本文源自公众号：神经病学思辨

在这篇综述中，强调了跨学科和跨专业合作在管理复杂肌型张力障碍患者中的关键作用，由于复杂肌型张力障碍牵涉临床疾病多而复杂，且罕见和大都难治。本文强调要特别关注可治疗疾病的识别，并对一些突出的病种如单胺类神经递质代谢紊乱、谷蛋白1缺乏综合征、尼曼-皮克C型和威尔逊氏病等作了简要复习。对儿童、成人的复杂肌型张力障碍相关疾病进行简要概括。借以提醒临床医师提高对复杂型肌张力障碍的全面认识。

一，肌张力障碍概括

肌张力障碍是一种运动障碍,是以“持续或间歇性肌肉收缩而导致经常重复的运动、姿势或兼有的异常”为特征的神经系统疾病。肌张力障碍患者约占运动障碍的20％。肌张力障碍在儿童中是继抽搐之后第二大常见运动障碍。成人患者则是继帕金森病、原发性震颤之后的第三大运动障碍疾病。

成人的肌张力障碍通常为孤立性或混合性、局灶性或节段性，而儿童肌张力障碍约有50%的病例为复杂性且倾向于全身性。肌张力障碍中，孤立的特发性和遗传性相对更常见。

研究表明，肌张力障碍是一种脑网络障碍，涉及基底神经节-小脑-丘脑-皮层环路。有些遗传性肌张力障碍影响纹状体突触前（如，GCH1、TH、SPR突变）和突触后（如GNAL，ADCY5突变）多巴胺能信号传导。

肌张力障碍的，这种疾病的诊断和病因鉴别仍然是一个挑战。肌张力障碍的病因包括获得性，遗传性或特发性。

获得性肌张力障碍是有明确病因的肌张力障碍，通常多存在不可逆的器质性病变，病变部位包括纹状体、丘脑、蓝斑、脑干网状结构等处，可能是由于中枢神经系统感染、一氧化碳中毒、代谢障碍、脑外伤、脑血管病、肿瘤等多种因素导致。

遗传性包括有：

常染色体显性遗传类，如DYT1型儿童早发全身型肌张力障碍，DYT5多巴反应性肌张力障碍，DYT6型肌张力障碍，DYT12型快速起病的肌张力障碍-帕金森综合征等。

常染色体隐性遗传类，如肝豆状核变性、泛素激酶相关的神经变性病等。

X连锁遗传类，如DYT2型肌张力障碍等；线粒体遗传类，如Leigh综合征等。

80%的全身性肌张力障碍患者在15岁之前就已出现症状。症状出现得越早，随着时间的推移，恶化的可能性就越高。与肌张力障碍始于手臂的患者相比，始于腿部的患者肌张力障碍往往更快地蔓延至身体其他部位人。肌张力障碍的一个重要特征是感觉诡计，其包括自发运动，例如，触摸受影响或附近身体部位，以减轻肌张力障碍的姿势。

对于肌张力障碍，由于缺乏定义或统一的生物标志物，诊断很大程度上是基于临床症状。同样，因为肌张力障碍不仅仅是一种疾病，其在多种不同病因的疾病中均有明显迹象，进一步的诊断方法主要基于临床特征。

肌张力障碍按伴随症状分类：1、单纯型（孤立型）：肌张力障碍是唯一的运动症状，可伴有肌张力障碍性震颤。2、复合型：肌张力障碍合并其他运动障碍，如肌阵挛或帕金森综合征。一些遗传性疾病表现为复合型肌张力障碍。3、复杂型：肌张力障碍合并其他神经系统或全身系统疾病表现。4，发作性肌张力障碍：运动诱发性肌张力障碍（PKD）发作性过度运动诱发性运动障碍(PED)

复杂性肌张力障碍是指除了肌张力障碍之外还伴有神经或全身系统性表现。许多综合征或疾病可以表现为复杂的肌张力障碍，既可以作为主要症状，也可以作为多系统表现的一部分。

复杂型肌张力障碍具有一些典型肌张力障碍特征，包括静息状态下的持续性肌张力障碍，以及显著的舌头或口周受累，导致所谓的“笑肌痉挛”。典型附加症状还包括发育迟缓或认知障碍、痉挛、共济失调、延髓受累（包括构音障碍）、视力障碍、眼球运动障碍、听力丧失或癫痫发作。

