中华医学会神经病学分会头痛协作组中国卒中学会头痛分会

通信作者:赵红如,苏州大学附属第一医院神经内科,苏州215006,Email:tiantan11@163.com;王永刚,首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心头痛科,北京100070,Email:w100yg@163.com

引用本文:中华医学会神经病学分会头痛协作组,中国卒中学会头痛分会.月经性偏头痛诊断与治疗中国专家共识[J].中华神经科杂志,2024,57(12):1303-1308.DOI:10.3760/cma.j.

cn113694-20240524-00360.

【摘要】月经性偏头痛分为单纯月经性偏头痛与月经相关性偏头痛两种类型｡月经期的偏头痛发作疼痛程度重,持续时间长,致残性强,对急性期治疗药物的反应性差｡为促进和规范中国月经性偏头痛的诊疗,本专家共识借鉴国际上月经性偏头痛的诊疗进展,并结合中国月经性偏头痛诊疗实际情况而制订,旨在指导神经内科为主体的临床医生,开展对成人月经性偏头痛患者的全程规范化管理｡

【关键词】月经性偏头痛;诊断;治疗;专家共识

偏头痛是一种常见的原发性头痛,全球平均患病率约为14%~15%^[1]｡偏头痛的患病率在不同年龄和性别之间有很大差异,在25~55岁时患病率最高,在成人中女性的患病率是男性的3~4倍｡约20%~25%的女性偏头痛患者与月经周期密切相关,因此在月经期发作的偏头痛称为月经性偏头痛(menstrual migraine)^[1]｡月经性偏头痛包括单纯月经性偏头痛(pure menstrual migraine)及月经相关性偏头痛(menstrual related migraine)｡前者指偏头痛仅发生在月经前2d到月经期第3天,后者指偏头痛不仅仅发生于月经期,也发生于月经周期的其他时间｡

月经性偏头痛是偏头痛的一种类型,中枢神经系统的异常活动以及外周三叉血管系统激活在月经性偏头痛的发病机制中起重要作用｡有研究发现,初级和次级躯体感觉皮质､脑岛､前扣带回､颞极与杏仁核等脑区的激活参与偏头痛发病机制^[2]｡电生理学相关研究结果表明,间歇期偏头痛患者大脑皮质对感觉刺激的反应明显增强,证明偏头痛存在中枢敏化现象^[3]｡外周痛觉传递源于外周三叉神经元的激活和敏化,一级传入神经元胞体位于三叉神经节内,纤维末梢支配脑膜及其血管｡从三叉神经节上传的疼痛刺激信号投射到脑干,激活并致敏三叉神经颈复合体中的二级感觉神经元,随后疼痛信号上传至丘脑,由丘脑投射到大脑皮质^[4]｡月经性偏头痛的发作不仅与三叉血管系统密切相关,还会受到月经期雌激素水平波动的影响｡此外,前列腺素释放机制和遗传机制也与月经性偏头痛发病相关^[5]｡雌激素可以调节与偏头痛疼痛信号传递有关的神经递质活性^[5-6]｡例如,雌激素可调节5-羟色胺(5-hydroxytryptamine)能系统的活性,偏头痛女性在黄体后期的雌激素水平迅速下降,随着体内雌激素的减少,会伴有5-羟色胺神经递质水平降低,可引发并加剧偏头痛发作^[7]｡雌激素可增强谷氨酸兴奋性神经递质的活性,抑制γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid)能神经元活性^[8]｡此外,雌激素还可以调节降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)的释放,参与偏头痛发作^[9]｡前列腺素(prostaglandin)与月经性偏头痛的发作也有明显相关性,研究结果表明注射前列腺素E₂和I₂可诱发偏头痛患者偏头痛样头痛发作^[10]｡在月经的前48h,前列腺素从子宫内膜释放进入体循环｡因此,在月经初期发生的偏头痛发作很可能与前列腺素的释放有关^[5]｡此外,并非所有女性都会因激素水平波动而出现偏头痛,提示月经性偏头痛可能与某些易感基因有潜在的关联｡目前报道的与月经性偏头痛相关的易感基因主要有神经纤毛蛋白1(neuropilin1,NRP1)基因及雌激素受体1(estrogenreceptor1,ESR1)基因等^[11]｡

