通信作者：张文川，Email：zhangwench88@sjtu.edu.cn

基金项目：国家自然科学基金（81801219,82271389）；上海市医学创新研究专项（21Y11906300）；上海市自然科学基金（21ZR1438100）

DOI：10.3760/cma.j.cn112050-20231227-00234

【摘要】糖尿病性周围神经病变(DPN)是糖尿病最常见的并发症之一，主要累及感觉神经系统，糖尿病性周围神经疼痛(DPNP)是促使患者就医的最普遍因素，且疼痛的形式多样，以双下肢烧灼样疼痛较为常见，其病理学机制复杂，是当前治疗糖尿病并发症的重点和难点。目前，尚无有效的方法治疗DPN和DPNP，周围神经减压术为下肢DPNP患者提供了一种新的治疗选择，但其临床应用尚有争议。因此，本文主要围绕DPNP的病理学机制、周围神经减压术治疗DPNP的理论依据和临床应用证据、手术适应证的把握以及基础研究的进展等方面进行综述。

高达50%以上的糖尿病患者可伴发糖尿病性周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)^[1]，根据国际糖尿病协会新近发布的第十版糖尿病地图册报道，全球超过5亿3千7百万的成人患有糖尿病，占全球成人总数的10.5%，且仍呈上升趋势(http：//www.diabetesatlas.org/)。因此，DPN具有庞大的患者群体，给个人、家庭和社会带来沉重的负担。

DPN的临床表现多样，以感觉神经系统损害最为常见，主要表现为麻木和疼痛。糖尿病性周围神经疼痛(diabetic peripheral neuropathic pain,DPNP)是促使患者就医的最普遍原因，其发生率约为30%～50%^[2]，主要表现形式为自发性疼痛，以双下肢烧灼样疼痛较为常见^[3]；另外，还存在痛觉过敏和痛觉超敏等诱发性疼痛的形式^[4]。多样的临床表现提示复杂的病理学机制，目前DPNP的病理学机制尚未完全明确，与其多水平神经系统的损害及损伤性质的多样性等特点密切相关。

作为异质性病变的DPN和DPNP，目前尚无单类药物或单种治疗方式可有效治疗所有类型的DPN或DPNP。周围神经减压术为伴有神经卡压的下肢DPNP患者提供了一种新的治疗选择，但其临床应用尚存争议。因此，本文主要围绕DPNP的病理学机制、周围神经减压术治疗DPNP的理论依据和临床应用证据、手术适应证的把握以及基础研究的进展等方面进行综述。

一、DPNP的病理学机制

近年来的研究指出，DPN可能并非仅限于传统观点认为的"周围"神经病变，一些影像学研究相继发现了DPN存在中枢神经系统的变化，包括脊髓横截面积^[5-6]、丘脑血流灌注和初级感觉皮质体积的改变等^[7]；而DPNP也涉及了从周围神经、脊髓背角到高级中枢等多水平感觉神经系统的病变^[8]。在DPNP的发生、发展中，中枢神经系统病变与周围神经病变是否存在因果关系、或为同时受累，在一定程度上决定了DPNP治疗的靶点水平，而两者关系的揭示则有助于DPN和DPNP病理学机制的进一步阐述。

DPN存在不同的周围神经损害模式，包括远端对称性多神经病变、细小纤维损害为主的神经病变、降糖治疗诱发的神经病变、神经根性病变、神经丛性病变、单神经病变和自主神经病变等^[9]。这些神经损害模式一定程度上与DPN神经损害性质的多样性密切相关，后者包括代谢性炎症、机械性压迫、基因易感性和血管微循环障碍等方面的损害，通常情况下，这些损害同时存在并相互影响，如受到代谢性炎性损害的周围神经通常对局部的压迫性损伤更为敏感^[10]；而以周围神经局部机械性卡压为主的损害类型同样常伴发或加重代谢性炎性损伤^[11]。神经损害性质的多样性则是DPN作为一类异质性病变的重要原因。

以往，DPN及DPNP的内科治疗方案并无明显进展，除了良好生活方式的调节、血糖的管理和优化、心血管风险因素的控制等，主要为对症性药物的应用，后者的临床疗效有限，且不良反应的发生率较高，故而DPNP的治疗已成为当前糖尿病并发症治疗的难点和重点^[8]；而病理学机制的深入研究以及诊疗方式的研发则是有效治疗DPNP的关键。

