【精选编译】在未破裂的脑血管畸形中是否使用抗血栓药物？关注这一临床和外科选择的系统回顾 - 脑医汇 - 神外资讯

本次「精选编译」由温州市中心医院李志伟主治医师、孙军主任医师编译，为大家带来《在未破裂的脑血管畸形中是否使用抗血栓药物？关注这一临床和外科选择的系统回顾》，欢迎大家阅读分享！

来自意大利都灵大学医院的Andrea Bianconi等人研究的最终目标是为神经外科医生提供UCVM患者ATM的风险-收益分析，以促进临床决策，研究结果于2023年10月发表在《Neurosurgical Focus》上。

——摘自文章章节

【REF: Andrea Bianconi, et al. Neurosurg Focus. 2023 Oct;55(4):E14. doi: 10.3171/2023.7.FOCUS23117. PMID: 37778036】

研究背景

抗血栓药物（ATM），包括抗血小板剂（APT）和口服抗凝剂（OAC），在当前的临床实践中被广泛用于预防和治疗各种心血管疾病、深静脉血栓形成和肺动脉栓塞症。这些药物的长期使用与固有的出血风险相关。因此，未破裂脑血管畸形（UCVM）受到越来越多的关注，这类疾病包括动静脉畸形（AVM）、脑海绵状血管畸形（CCM）和颅内动脉瘤（IA），其出血风险本身构成重大威胁。

众所周知，无论是择期还是急诊手术，神经外科手术中出血风险的增加可能导致不良的预后。即便是阿司匹林，许多研究最近也提出注意其在选择期神经外科手术中的安全性。在发生出血事件后，医师会根据情况暂停使用ATM。然而在血管内手术中，停用ATM可能会导致血栓并发症。

目前的文献在如何处理以下两种临床情况的抉择尚不明确：①使用ATM的患者偶然发现UCVM，以及②已知的UCVM患者由于各种临床原因需要使用ATM。因此，这项荟萃分析旨在收集目前关于保守治疗的UCVM患者使用ATM安全性的证据。系统回顾的主要目的是明确使用ATM的UCVM患者是否有更高的出血风险，包括出血事件的发生率和出血事件本身的严重程度。来自意大利都灵大学医院的Andrea Bianconi等人研究的最终目标是为神经外科医生提供UCVM患者ATM的风险-收益分析，以促进临床决策，研究结果于2023年10月发表在《Neurosurgical Focus》上。

研究方法

搜索策略：

根据系统回顾和荟萃分析协议（PRISMA-P）指南的首选报告项目对文献进行系统审查（图1）。作者用“and”、“or”、“not”等运算符，检索了MEDLINE/PubMed和Embase中从2001年1月到2021年12月期间发表的所有英语论文，检索词如下：“颅内动静脉畸形”、“颅内海绵状血管瘤”、“脑海绵状血管畸形”、“颅内动脉瘤”、“抗凝剂”、“出血”、“颅内出血”、“蛛网膜下腔出血”、“抗血栓剂/药物”和“迟发性脑缺血”。

搜索结果页面的标题和摘要符合以下纳入标准：纳入报告出血事件数量的诊断为UCVM的使用ATM的成年（>18岁）人群。（手术或血管内）治疗后启动ATM治疗的研究没有纳入，只有在UCVM出血时ATM正在进行的研究被纳入。

临床结果的定义：

所有UCVM的两个主要结果：1）同时包括出血和非出血病例时的出血风险（出血例数/总例数）或2）当仅包括出血病例时的总出血例数。IA的额外主要结果是延迟性脑缺血（DCI），次要结果是并发症率（定义为主要神经功能缺陷和死亡率）。偏差风险评估的结果如图2所示。

图1. PRISMA 2020研究选择流程图

研究结果

最初的搜索结果是总共660篇论文。在剔除重复文献、2001年以前发表的126篇论文和36篇非英语论文后，对425篇研究的标题和摘要进行了评价。另外156项研究被排除在外，产生了269项全文评估研究。在这269篇论文中，有254篇因不符合纳入标准而被排除在外（图1）。最后，纳入系统综述的文献有2篇关于AVM，4篇关于CCM，9篇关于IAS。

