本文源自公众号：神经病学思辨
癫痫是一个日益严重的全球性神经健康问题，影响全世界 50 至 7000 万人，近年，流行病学和机制研究引起了人们对癫痫患者心脏受累的担忧，Verrier及其同事在2020年提出的“癫痫性心脏病（The Epileptic Heart）”概念。癫痫性心脏被定义为“由于慢性癫痫损害，导致儿茶酚胺和低氧血症反复激增导致生物电和机械功能障碍而导致的心脏和冠状血管系统”将癫痫与心血管疾病联系起来的流行病学数据表明，癫痫患者发生室性心律失常、房性心律失常、心肌梗塞、心力衰竭和猝死的风险增加。这种癫痫和心血管疾病的相互作用的影响途径包括：传统心脏危险因素、遗传异常、大脑回路改变导致的自主神经失衡，以及具有酶诱导和离子通道阻断特性的抗癫痫药物的使用率增加。
图1，癫痫性心脏病
近年的文献资料提示癫痫患者过早死亡的风险在增加。发生这种情况的原因包括事故、受伤、感染、自杀和猝死等。在基于人群的研究中，癫痫人群与非癫痫人群标准化预期死亡人数相比较，癫痫患者都高于对照人群。在癫痫发作未受控制的患者中，过早死亡的风险甚至更高。Surges 等人在 2021 年发表的一篇综述中得出结论， 导致近 15%癫痫患者的死亡是源于心源性猝死和急性心肌梗死 (MI)。此外，这些患者发生心源性猝死的风险比普通人群高出三到六倍，并且因心血管因素导致死亡的癫痫患者年龄比普通人群年轻 8 岁。
越来越多的证据表明，癫痫患者在癫痫诊断后数天至数月内发生心肌梗塞、心律失常或猝死的风险增加。 Rossi 及其同事研究了 1,270,304 名因心律失常（包括心脏骤停）而寻求医疗救助的患者。他们发现，先前因癫痫发作或癫痫持续状态住院或急诊就诊的癫痫患者与心律失常结果风险增加相关，这类心脏病因常发生在癫痫发作后第一天至 180 天里。在另一份报告中，Cheng 及其同事发现，与对照组相比，5411 名患者在癫痫诊断后1 到 2 年内，发生心肌梗塞、心律失常或猝死的风险比分别为 1.71、2.11 和 1.83.最近，Wang 及其同事研究了 2006 年至 2021 年英国生物库中的 2699 名癫痫患者，发现这些患者中有 11% 患有心律失常，而对照组的这一比例为 7.9%。癫痫患者发生心律失常的风险增加了 36%，心房颤动 (AF) 的风险增加了 26%，缓慢性心律失常的风险增加了 87%，室性心律失常的风险增加了 80%。有趣的是，这些发现与卡马西平和丙戊酸处方相关，并且不因多基因风险的评分变化而改变。
Matthew Zack等人从2010年、2013年和2015年美国国家健康访谈调查中的95196名成年人样本中，（在考虑了社会人口学特征和行为风险因素后）估计了癫痫病史与心脏病之间的关联。18岁或以上有癫痫病史的成年人报告心脏病（包括冠状动脉疾病、心肌梗死和心绞痛等）的频率21%比没有癫痫病史的人（12%）高出约9个百分点。与没有癫痫病史的成年人相比，45-64岁的癫痫病史成年人的心脏病史增加幅度更大。
有癫痫病史的成年人心脏病发病率的增加突出了两个需求：1，预防心脏病的发生和减少其后果。由于心脏病的合并症会使癫痫管理复杂化，因此照顾癫痫患者的医生应该意识到这些增加的风险，2，确定心脏病的风险因素，并向癫痫患者推荐降低这些风险的方法。
心脏病合并症和危险因素（如肥胖、缺乏身体活动、吸烟状况、心理困扰和社会经济因素），在癫痫患者中的患病率较高，据报道，这些患者中有 62% 至 82%。
在一项年龄、性别和体重指数匹配的研究中，没有心血管疾病的癫痫患者接受了运动平板测试，并与对照组进行了比较。癫痫患者的变时能力较差，运动时间较短，体能较差。他们的任务代谢当量 (MET) 降低了 1.7，MET值在人口研究中与心血管和全因死亡相关，每减少 1 MET，心血管死亡和全因死亡就会增加 12% 至 15%。