二、周围神经减压术的提出、应用和证据

根据多伦多专家协作组对DPN的分类推荐，其总体上分为全身泛发性及局灶性两大类，局灶卡压性神经病变(entrapment neuropathy，EN)则属于后者的一个亚类^[12]，通常累及上肢的正中神经、尺神经，以及下肢的腓总神经、胫神经，在糖尿病人群中的发病率达1/3以上^[13]。临床上需仔细鉴别EN与单发性神经病变，后者是由于神经的炎性损害、微循环障碍导致的神经病变，其急性起病，具有一定的自限性；而前者则源于神经受到慢性的机械性卡压，其为慢性起病，呈进行性发展，临床治疗上以手术减压为主^[14]。

采用周围神经减压术治疗下肢DPNP的理念和术式最早由美国约翰·霍普金斯大学医学院的Dellon教授提出^[15]，其依据包括：(1)异常的高糖代谢使周围神经肿胀，其神经走行过程中易受到周围纤维骨性管道的慢性卡压^[16]；(2)解剖学研究证实，周围神经走行过程中存在特定的生理性解剖狭窄^[17-19]；(3)周围神经压迫点的近端或远端易出现二次卡压(双重卡压理论)^[20]。前两者为手术减压提供了实践依据，双重卡压理论则为多部位减压提供了理论基础。多联神经减压术式具体包括对穿行于腓骨颈的腓总神经、小腿前外侧的腓浅神经、内踝处的胫后神经及其跖部分支、足背部的腓深神经进行显微外科手术减压^[21]。2000—2009年，来自全球17个国家及全美40个州的360余名神经外科医生在Dellon的指导下学习了该项术式并在临床上进行了应用和推广^[10]。

在后续的一系列临床研究中，周围神经减压术治疗下肢DPNP被认为具有缓解疼痛和感觉异常、预防溃疡和避免截肢、改善生活质量和改变DPN自然病程的作用^[22-28]。一项由Dellon牵头的多中心研究报道，胫后神经减压术治疗DPN可预防溃疡及避免截肢，并可缩短足部感染患者的住院时长^[29]。然而，目前针对手术治疗DPN的研究多为回顾性研究，由于研究设计的不足(包括研究性质、术前评估及研究终点指标的选择)，导致该术式的临床作用从循证医学的角度上缺乏有效的证据。继美国神经病学学会在2006年颁布的U级推荐后^[30]，2008年，Chaudhry等^[31]的一项针对神经减压术治疗糖尿病对称性周围神经病变的综述也提出了无法证实该项术式作用的结论。因此，越来越多的学者呼吁应进行更多的前瞻性、高循证医学证据级别的研究^[32]。

关于DPNP的手术疗效，过去十年内有3项来自不同地区的随机对照临床研究报道。最早的一项来自于荷兰，共纳入42例患者，该研究采用自身对照的方法，即同一患者的一侧下肢行周围神经减压术，另一侧作为对照，以术后12个月的疼痛视觉模拟评分(visual analogue score,VAS)为主要研究终点，发现73.7%的患者手术侧肢体的VAS较对侧显著下降，且其中35.7%的患者的VAS下降超过5分^[33]。另一项来自加拿大的平行随机对照研究结果与上一项研究类似，该研究共纳入22例患者，研究终点仍为疼痛程度，采用麦吉尔疼痛VAS和神经病变特异性生活质量量表中的疼痛项目共同评估，结果显示手术组患者的症状改善程度优于对照组^[34]。最近发表的一项研究来自美国，共纳入78例受试者，该项研究创新性地设立了假手术组，在随机分为观察组与手术减压组(1∶2)的基础上，后者进一步将双下肢随机分为真手术组与假手术组，中期(12个月)随访结果显示，手术组患者的双下肢疼痛均得到改善，而长期(52个月)随访结果显示，手术组患者的真手术肢体较假手术肢体存在显著的疼痛改善率^[35]。随着参与手术减压治疗DPN及DPNP的研究者越来越多，相关的随机对照临床研究也正在陆续进行中^[36-38]。

三、周围神经减压术的依据、适应证及预后因素

手术治疗的效果很大程度上取决于适应证的把握，从周围神经减压治疗DPN及DPNP的依据出发，周围神经压迫是手术减压最直接的适应证。跨压迫区域神经传导速度的检查是诊断EN的金标准，后期又有不同学者提出Tinel征、疼痛分布特点及两点辨别觉等作为手术减压良好疗效的预测因素^[39-50]，但仍存在一定的争议和值得探讨之处。因此，周围神经减压术的适应证探索和把握是提高手术减压疗效的关键。