图2. 纳入研究的偏倚风险评估。

动静脉畸形：

就AVM而言，只有2项回顾研究符合纳入标准（表1）。在一项2018年对77名AVM患者的回顾性研究中，其中10人在诊断时正在接受长期的ATM治疗。作者不仅发现ATM组和非ATM组的出血率没有显著差异（分别为40%和55%），而且在AVM诊断后继续服用ATM的患者中，没有一例随着时间的推移而发生出血事件。另一项研究关注遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT），这是一种遗传性疾病，通常以伴随脑AVM为特征。尽管结果显示ATM在大多数HHT患者中相对安全，但由于HHT和AVM的不同特征（例如出血率、大小），不能与散发性脑AVM进行可靠的比较。

表1

脑海绵状血管畸形：

关于CCM，文献检索产生了4项队列研究。这些研究证实ATM的使用与CCM出血风险增加之间没有相关性。在平均5年的随访期内，ATM组的出血率为0%-2%，非ATM组的出血率为2.5%-12.0%（表2）。这4项最近的研究（1项前瞻性研究和3项回顾性研究）因为具有相当长的随访期和大量的病例，在方法上是有效的。综述没有讨论APT和OAC之间的区别，因为在任何研究中，这两种疗法之间都没有显著差异。值得注意的是，在一项与荟萃分析相关的研究中，ATM被认为是CCM颅内出血的保护性因素。

表2

动脉瘤：

9项关于IA的研究符合纳入标准：1项前瞻性队列研究，8项回顾性队列研究。其中6项关注破裂的动脉瘤和是否在破裂前使用ATM，5项关注未破裂动脉瘤患者的随访，1项同时关注两种情况。未经治疗和手术或血管内治疗的患者都纳入分析。大多数关于IA的数据涉及APT；只有少数关于OAC的论文，主要与血管内治疗有关。

如仅考虑原始研究，APT组未破裂和已治疗的动脉瘤的出血风险从13%到28%不等，而没有APT的对照组的风险估计为3%到40%。同样，接受APT的患者出现蛛网膜下腔出血（SAH）的风险从10%到28%，而没有接受APT的患者出现蛛网膜下腔出血的风险从40%到51%。综上所述，2篇文章提示使用APT的出血率较低，1篇显示出血风险增加，1篇尚不确定。

在次要结果方面，未使用ATM的患者死亡率为4%~12.6%，ATM组的死亡率为2%~19.4%，包括破裂和未破裂IA。未破裂IA患者中，神经预后不良的比例为8.9%~11.1%（接受ATM者）和1.2%~3.9%（未接受ATM者）。对于手术和血管内治疗破裂的IA，从DCI的发生率从没有ATM的患者的0%到有ATM的患者的21%不等。

研究讨论

动静脉畸形：

AVM自发性出血的风险取决于几个特征，如既往破裂、畸形血管团的位置、静脉引流类型以及是否并发动脉瘤。

而关于ATM在AVM相关性颅内出血（ICH）风险中的作用的文献有限。这些患者的治疗通常是由外科医生和神经放射科医生根据个人经验和意见决定的。

长期使用ATM的SAH患者的住院死亡率和不良结局的发生率似乎更高。然而，其他研究表明，正确使用阿司匹林与调整后的动脉瘤性SAH (ASAH)的风险降低有关。由于炎症被认为是脑动脉瘤和AVM形成和破裂的重要因素，后一项研究表明阿司匹林的抗炎特性对预防AVM出血有重要作用。鉴于AVM的临床病程越来越长，涉及放射外科而不是手术本身，需要进一步研究以确定ATM在这种疾病的自然病程中对出血风险的影响。

脑海绵状血管畸形：

与其他神经血管病理学相似，在CCM中使用ATM存在理论上的出血风险。然而，与AVM和IA不同，CCM需手术治疗的情况较少，因此患者更有可能在较长时间内接受保守治疗。即便出血，CCM导致的神经功能障碍也通常较小。

