脑卒中已成为导致人类死亡的第二大原因，同时也是成人首要的致残疾病。急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）占所有卒中类型的60%~80%。据统计，28%~46%的AIS是由颅内大血管闭塞引起^[1，2]。近年来，血管内治疗已经成为AIS急性期最快速、有效的治疗手段。但临床中发现，部分患者尽管血管内治疗后血管再通良好（Qureshi分级0或TIMI分级≥3），但仍出现不良结果（1~3个月时mRS评分≥3分）^[3]，即为无效再通，它提示血管内治疗后血管再通并未达到真正有效的血流再灌注。无效再通虽然血流恢复，但患者临床预后较差，且临床中无效再通的发生率并不低。我国一项研究纳入了131例椎基底动脉闭塞后8h内的患者，行血管内治疗后发现无效再通发生率为46%^[4]。因此，了解无效再通的原因及其机制具有重要意义。本文就目前急性大血管闭塞性缺血性卒中血管内治疗无效再通的影响因素、发生机制以及如何减少其发生进行综述。

1　无效再通发生的影响因素

在Hussein等^[5]的一项针对130例接受血管内治疗患者的研究试验中，无效再通组的女性比例更高（62.3%vs43.5%，P＝0.032）。在另一项回顾性研究中，单变量分析显示女性（38.6%vs67.7%，P＝0.007）与再通失败显著相关，多变量分析证实女性（OR＝3.18，95% CI：1.12~9.02，P＝0.030）与再通失败独立相关^[6]，女性可能为前循环AIS血管内治疗后无效再通的影响因素。此外，一项针对202例接受了机械血栓切除术（mechanical thrombectomy，MT）的年轻缺血性卒中患者的研究中^[7]，年轻女性所占比例为51%，其中女性患者相对于男性患者更年轻[（39±8）岁vs（43±7）岁，P<0.001），入院时表现为更为严重的卒中症状[中位美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分：12分vs9分，P＝0.065]，达到完全再灌注（TICI评分3）的概率明显更低（69%vs83%，P＝0.006）。

Hussein等^[8]发现，与远端闭塞相比，近端闭塞对脑组织的影响面积更大，预后较差。中国卒中协会所发布的一项声明也提出同样的观点^[1]。

患者的年龄是影响颅内大动脉介入治疗术后再通的重要因素，在van Horn等^[9]的一项针对完全再灌注的132例患者的研究中，通过多元logistic回归分析得出高龄是临床结果不佳的独立预测因素（调整后OR＝1.10，95% CI：1.04~1.17；P＝0.001），无效再通的发生与年龄的增加有关。在血管内治疗（endovascular treatment，EVT）的急性缺血性卒中合作组（Acute Ischemic Stroke Cooperation Group of Endovascular Treatment，ANGEL）登记研究中^[10]，403例患者中有200例出现无效再通，其中多变量分析结果显示，年龄（>74岁vs≤74岁：OR＝2.41，95% CI：1.31~4.44，P＝0.005）与机械血栓切除术后无效再通率呈正相关。同时该研究还发现在EVT后再通成功的组中，90d mRS评分为3~6分的患者在老年人中所占比例更高。

对于急性缺血性脑卒中，机械取栓（mechanical thrombectomy，MT）治疗效果比静脉溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）更显著^[11]，但是，Meinel等^[12]针对2261例患者的试验中发现与桥接患者（26%）（接受了急性再通治疗的患者）及单独采取IVT的患者（11%）相比，单独接受MT的患者（34%）更易发生无效再通。

一项回顾性研究分析了来自衍生队列和验证队列的AIS前循环闭塞患者，发现NIHSS评分≥12分是无效再通的危险因素（P<0.05）^[13]。此外，Hussein等^[5]也同样得出高NIHSS评分[19（11－31）分vs15（8－26）分：OR＝1.3，95% CI：1.1~1.4，P<0.001]是无效再通的独立预测因子。Nogueira等^[14]也发现基线NIHSS评分（OR＝0.86，95% CI：0.81~0.92；P<0.001）是无效再通非常准确的独立预测因子。