复杂型肌张力障碍涵盖了一系列综合征和疾病，这些综合征和疾病通常在临床过程中随着时间的推移逐渐发展。复杂肌张力障碍通常在病程中逐渐发展,但也可能从一开始就出现。就病因而言，围产期损伤，在儿童中比在成人中更常见，在成人中，大多数病例的病因不明，尽管经常怀疑是遗传原因。

对于伴有严重残疾的复杂肌张力障碍，合理的诊断检查和早期诊断非常重要，需要一个多学科的方法。某些形式的复杂肌张力障碍是可以治疗的，必须尽早进行充分治疗。

二，儿童复杂型肌张力障碍

2.1获得性，后天形成的

婴儿脑瘫（CP）

婴儿脑瘫是儿童获得性肌张力障碍的最常见病因。该术语包含不同的综合征，均由各种原因导致的脑损伤引起，包括中风和妊娠或围产期感染。许多儿童除了肌张力障碍外还出现其他症状和体征，特别是痉挛、认知障碍或癫痫，因此可以归入复杂性肌张力障碍类别。

在这些情况下，需要非常谨慎，不要忽视可能可治疗的遗传性疾病，例如，L -Dopa反应性肌张力障碍可能表现为复杂性肌张力障碍并被误解为脑性瘫痪。

尽管脑性瘫痪的分类仍存在争议，但其核心组成部分却很明确。因此，脑性瘫痪是一种由脑损伤引起的运动和姿势障碍，例如缺氧导致神经元选择性坏死，而常规脑成像通常无法捕捉到这种损伤。

脑性瘫痪在生命早期获得，通常不会进展。但可能会延迟发病，例如运动障碍性脑性瘫痪的症状在出生后第一年才显现，而不是出生后立即显现。

肌张力障碍性脑性瘫痪以姿势异常为主，与单纯性肌张力障碍相比，姿势异常通常缺乏活力和变化性。在许多情况下，舌肌、咽肌和喉肌受到影响，导致言语和吞咽困难。MRI像通常显示白质脑病或苍白球或丘脑病变，但也可能无异常。重要的是，每当临床表现与脑成像之间存在差异时，例如，与正常脑成像或仅有细微变化相关的全身性肌张力障碍、痉挛和认知障碍的严重或复杂综合征，则必须考虑除后天性病变以外的其他原因，特别是遗传决定的常染色体隐性遗传或新发疾病。

胆红素脑病

一种特殊形式的脑损伤，临床上可表现为脑性瘫痪，即胆红素脑病。尤其是苍白球和丘脑底核容易受到高胆红素血症的损伤。高胆红素血症的病因多种多样，例如溶血性疾病。具体病因的例子有AB0不相容性、遗传性疾病（包括β-地中海贫血和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症）、出生窒息和先天性感染，即巨细胞病毒感染和梅毒。      

在急性期，新生儿肌张力低下，有喂养问题，并且经常发生癫痫发作。此外，他们可能会表现出特征性的高音调尖叫。随后会出现发烧、全身肌张力亢进（包括角弓反张）、向上凝视麻痹和听觉功能障碍。急性期的一线治疗是光疗和换血，以避免不可逆的损害。

“核黄疸”一词是指急性胆红素脑病的长期结果。通常在一岁后才明显。临床特征是肌张力亢进、运动障碍、听觉处理障碍（伴或不伴听力损失）、眼球运动障碍（尤其是向上垂直凝视受限）和乳牙珐琅质发育不良。

基底神经节钙化

无症状钙化在成人中很常见，尤其是老年人。对于复杂性肌张力障碍的儿童，脑钙化是潜在病因的重要线索，但并不具有特异性。它们可能与脑内感染（如囊虫病或弓形虫病）、免疫疾病（如系统性红斑狼疮）、代谢紊乱（如甲状旁腺功能减退症）或线粒体疾病有关。也有明确的单基因疾病导致基底神经节钙化。