ATM对CCM破裂所致的颅内出血可能起到保护作用。脑出血事件可能与畸形静脉血栓形成有关，或者是CCM扩张的腔隙内血流缓慢或停滞引起的，长期使用ATM与低 CCM脑出血风险有关可能是基于这样的理论。然而，这种关系也可能是因为CCM出血在年轻患者中比老年患者更常见，而老年患者更多地服用ATM。为了解决这个潜在的混杂变量，Zuurbier等人对年龄进行了调整，仍然发现ATM的使用与较低的CCM破裂率之间存在统计学上的显著关联。因此，ATM可能会改善CCM的预后并降低复发出血的风险。

动脉瘤：

在有未破裂IA的患者中，ATM的使用，特别是在出血后，是有争议的，必须设法解决。已有报道称，在SAH的情况下，阿司匹林的保护作用；然而，对于使用ATM的IA的患者来说，灾难性出血事件的风险仍然是一个令人担忧的问题。

抗血小板聚集：

阿司匹林等APT的保护作用已经在几项研究中被提出，这些研究表明SAH的风险降低了33%-73%；这归因于APT的抗炎作用。应更多地将注意力集中在APT给药的时机上。然而，在目前的研究中，没有具体说明APT的给药时间。

过往的诸多研究表明，阿司匹林不会增加脑出血的风险。然而，在蛛网膜下腔出血前服用阿司匹林的患者中，可以看到再出血风险增加和血管痉挛导致永久性神经功能障碍风险降低的趋势。尽管长期使用APT在预防动脉瘤破裂和避免SAH患者的预后恶化方面有一定的益处，但对于未破裂的IA的神经外科治疗，在围手术期仍需注意。

抗凝剂和肝素：

关于OAC在IA患者中的应用，文献中的数据较少，但大多数文章支持出血风险增加和预后更差的证据。

最后，仅有几篇文章对低剂量肝素在IA患者中的使用进行了调查。血管内治疗期间给予低剂量肝素可减少症状性神经系统并发症的总数，而与出血并发症没有任何统计学意义的关联。与对照组相比，SAH后48小时内接受低剂量肝素静脉输注的患者出现症状性血管痉挛和脑梗塞的几率显著减少。即使在放置脑室外引流管后24小时内，肝素化也可以安全地用于颅内动脉瘤栓塞患者。这些结论都仅仅属于单项研究。

研究的局限性

如前所述，关于这一主题的文献中目前可用的数据极其有限，特别是在研究设计、纳入标准和结果定义方面有很多不同。由于这些原因，无法进行适当的定量分析。

几乎所有纳入的研究都是回顾性队列研究（15个中的13个），只有2个前瞻性试验，没有随机对照试验。此外，纳入的研究的偏倚风险评估显示超过50%的研究存在较高或不明确的偏倚风险。

研究展望

这项综述的结果应为对UCMS和ATM的大体概述。未来的研究应该独立地考虑AVM、CCM和IA与APT和OAC之间的关系。尤其是对于CCM，进一步的研究应该集中在发现ATM对CCM出血的可能保护作用。

IA患者ATM的用药需要进一步研究，前瞻性研究分别关注APT和OAC，以及区分破裂和未破裂的动脉瘤以及手术和血管内治疗之间的差别。

研究结论

AVM与ATM的关系的数据有限，证据不强，依赖于小病例系列。然而，既没有证据表明接受ATM的AVM患者发生脑出血的风险增加，也没有证据表明需要中断那些被诊断为散发性、未破裂的脑AVM的患者的ATM。

关于CCM，文献综述表明ATM在这些患者中是安全的。就AI而言，ATM的使用更为复杂和有争议，因为ATM的益处可能因干预的类型和所用药物的不同而不同。有证据支持为新诊断为IA的患者继续给予长期的APT，而在偶然发现IA的患者中开始应用APT作为预防破裂的手段尚不明确。