除了经典的危险因素外，癫痫本身和急性癫痫发作也在这些心脑相互作用中发挥作用，并且慢性和急性自主神经系统的参与也已被证明。慢性癫痫患者交感神经张力的增加，尤其是在癫痫发作期间，会促进儿茶酚胺能毒性、心肌缺血和炎症，并伴有轻微的心肌损伤和心电紊乱，从而促进急性或慢性心脏病，例如心律失常、缺血或心力衰竭。动物模型中也显示了癫痫发作后的心脏纤维化和心脏离子通道表型改变（心脏离子通道病的一种获得性形式）。癫痫遗传学已经证明了遗传性“脑-心”通道病的某些情况。在这些情况下，癫痫和心律失常（例如长QT综合征）都是可能的表现，是癫痫-心脏相互作用的另一种模式。
癫痫涉及的大脑回路也可能与心血管风险增加有关。 Tawakol 及其同事报告说，在接受F-氟脱氧葡萄糖 PET/CT 的293 名患者的队列中，中位随访时间为 3.7 年，在该研究中，感知的精神压力与杏仁核活动有关。杏仁核功能还与左心室射血分数降低、女性心脏灌注异常有关，同时有发生 takotsubo 心肌病（应激性心肌病，心碎综合症）的风险。杏仁核对臂旁脑桥和导水管周围灰质的心血管和呼吸区域有明显的投射，癫痫患者的杏仁核和其他大脑区域与心率变异性（HRV）和 SUDEP 风险的改变有关。 Melo 及其同事表明，耐药性内侧颞叶癫痫患者的 HRV 与较长的病程以及 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸 (AMPA) 受体谷氨酸亚基的变化独立相关。杏仁核和前海马体AMPA 受体亚基的相同位点对糖皮质激素高度敏感，表明大脑结构的这些改变除了对心脏和身体的影响之外，癫痫发作期间释放的（与精神压力相关）激素也可能对杏仁核和 HRV 有反馈调节。
心脏病变因素影响癫痫的另一种途径是通过治疗。抗癫痫药物 (ASM) 是癫痫最重要的治疗选择，与心血管风险增加、心律失常、血脂异常和死亡相关。经过 25 年的随访，在 3 万多名癫痫患者中，酶诱导的ASM 与缺血性心脏病或中风的发病率增加 21% 相关。根据暴露时间和药物剂量，这种关系甚至更加显着。酶诱导的 ASM 与 C 反应蛋白、脂蛋白 (a)、同型半胱氨酸和脂质水平升高有关。此外，一些 ASM 的离子通道阻断特性也与心血管风险增加有关。钠通道阻断与心源性猝死、和非致命性心脏骤停的风险增加有关。在两项针对冠状动脉疾病和心力衰竭患者的里程碑式试验（CAST（心律失常抑制）和 CASH 试验）以及汉堡心脏骤停研究）试验得到证明。基于上述研究提出为减少癫痫患者的心血管并发症，对于有心血管病潜在风险的癫痫患者慎用具有酶诱导和离子通道阻断特性的抗癫痫药物。（钠通道阻滞剂ASM有：苯妥英钠、卡马西平、奥卡西平、托吡酯、拉莫三嗪、拉考沙胺、唑尼沙胺、非氮脂；瑞替加滨是首个靶向钾离子通道的抗癫痫药物；酶诱导ASM有：几乎所有的传统抗癫痫药物都是酶诱导剂（卡马西平、苯妥英和苯巴比妥。大部分第二代抗癫痫药物没有酶诱导活性）。虽然丙戊酸钠属于酶抑制剂但研究认为具有心血管疾病风险的癫痫患者也应慎用。
图2介导癫痫患者心血管风险的可能途径
Wang 及其同事在《欧洲心脏杂志》上的题为“癫痫和心律失常的长期风险”的文章中报告了利用英国生物银行，在 2006 年至 2010 年间招募并随访至 2021 年的近 2700 名癫痫患者(PWE) 对照研究近 330 000 名非癫痫患者的心律失常风险表现。研究中患有心脏病的个体被排除在外。作者发现 11% 的PWE 患有心律失常，而对照组这一比例为 7.9%（P< .0001)。调整混杂因素后，癫痫患者发生心律失常、房颤 (AF)、缓慢性心律失常和室性心律失常的风险分别增加 36%、26%、87% 和 80%（所有比较P < .005））。此外，多基因风险评分与心律失常风险的增加无关。特定类型的抗癫痫药物（例如卡马西平和丙戊酸）与心律失常结果相关。