Tinel征最早于1915年由德国Hoffman和法国Tinel分别提出，即通过叩击神经损伤(外伤)或损害(病变)部位(或其远端)诱发该神经支配皮区的放电样麻痛感或蚁走感，该征象提示了神经再生的水平或损害的部位。Dellon最早于2004年提出术前存在Tinel征是胫神经减压治疗DPN的良好预后预测因素^[39]，并在后续的一项多中心临床研究中进一步证实了该观点^[40]。而Datema等^[41]提出，Tinel征对于检测下肢神经卡压的灵敏度较低，并不能准确预测神经压迫或糖尿病远端对称性多发性神经病变。Tinel征最初作为神经损害或神经再生的体征，表明神经损害的部位存在新生的、尚未形成髓鞘的神经纤维，因此轻扣损伤部位可出现向远端传导的放电样麻痛感；而如果神经损伤严重或再生欠佳(如神经卡压性损害严重或卡压晚期)，此时Tinel征可能为阴性。因此，在周围神经卡压的患者中，可通过Tinel征判断卡压点，但这并非意味着Tinel征阴性是否认神经卡压的依据。因此，Tinel征作为DPN减压术后良好预后预测因素的原因可能在于其提示了神经卡压处于相对早期，而早期松解卡压的神经可使该部分患者获益。

笔者团队在既往的一项回顾性研究中报道了疼痛的分布对于手术减压治疗DPN也同样具有预后预测作用。通过患者对疼痛的描述，根据疼痛分布(局灶性和弥散性)将患者分为两组，发现局灶性疼痛组较弥散性疼痛组具有更好的术后疼痛缓解率和神经形态学改善率^[42]。如上所述，EN作为局灶性DPN的一个亚类，其发病早期多累及单根神经，临床表现多为局限性，随着病程的进展，在双重卡压作用下，可累及单根神经的近、远端或多根神经，甚至进一步发生中枢神经系统的重塑性改变，导致疼痛较为弥散，此时针对周围神经的手术减压可能在短期内难以改善或逆转中枢重塑性改变后引起的慢性疼痛等相关症状^[43]。另一方面，介导局限性疼痛的神经纤维主要为有髓纤维，相较于对于化学炎性刺激敏感的无髓纤维^[44]，前者对机械性、压迫性损害更为敏感^[45]。因此，局限性疼痛提示有髓纤维受到卡压性损害；在中枢神经系统(脊髓层面)病变中，有髓纤维可介导机械性痛觉超敏的发生，在既往的临床研究中，机械性痛觉超敏也被证实是手术减压治疗DPNP的预后预测因素^[11]。

Wang等^[46]在一项回顾性研究中提出，两点辨别觉可作为DPNP减压手术的预后预测因素。两点辨别觉最早由Weber于1834年提出，是反映高级感觉神经功能的指标^[47]。由于其阈值与相应区域的脑皮质面积呈正比，因此被作为可定量评估感觉神经功能障碍的手段^[48]。另外，两点辨别觉的阈值还取决于外周神经的支配密度^[49]；既往研究报道，两点辨别觉在DPNP中因感觉功能障碍可出现明显的增宽(尤其在神经卡压部位)^[50]；在神经压迫晚期甚至可消失^[40]，提示两点辨别觉与DPN神经卡压的病情发展阶段存在相关性。

此外，本团队在既往一项临床研究中观察到DPN患者行手术减压的预后受糖尿病病程的影响^[51]。同样另有研究者提出，除了糖尿病的病程，术前神经损害情况、患者的年龄及身体质量指数也是影响手术减压疗效的重要因素^[52]。但是，关于神经损害的定量评估及相关参数界值的判定仍有待于进一步研究。

DPN的异质性同样体现在病程上，因此关于手术减压的时机，目前仍未有具体报道和结论。但无论从上述预后因子和减压时机的相关性论述出发，或是从探索减压时机对于慢性神经卡压病变的作用的动物实验结果来看^[53]，早期减压对于神经受压似乎是直观的优选项。但是，需要注意的是，单纯的慢性神经压迫与DPN中的EN存在显著的不同之处：前者为正常生理状态下的神经受到外部卡压；而后者为神经本身已受到慢性代谢性炎性的损害，已处于对压迫敏感的病理状态。手术减压对于前者在病变进展至不可逆之前具有潜在的修复作用，而对于后者，只是去除了导致神经损害的一方面因素，减压后的神经仍处于病理状态^[54]。因此，对于手术时机的选择，应首先考虑神经压迫与临床表现之间的相关性，以及评估压迫作用是否存在进展性。

