着升高。在频谱功率、连接数（度）和其他频段方面没有发现显著差异。

      与对照组相比，接受阿扑吗啡皮下输注30天的患者在治疗开始后改善了他们的行为诊断，包括首次出现非创伤性脑损伤的个体患者。阿扑吗啡组分析允许进一步研究整个OFF-ON-OFF治疗设计中治疗组恢复的时间动态。该模型揭示了与基线相比，治疗阶段和清除阶段的显著影响。接受阿扑吗啡治疗的患者表现出比对照组更高的意识行为率，这对于与语言相关的行为更为明显。这些发现证实了疗效的初步行为报告由于使用了推荐的行为测量和基线、治疗和清除的标准化期，因此具有额外的稳健性和可复制性。治疗组在基线阶段和治疗阶段结束之间发生的行为反应和大脑活动都存在多模式变化，这在PDoC患者中不会在30天内自发发生。