2.2单基因疾病

许多基因决定的疾病以复杂性肌张力障碍开始于童年或青春期。

单胺神经递质代谢紊乱

由于七叶皂甙还原酶(SPR)，酪氨酸羟化酶(TH)和6-丙酮酰四氢喋呤合酶(PTPS)基因中的致病变体导致多巴胺(和其他单胺酸)的合成缺陷，这类患者常常有动眼神危象，肌张力低下，全身发育迟缓，有时除肌张力障碍外还有癫痫。这些疾病通常发生在出生到6岁之间。其中一些与高苯丙氨酸血症有关，在许多国家的新生儿筛查中发现。血液、脑脊液(CSF)和/或尿液中的蛋白质和其他神经递质异常且表现形式多种多样。

发作性运动障碍

发作性运动诱发性或非运动诱发性运动障碍患者通常表现为为复合性肌张力障碍，而发作性过度运动性肌张力异常（PED）可表现为复杂型肌张力障碍。PED的特征是长时间的身体活动引发的肌张力障碍发作。最常见的PED单基因形式是Glut1缺乏综合征，由SLC1A2基因突变引起，除了阵发性肌张力障碍外，还可能出现痉挛、共济失调、癫痫发作和智力残疾的不同组合。及时开始生酮饮食或改良的阿特金饮食可以显著改善，并与改善的长期临床结果有关

另一种最近描述的发作性性运动障碍，有时表现为肌张力障碍，是腺苷酸环化酶5（ADCY5）基因相关的遗传性疾病。严重的表型在临床上很复杂，可能表现为发育迟缓、低张力、舞蹈病和肌阵挛（不是肌强直症）。一个特征是嗜睡或睡眠期间运动障碍的加重或发作，而脑电图没有异常。

 神经变性疾病

 复杂肌张力障碍会在正常发育一定的时间后逐渐发展，症状逐渐加重，这表明存在一种导致神经退行性变的潜在疾病。指向这个方向的临床危险信号是显着的延髓受累、肌张力障碍的快速进展、眼运动体征、相关的听力问题或视力丧失，或认知能力下降和行为异常。可能的原因很多。儿童表现为复杂肌张力障碍往往需要全面的诊断检查，包括脑成像，脑脊液检查，眼科评估，有机酸的调查。

典型的例子是属于脑铁积聚的神经退行性疾病（NBIA，见下文）和亨廷顿氏病的Westphal变异型。后者尤其与复杂肌张力障碍相关，因为与成年患者相比，亨廷顿氏病的Westphal变异型，多见于儿童期或20岁以前发病者，运动症状不典型，舞蹈-手足徐动样症状不明显，表现为进行性肌强直和运动减少，尚可见帕金森综合征、认知功能障碍的组合。由于不一定是舞蹈病表现因此亨廷顿氏病的Westphal变异型经常被忽视或较晚才被诊断出来。值得注意的是，亨廷顿氏病儿童或青少年型，通常是父系遗传的情况。常于基因位点CAG重复拷贝次数很高时发生。

应考虑可能治疗的疾病，如尼曼-皮克（溶酶体贮积病）C型和维生素E缺乏的共济失调，因为早期诊断和治疗与更好的长期结果相关

生物素和硫胺素反应性基底节病

生物素和硫胺素反应性基底节病是一种常染色体隐性遗传疾病，由编码硫胺素转运蛋白-2的SLC19A3基因中的双等位基因突变引起。生物素又称维生素H、辅酶R，属于水溶性B族维生素。是一种水溶性维生素B群成员。它是合成维生素C的必要物质，是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质，是一种维持人体自然生长和正常人体机能所必须的水溶性维生素；是脂肪及蛋白质代谢不可或缺的物质，也是维持正常成长、发育及健康必要的营养素，无法由人工合成。该病表现为急性或亚急性脑病。其特征是肌张力障碍、意识模糊、构音障碍、外眼肌麻痹、共济失调和癫痫发作。典型的诱因是发热性疾病。脑成像经常是诊断的关键，显示双侧壳核和豆状核头中央坏死，如果不治疗，预后严重，会发展为严重的全身性肌张力障碍和帕金森病、四肢瘫痪和癫痫。死亡率很高。早期诊断非常重要，因为硫胺素和生物素的充分治疗可以显著改善临床状况。

参考文献

Rebecca Herzog，et al.Complex dystonias: an update on diagnosis and care. Journal of Neural Transmission (2021) 128:431–445