四、相关机制的基础研究

手术减压治疗DPN及DPNP的相关机制研究始于Dellon和Mackinnon对于双重卡压在DPN慢性神经压迫动物实验中的验证，该研究在坐骨神经压迫模型上通过电生理实验证实了在卡压点近端或远端同时或序贯出现的第二卡压点可加重神经功能障碍^[55]，由此提出了针对腓总神经、腓深神经、腓浅神经、胫后神经及其分支进行的多联减压术式^[21]。

DPN周围神经的压迫性损害源于肿胀的周围神经行经纤维骨性的狭窄管道时受到的机械性压迫。高糖环境下，神经元通过胰岛素依赖性谷氨酰胺转运体1摄入过多的葡萄糖，此时因己糖激酶途径的饱和，多余的葡萄糖通过醛糖还原酶转化为大量的山梨醇，后者在细胞中大量积聚导致胞内水肿，该反应可发生在神经元及施旺细胞内，导致神经轴突肿胀及周围神经功能障碍^[56]；由于神经内部的肿胀以及外部纤维骨性狭窄管道的压迫，从而形成了另一种形式的双重卡压，此类纤维骨性狭窄的管道包括上肢的腕管、肘管和下肢的腓骨颈、跗管、跖内外管道等^[57]。在动物模型中，可在糖尿病大鼠坐骨神经上置入与其周径等长的宽硅胶管制造此类双重卡压，以模拟DPN神经卡压性损害及相关行为学表现^[58]。

机械性痛觉超敏是神经病理性疼痛的特征性表现，常见于DPN患者^[59]。根据疼痛门控理论，有髓纤维介导非伤害性的粗触觉信号在病理状态下的传入痛觉传导通路，激活疼痛相关脑区，从而引起机械性痛觉超敏^[60-61]。笔者所在的研究团队在DPNP模型大鼠中明确了机械性痛觉超敏具有特定的周围神经损害及神经元激活模式(背根神经节和脊髓中枢水平)，即周围神经的损害以有髓纤维为主；在背根神经节激活的神经元中，有髓纤维相关的神经元占多数；而在脊髓背角水平，其深、浅板层的神经元均存在激活的现象^[62]。传统观点认为，DPN是源于周围神经损害的病变，结合疼痛门控理论，可合理推测脊髓背角深部板层神经元的激活源于有髓纤维损害后的传入增强(周围敏化)；而浅部板层神经元的激活源于传入深部板层的非伤害性刺激信号与痛觉传导通路在去抑制效应(门控开放)作用下形成的异常连接(中枢重塑)；周围神经病变可继发中枢神经系统的多种病理生理改变，这一概念在既往文献中也得到了详细阐述^[59,63]。结合以下研究证据可以推测，有髓神经纤维损害及相应神经元的激活参与了DPN机械性痛觉超敏的形成：(1)有髓纤维对于压迫性损害的敏感性^[45]；(2)压迫性损害降低了DPN大鼠的机械性痛阈^[58,64]；(3)去除压迫后可缓解DPN的机械性痛觉超敏^[65]。以上研究结果为机械性痛觉超敏对于减压手术治疗DPNP具有的预后预测作用提供了基础研究证据。

五、结语和展望

由于传统观念认为DPN的治疗应以内科药物治疗为主，而且糖尿病又是一种容易伴发感染、足部坏疽的慢性疾病，因此手术治疗的概念自提出之始就面临无数的质疑。临床疗效的观察、相关机制的研究以及随机对照临床研究结果是手术减压是否有效的有力依据。另一方面，DPNP的异质性使得病理学机制的识别显得尤为重要，当疼痛这一临床表现成为疾病本身^[59]，针对症状的治疗相较于针对潜在病理学机制的治疗来说，显得捉襟见肘。因此，需充分认识DPNP的异质性并根据病理学机制进行分类，进一步探索治疗的适应证，最大程度地提高临床疗效。神经电生理监测的应用或可为DPN及DPNP的机制探索和表型鉴别提供有效的支持^[66-67]，如采用H反射的频率依赖性抑制等手段可区分疼痛是来源于脊髓中枢或是周围神经^[68]，可为普瑞巴林(周围机制用药)或度洛西汀(中枢机制用药)等药物的临床应用提供依据。在DPN中，虽然弥漫性病变及局灶性压迫对神经的叠加损害几乎不可避免，且多数情况下周围神经损害均为混合性因素引起^[69]，但对于主导损害机制的甄别以及对主要受累神经纤维的识别，将为证实手术减压的合理性、提高手术减压的有效性提供关键的理论依据和临床证据。