脑白质病变（white matter lesions，WML）是脑小血管疾病的放射影像学标志，表现为脑CT或脑磁共振成像（MRI）显示弥漫性、非特异性的脑白质异常^[15]，又称脑白质高信号（WMH）或脑白质疏松症（LA）。荷兰一项队列研究纳入了3180例接受血管内治疗的患者，并将其中3051例患者进行了脑白质病变分级：无脑白质病变占61%（n＝1855），轻度脑白质病变占20%（n＝608），中度至重度脑白质病变占19%（n＝588）。其中有838例无WML患者（45%）、192例轻度WML患者（32%）和130例中重度WML患者（22%）获得了良好的预后（改良Rankin量表评分0~2分），从而发现WML等级的增加与无效再通相关（P<0.001）^[16]。Tateishi等^[17]在对46例进展型急性脑卒中患者进行的一项实验中采用logistic回归分析后发现：弥散加权MRI（DWI）上深部白质（deep white matter，DWM）大的缺血性病变是无效再通的独立预测因子（OR＝13.97，95% CI：1.32~147.73，P＝0.028）。Pedraza等^[18]在对295例符合标准的接受血管内治疗的前循环急性缺血性脑卒中患者采用了多变量分析法，并对每个评分区域采用了大脑皮质萎缩（global cortical atrophy，GCA）评分量表，结果提示脑萎缩程度是无效再通的独立预测因素。

糖尿病可使微血管基底膜增厚和微循环障碍。Genceviciute等^[19]在一项研究糖尿病与前循环大血管闭塞的急性缺血性脑卒中患者的实验中，通过对1020例患者（其中27.6%有糖尿病）进行回顾性分析和比较，发现有糖尿病的患者较少出现成功再灌注（调整后OR＝0.61，P＝0.023），且3个月预后较差（mRS＝0~2：31.3%vs48%，调整后OR＝0.59，P＝0.004；mRS变化：调整后P<0.001）。而另一项针对接受机械取栓术治疗患者的回顾性研究也发现基础血糖是不良预后的独立预测因子^[20]。高血糖可能会导致血脑屏障通透性升高，加重再灌注损伤，从而导致不良预后。

一项针对72例接受了血管内取栓治疗的急性基底动脉闭塞（basilar artery occlusion，BAO）患者的回顾性分析发现，从症状发作到治疗的时间间隔较长（P＝0.014）与预后不良相关，提示血管内治疗时间是无效再通的独立预测因子^[21]。卒中介入治疗（interventional management of stroke，IMS）Ⅲ研究^[5]事后分析提示无效再通的患者从发病到血管内治疗的时间更长（266minvs239min，P＝0.007），多因素分析提示从发病到血管内治疗的时间为无效再通的独立危险因素（OR＝1.2，95% CI：1.1~1.3）。有分析显示，从发病到血管内手术的平均时间为239min，每推迟1h再灌注，预后便越差（OR＝0.84，95% CI：0.76~0.93）^[22]。Spokoyny等^[23]提出在卒中发作后6h内进行血管取栓的患者，可以达到完全再灌注的效果。

汪文兵等^[24]对149例前循环AIS患者在行早期血管内治疗后的72h内行头部CT检查，发现恶性脑水肿（malignant brain edema，MBE）是影响90d良好预后（调整后OR＝12.078，95% CI：1.934~75.443，P＝0.008）和死亡（调整后OR＝4.146，95% CI：1.060~16.216，P＝0.041）的独立危险因素。还有一项对67例大脑中动脉M1段闭塞的缺血性脑卒中患者的回顾性研究发现，血管内治疗后脑水肿体积每增加1ml，无效再通的比例便增加8.0%（95% CI：2.8%~15.4%；P＝0.008）^[25]。

2　无效再通的发生机制

脑的侧支循环可以维持梗死核心区周围的血液循环，是决定AIS后最终梗死体积和缺血半暗带的主要因素^[26]。马丽娜与王东林^[27]在一项对侧支循环的研究中发现，侧支循环可用于评估急性前循环缺血性卒中患者的预后，其丰富与否与预后密切相关。还有研究探讨了软脑膜侧支循环是否可以预测缺血性卒中再灌注后的无效再通，该研究发现对软脑膜侧支循环的评估及改善，在缺血性脑卒中起着重要作用^[28]。Tong等^[29]通过一项对135例接受静脉rt-PA治疗的前循环卒中患者的回顾性研究，发现侧支循环与再通之间存在明显的关联（调整后OR＝3.71，95% CI：1.03~13.33，P＝0.044），从而发现良好的再通预后与良好的侧支循环有关。