相较月经周期的其他时间段,月经期偏头痛发作疼痛程度更重,致残性更高,对急性期治疗药物的反应性更差^[12],进一步加剧了偏头痛的疾病负担｡月经性偏头痛不仅影响患者本身,还会对其家庭关系､社交能力以及劳动生产力造成严重负面影响｡近年来,美国头痛协会(American Headache Society)以及其他国际头痛相关组织相继发表了有关月经性偏头痛的诊疗共识^[13],然而,各类指南及共识对指导我国月经性偏头痛的诊疗实践仍存在诸多挑战,主要原因是目前国际上月经性偏头痛诊疗指南及共识很少纳入中国人群的流行病学资料与临床研究证据｡因此,为促进和规范我国月经性偏头痛的诊疗,本专家共识借鉴国际上月经性偏头痛诊疗进展,并结合我国月经性偏头痛诊疗实际情况而制订｡

月经性偏头痛主要表现为反复发作的围月经期搏动性中重度头痛,伴有恶心､呕吐､畏光､畏声等症状,日常体力活动可加重,睡眠和休息后可部分缓解^[5]｡根据偏头痛发作与月经期的关系以及发作前有无先兆,月经性偏头痛又可以分为单纯月经性无先兆偏头痛､月经相关性无先兆偏头痛､单纯月经性有先兆偏头痛､月经相关性有先兆偏头痛(表1)｡

推荐意见:月经性偏头痛的临床诊断应具体到每一分类｡需要详细询问头痛相关病史并结合国际头痛分类第3版诊断标准做出最终诊断｡

月经性偏头痛的治疗策略分为急性治疗､短期预防性治疗和长期预防性治疗^[15]｡急性治疗和长期预防性治疗可以参考偏头痛的相应治疗策略｡通常,治疗顺序如下逐步升级:(1)对于发作不频繁的月经性偏头痛,在头痛发作时可采取急性期对症治疗;(2)对于急性期对症治疗疗效差的月经性偏头痛患者,若其月经规律,月经期可预测,推荐短期预防性治疗;(3)对于频繁发作或者急性期对症治疗疗效差的月经性偏头痛患者,若其月经不规律,月经期不可预测,推荐长期预防性治疗｡

急性期治疗应尽早给药并避免药物过度使用｡预防性药物治疗多小剂量开始,逐渐加量,以减少不良反应并提高耐受性,一般需要3~4周评估疗效,需要持续6个月以上,待头痛发作得到明显控制后逐渐减停药物｡必要时治疗可延长,若治疗超过两个月无效,则需调整用药｡

围经期偏头痛发作的处理原则与非经期发作基本相同,但是应考虑患者是否存在月经失调､避孕要求､怀孕意愿等｡月经性偏头痛的急性期治疗可参考《中国偏头痛诊断与治疗指南(中华医学会神经病学分会第一版)》^[16]的急性期治疗部分｡

(一)对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)

前列腺素释放在月经性偏头痛发病机制中发挥一定作用,对乙酰氨基酚和NSAIDs可以抑制环氧合酶活性,从而降低前列腺素的释放水平｡对乙酰氨基酚和NSAIDs(萘普生､布洛芬､双氯芬酸､阿司匹林等)可有效缓解月经性偏头痛急性发作^[17]｡萘普生的半衰期较长,急性止痛疗效更持久,在月经性偏头痛急性发作治疗中有一定优势｡此外,有研究证实NSAIDs与长半衰期曲普坦药物联合可以用于月经性偏头痛合并痛经的患者,2h无痛率及2~48h无痛率均显著高于安慰剂对照组^[18]｡