推论认为，慢性、不受控制的癫痫发作可能会导致继发儿茶酚胺毒性和/或心肌缺血的心脏轻微应激。这种损伤、肌丝损伤、细胞外基质沉积、炎症和纤维化的“神经心血管连续体”可能导致电异质性和心律失常。 PWE 中已显示心肌僵硬度增加和射血分数表型保留的早期心力衰竭，并且与自主神经功能障碍有关。心肌僵硬度与纤维化有关。
J. Lu等人最近也报道，癫痫患者增加了心房电分散（以 P 波异质性测量），大于没有癫痫的个体，并且与 20 岁以上 AF 患者队列相似，称为心脏消融。还报告了使用 T 波交替和 T 波异质性增加室性心律失常和猝死风险的电标记。
上述现象引起心血管专家的兴趣，认为菲利普·库梅尔 (Phillipe Coumel)，心律失常的发生机制的三要素理论也可以解释癫痫性心脏的心律失常临床表现。由于癫痫患者容易因反复癫痫发作而出现儿茶酚胺能毒性和/或缺血。此外，癫痫患者可能会出现发作期和发作间期自主神经失衡，并且会接触可能改变心脏离子通道激活的药物。因而这类癫痫患者具备了心律失常产生的三大要素（Coumel 提出的）：1，底物（例如心肌纤维化或心室/心房重塑）；2，触发因素（例如伴有心室或心房早搏的癫痫发作期间的缺血和/或儿茶酚胺能毒性）；3，调节因素（例如大脑回路改变导致的自主神经失衡）（图3）。
图3，库梅尔三角应用于癫痫患者心律失常机制的解释
菲利普·库梅尔 (Phillipe Coumel) 是一位重要的心脏病专家、心律失常发生方面的专家，他在 30 多年前就告诉我们，心律失常的发生必须具备三个促成因素：底物（substrate）、触发因素（trigger）和调节因素（modulating factors）。这一理论经受住了时间的考验，并且似乎仍然适用于早年未曾想到的临床情况。
总结上述不同的诱导癫痫患者心血管风险的可能途径，可以得出以下结论：癫痫作为一种慢性脑部疾病，其影响并不仅限于神经系统领域。癫痫与心脏健康之间可能存在的紧密联系，癫痫患者可能面临更高的心脏并发症风险。癫痫对心脏有非常特殊的影响。它是诱发心脏病的危险因素
癫痫患者脑-心相互作用的途径，推测有自主神经失衡、遗传和脑回路改变的患病率增加，并且会接触抗癫痫药物。这些因素通过儿茶酚胺能毒性、炎症、加速动脉粥样硬化和缺血，可导致心律失常、心肌梗塞和损伤、心力衰竭和猝死的风险增加。
尽管现有研究已经揭示了癫痫对心脏功能造成的短暂性变化，但在深入探索癫痫与长期心律失常风险之间的复杂关系，特别是遗传背景如何发挥作用以及抗癫痫药物如何影响这一过程中，仍存在显著的研究空白（特别是近年难治性癫痫的干预有较多的刺激方式，手术方式的参与），这一现状不仅增加了临床诊治的复杂性，限制了我们全面评估癫痫患者心脏健康的能力，也为制定更为精准有效的临床治疗策略带来了挑战，应该引起临床医生们的充分警觉。目前，关于癫痫的心脑相互作用，疑问仍然多于答案。神经病学，心血管，药理学，电生理等方面的多学科的合作十分重要。
参考文献
1，G. Loureiro Fialho， et al ,The epileptic heart: Cardiac comorbidities and complications of epilepsy. Atrial and ventricular structure and function by echocardiography in individuals with epilepsy – From clinical implications to individualized assessment, Epilepsy & Behavior Reports, s 26 (2024}
2, Jie Wang， et al，Epilepsy and long-term risk of arrhythmias.European heart journal. 2023. Epub. DOI:10.1093/eurheartj/ehad523
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