血运重建治疗后的缺血再灌注损伤可导致不良预后。在缺血再灌注损伤可能的病理机制中，自由基损伤在这一过程中起着关键作用。自由基损伤导致蛋白质功能障碍、DNA损伤和脂质过氧化，从而使细胞死亡。此外，自由基损伤与诱导出血性转化和脑水肿密切相关，后者为血运重建治疗的主要并发症^[30]。脑缺血再灌注损伤是脑血流迅速恢复后缺血脑组织继发性损伤的生化级联反应，涉及自由基产生、钙超载、炎症反应、过量兴奋性氨基酸及NO产生等机制的相互作用^[31]。大脑灌注量与最终梗死面积相关，灌注量越低，脑梗死面积越大^[32]。同时，不同的再灌注时间会影响微血管节段在脑缺血时的结构改变，且该变化在血管再通治疗后甚至可持续存在^[33，34]。尽管很多医务工作者致力于使血管恢复原来的血流动力学，但是仍然有许多患者发生无效再通，从而导致缺血再灌注损伤。

一项临床试验表明，尽管实现了完全的再通，但几乎有一半的患者在卒中后几个月仍处于残疾状态^[35]。Bustamante与Montaner^[36]通过logistic回归分析法指出，一种具有血小板反应蛋白1型基序的崩解素和金属蛋白酶-序列13（a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif-member 13，ADAMTS-13）的减少可能与颅内大动脉再通治疗的不良反应相关：ADAMTS-13活性>75%是无效再通的独立预测因子（OR＝6.76，95% CI：1.52~30.02，P＝0.012）。在一项对34例无症状患者、43例早期缺血性卒中（≤4周）有症状患者和37例晚期缺血性卒中（≥3个月）有症状患者进行比较的研究中^[37]，发现近期有症状的颈动脉狭窄患者血管性血友病因子抗原（Von Willebrand factor antigen，VWF∶Ag）表达有所增加，且其能够降低ADAMTS-13的活性，提示vWF：Ag可能对无效再通的过程产生影响。

脑的微循环由内皮细胞、基板、星形胶质细胞等组成，受多种内外环境因素影响^[38]。早在上世纪末，就有动物实验利用碳示踪技术及血管内荧光标志法发现，缺血性卒中后再灌注的大鼠，其大脑中动脉再开放时，有部分微血管未得到灌注^{[39，40，41]}。这提示在脑缺血时微循环的存在。当脑部血管缺血时，毛细血管前微动脉通常会保持开放，但是在长期缺血的条件下会因为星形胶质细胞肿胀的足端压迫所致毛细血管收缩及狭窄^[42]，其狭窄的管腔内充斥着由受阻的红细胞、白细胞、纤维素-血小板所形成的微小血栓。血管再通后栓子虽可以通过吞噬等机制被清除，但是由于微小血栓数量较多，导致血管在再灌注后仍有微循环障碍^[38]。

El Amki等^[43]通过在MCA中诱导包含纤维蛋白的凝血块来模仿缺血性卒中与静脉溶栓的临床试验中发现，中性粒细胞在血管缺血后堵塞了较小的毛细血管，考虑卒中后毛细血管阻滞可能与中性粒细胞阻塞有关。

3　如何减少无效再通发生

如何减少无效再通的发生，是目前急性大血管闭塞性缺血性卒中血管内治疗的一大难题，仍处于研究中。以后循环AIS预后早期CT评分（posterior circulation Acute Stroke Prognosis Early CT score，pc-ASPECTS）为例，血管内血栓切除术（endovascular thrombectomy，EVT）患者pc-ASPECTS≥8分预后会较好，但是也有数据表明如果EVT后迅速发生再通，大量评分低于该阈值的患者仍可能在EVT后恢复良好^[21]。尽早采取介入治疗，也能使无效再通率降低^[8]。如前文所述，虽然大脑低灌注会导致脑梗死面积扩大，但是也有研究指出^[44]，尽管早期再灌注有效，但获救的缺血半暗带组织中某些有选择性的神经元丢失仍可能导致恢复不佳。此外，也有研究提出可以用多模态计算机断层扫描（CT）来预测无效再通的发生^[45]，预测模型也可以提前预测无效再通，早期干预还可降低无效再通发生率^[46，47]。

综上所述，目前临床对急性大血管闭塞性缺血性卒中血管内治疗无效再通的发生机制及如何降低其发生率仍有待进一步研究。无效再通的原因包括性别、年龄、NIHSS基线水平、血管内治疗时间、脑白质病变及脑萎缩、脑水肿、血管内治疗手段、闭塞位置等，其机制仍然尚未明确。通过研究急性大血管闭塞性缺血性卒中血管内治疗无效再通的可能因素及发生机制，可以帮助临床医生制定更加完善的方案，从而提高脑卒中患者的预后。

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参考文献

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