(二)CGRP类新型药物

CGRP受体拮抗剂通过阻断CGRP与其受体结合进而降低三叉血管神经系统活性,终止偏头痛急性发作｡高质量随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)研究结果表明,口服瑞美吉泮和乌布吉泮能有效缓解偏头痛急性期疼痛｡目前瑞美吉泮已在国内获批用于成人有或无先兆偏头痛的急性期治疗｡一项Ⅲ期临床研究的事后分析结果表明,乌布吉泮治疗女性围月经期偏头痛与非月经期偏头痛急性期发作均有效且疗效相似^[19]｡

(三)曲普坦类

曲普坦类药物是月经性偏头痛急性期治疗的选择之一｡国际上有关治疗月经性偏头痛的曲普坦类药物种类较多,考虑到月经性偏头痛发作时间与曲普坦类引起药物过度使用性头痛(medication overuse headache,MOH)的风险,推荐使用以夫罗曲普坦为代表的长半衰期的曲普坦｡

一项比较夫罗曲普坦和其他曲普坦类药物的研究,汇总了三个独立双盲随机交叉研究的数据,结果表明与其他曲普坦类药物相比,2.5mg的夫罗曲普坦在使用24h或48h内的头痛复发率更低,疗效维持时间更长^[20]｡多项RCT研究及开放标签研究结果表明,25~100mg的舒马曲普坦可缓解月经性偏头痛的急性期症状^[13]｡此外,也有随机安慰剂对照研究证实了舒马曲普坦联合萘普生对月经性偏头痛急性期治疗的有效性及安全性^[21]｡同样有研究证实利扎曲普坦及佐米曲普坦对月经性偏头痛急性期治疗效果均优于安慰剂^[22-24]｡此外,那拉曲普坦､阿莫曲普坦及依来曲普坦对月经性偏头痛急性期的治疗效果均得到了RCT研究证实^[25-31]｡曲普坦类药物可以引起血管收缩,因此禁用于缺血性心脑血管病､未控制的高血压､缺血性外周血管病､脑干先兆偏头痛或家族性偏瘫型偏头痛等｡

(四)中医中药

根据《中国偏头痛诊断与治疗指南(中华医学会神经病学分会第一版)^[16]推荐,结合中医辨证理论可考虑应用包括针灸治疗在内的中医与中药进行急性治疗｡

本共识的预防性治疗主要针对月经期的偏头痛发作｡预防性治疗的目标是减少偏头痛发作频率､严重程度和持续时间,提高对急性发作治疗的反应性,改善患者生活质量｡适合急性期治疗缓解不足或失败,或因头痛复发而感到困扰,需要频繁服用急性止痛药物的女性｡

(一)短期预防性治疗

对月经周期规律的月经性偏头痛患者,若急性期治疗失败,可以考虑在急性期治疗的同时进行短期预防性治疗｡短期预防性治疗是指短时间内使用药物来减少或预防月经期偏头痛发作的治疗方法｡获取患者头痛发作和月经周期的详细时间关系是短期预防性治疗的关键,推荐使用头痛日记对相关病史进行详细的记录｡同时选择长半衰期药物以达到降低急性药物使用频率,减少偏头痛慢性化,避免急性药物过度使用导致MOH｡

1.NSAIDs:用于短期预防的NSAIDs主要为萘普生,萘普生的半衰期为12~17h,较其他非甾体抗炎药半衰期长,服用后疗效持久｡有研究结果表明,口服萘普生,每天2次(最大剂量≤1000mg/d),从月经前的第7天持续到月经周期的第6天^[32],可显著减少月经性偏头痛急性发作频率｡尽管研究结果表明萘普生用于月经性偏头痛的短期预防性治疗有效,但仍需要警惕MOH的发生风险｡使用NSAIDs时,应注意胃肠道不良反应(胃肠黏膜糜烂､溃疡､出血､穿孔)､肝肾功能损害等｡

2.CGRP类新型药物:小分子CGRP受体拮抗剂瑞美吉泮是目前唯一获批偏头痛急性期治疗和预防性治疗双重适应证的药物,兼顾急性期与预防性治疗,可考虑应用于月经期性偏头痛的短期预防性治疗,为患者带来潜在获益^[33-34]｡

3.曲普坦类药物:以夫罗曲普坦为代表的长半衰期曲普坦类药物可用于月经性偏头痛的短期预防性治疗｡有研究结果表明,夫罗曲普坦､那拉曲普坦和舒马曲普坦等均可作为月经性偏头痛的短期预防药物,有助于控制月经期偏头痛的急性发作^[35-38]｡通常情况下,在月经性偏头痛的月经前2d开始服用夫罗曲普坦2.5mg每日2次､那拉曲普坦1mg每日2次,通常使用5~7d,重复1~4个月经周期^[39-40]｡选择长半衰期曲普坦类药物也要兼顾曲普坦类药物的禁忌证与可能导致MOH的风险｡

4.中医中药:祖国医学对于月经期偏头痛也有记录,对于月经周期规律的患者,根据《中国偏头痛诊断与治疗指南(中华医学会神经病学分会第一版)》^[16]推荐,结合中医辨证理论可考虑应用包括针灸治疗在内的中医与中药在围月经期预防性治疗｡

5.其他:镁剂可应用于短期预防,作为不能耐受NSAIDs以及曲普坦类药物的补充治疗^[41]｡虽然雌激素对月经性偏头痛的短期预防性治疗有一定疗效,但是鉴于使用雌激素会增加心脑血管疾病､肿瘤性疾病与血栓性疾病等风险^[42],目前不推荐使用雌激素治疗月经性偏头痛｡对于月经周期不规律且只在月经周期发作的月经性偏头痛患者,未来还需要更多的临床研究来证实针灸治疗在内的中医中药等治疗方法的有效性及安全性｡

(二)长期预防性治疗

对于频繁发作或者急性期对症治疗疗效差的月经性偏头痛患者,若其月经不规律,月经期不可预测,或在月经周期外也存在头痛频繁发作,推荐使用长期预防性治疗方案｡一项单臂临床研究证实依瑞奈尤单抗或瑞玛奈珠单抗可用于月经性偏头痛的预防性治疗^[43]｡此外,一项真实世界临床研究结果表明,加卡奈珠单抗､依瑞奈尤单抗或瑞玛奈珠单抗作为月经性偏头痛的预防性治疗,可显著降低头痛发作频率,并提高急性期治疗反应率^[44]｡月经性偏头痛的长期预防性治疗可参考《中国偏头痛诊断与治疗指南(中华医学会神经病学分会第一版)》^[16]的预防性治疗部分｡

推荐意见:(1)推荐对乙酰氨基酚､NSAIDs､吉泮类与长半衰期曲普坦类药物用于月经性偏头痛的急性期对症治疗｡对乙酰氨基酚和NSAIDs可与吉泮类药物或长半衰期曲普坦类药物联合使用,以缓解患者急性期头痛症状｡(2)对月经周期规律的月经性偏头痛患者,推荐萘普生､吉泮类与长半衰期曲普坦类药物用于月经期头痛发作的短期预防性治疗｡(3)月经性偏头痛的长期预防性治疗可参考偏头痛预防性治疗方案｡

月经性偏头痛患者头痛发作时疼痛程度重､持续时间长且治疗反应差｡其发病机制目前尚不清楚,月经期雌激素水平下降与月经性偏头痛的发作有关,但不是唯一发病机制｡目前国内有关月经性偏头痛的急性期治疗与预防性治疗的临床药物试验研究相对较少｡月经性偏头痛的急性期治疗主要包括对乙酰氨基酚和NSAIDs｡对于月经规律的月经性偏头痛患者,可以给予萘普生､吉泮类或者长半衰期曲普坦类药物短期预防,其他患者可参考偏头痛预防治疗方案｡因目前尚缺乏高质量的研究证据支持雌激素可以用于月经性偏头痛的短期与长期预防性治疗,故不作为常规推荐｡希望本共识可以为我国临床医师提供月经性偏头痛的诊疗思路｡编写组成员也呼吁临床医师与基础医学学者携手进一步探讨月经性偏头痛的发病机制与治疗靶点,优化月经性偏头痛的诊断与治疗｡

利益冲突 作者声明不存在利益冲突