美国神经病学学会（AAN）是全球顶级的神经科学组织之一，以“促进最高质量的以患者为中心的神经科治疗”为使命。2018年更新的AAN迟发综合征指南中，氘丁苯那嗪获得治疗迟发性运动障碍（TD）的A级别推荐1。
这意味着，至少有两项结果一致的I类研究证据肯定了氘丁苯那嗪治疗TD的疗效及安全性。值得一提的是，2013版的AAN指南中并无治疗TD的A级推荐药物2。
“从无到有”：
氘丁苯那嗪打破国内TD治疗窘境
鉴于抗精神病药的使用与TD发生关系密切，目前治疗TD的传统方法为减停/换用抗精神病药，或联用传统拮抗药物。然而，有力的循证学证据显示，这些治疗手段难以满足TD患者的治疗需求：
减停抗精神病药——作用有限
一项为期18年的前瞻性观察研究3纳入223名患有严重精神疾病和TD、服用不同类型抗精神病药物的患者，使用异常不自主运动量表（Abnormal Involuntary Movement Scale，AIMS）对TD进行评估。
结果显示，降低抗精神病药物剂量对于缓解TD的作用有限——完全停药仅能使2%的患者完全缓解，使20%的患者严重程度减轻3。遗憾的是，短期停药与运动障碍恶化（可能由戒断反应引起）和精神病复发明确相关1。
换用第二代抗精神病药——结果矛盾
目前证据支持相比于第一代抗精神病药（FGA），第二代抗精神病药（SGA）诱发TD的风险更低2，但仍无法避免TD的发生。2017年，一项纳入全球41项研究、涉及11,493名患者的meta分析显示，TD全球平均患病率为25.3%，FGA相关TD患病率为30%，SGA相关TD患病率也达到20.7%4。
从FGA换用SGA可能减轻TD症状，但目前证据仅限于IV类研究，且研究结果相互矛盾。因此仅获AAN指南U级建议2。此外，在SGA中，一项关于利培酮与奥氮平对比治疗精神分裂症伴TD疗效的研究显示，治疗24周两组患者AIMS评分显著下降（利培酮：-7.4±6.9，p<0.0001；奥氮平：-6.2±8.0，p=0.0002)，但两个药物安全性证据不足。建议谨慎使用利培酮或奥氮平治疗TD（U级建议）2。
联用传统拮抗药物——疗效欠佳
长期以来，TD的传统治疗药物主要包括苯二氮䓬类药、银杏叶提取物EGb‑761、金刚烷胺、抗胆碱能药物、抗氧化剂（如维生素B6和维生素E）、钙通道阻滞剂、普萘洛尔、肉毒毒素等，而这些治疗在研究中似乎并未取得令人满意的疗效5。其中疗效相对突出的氯硝西泮及银杏叶提取物EGb-761也仅获得TD治疗的B级推荐1。
总体来说，由于支持证据有限且存在相关药物不良反应，上述药物并不被常规推荐用于治疗TD。
从无到有，
氘丁苯那嗪获权威指南A级推荐
随着研究的深入和药物研发持续创新，氘丁苯那嗪为TD治疗提供了新的方法：
● 2013年AAN治疗指南对于TD尚无A级推荐药物2。
●2018年更新的AAN指南指出，基于重大证据（Class Ⅰ）的支持，新一代囊泡单胺转运蛋白2（VMAT-2）抑制剂类药物氘丁苯那嗪和缬苯那嗪获得治疗TD的A级推荐1。
● 2021年美国精神医学学会（APA）精神分裂症指南建议（1B），精神分裂症患者如出现与抗精神病药物治疗相关的中重度或致残性TD，应使用VMAT-2可逆抑制剂进行治疗。在与抗精神病药物治疗相关的中度至重度或致残性TD患者中，VMAT-2抑制剂可显著降低运动障碍的运动体征和症状。这些药物也可能对其他迟发性综合征有效6。
“匠心独运”：
氘丁苯那嗪明确作用机制为临床获益打下基础
作用机制的不明确可导致药物疗效的不确定性。相较于传统药物，氘丁苯那嗪在治疗TD方面具有明确的机制（图1）。
氘丁苯那嗪的主要循环代谢产物α-二氢丁苯那嗪（α-HTBZ）和β-HTBZ是VMAT-2的可逆性抑制剂7。氘丁苯那嗪通过抑制VMAT-2来减少突触前多巴胺等单胺类物质的存储和释放，进而被细胞质中的单胺氧化酶降解，导致突触前多巴胺的消耗。避免突触后多巴胺神经遭受过多刺激，从而达到减轻TD症状的效果8。
图1. 氘丁苯那嗪作用机制
氘丁苯那嗪是丁苯那嗪的同位素异构体，其中6个氢原子被氘原子取代，碳-氘键（C-D）形成后，由于同位素效应，可以减缓药物代谢速率，延长药物半衰期，从而在临床用药上降低服药频率，增加依从性，对于用药困难患者具有重要临床意义。此外，通过将原研药物进行氘代改构，有可能减少毒性代谢产物的产生，从而减少药物不良反应9,10。
氘丁苯那嗪是FDA和我国均批准可用于成人TD治疗的新一代VMAT-2抑制剂，也是我国乃至全球首个成功获批的氘代药物。氘代药物的研发并非易事，既要有先进的氘代物合成技术，又要有能克服原研药缺限的优势才能展开工作11。此外，由于氘同位素在自然界中的天然丰度只有0.015%，相对于常见的质子氢1H同位素，在药物分子中引入氘同位素和保持较高的氘代比例一直是制约氘代药物研发和产业化的难题12。
受化合物的结构和代谢性质影响，FDA批准的药物中，只有不到10%的化合物经过氘代改造后能够获得一定价值13。氘丁苯那嗪的成功研发及上市，实属难能可贵。
“长治久安”：
氘丁苯那嗪核心证据撷萃
相较于传统药物，氘丁苯那嗪在治疗TD的疗效及安全性方面皆有据可依。如表1所示，三项经典研究——ARM-TD研究14、AIM-TD研究15和OLE研究16从起效速度、治疗效力、长期获益和安全性四个维度全面评估了氘丁苯那嗪治疗成人TD的获益：
表1. 氘丁苯那嗪核心证据汇总
CGIC（Clinical Global Impression of Change）：基于临床疗效总评量表；PGIC（Patient Global Impression of Change）：患者整体印象变化量表；
总体而言，上述研究提示，氘丁苯那嗪起效迅速，治疗第2周即可改善患者症状，治疗第4周显著降低AIMS评分；氘丁苯那嗪长期治疗患者能持续获益且安全性数据良好，无新的不良事件发生。
小结
TD对患者的生活质量及功能水平皆会造成严重损害，而三大传统治疗手段的效果并不理想。氘丁苯那嗪作用机制明确，疗效及安全性证据充分，获得权威指南A级推荐；随着医保的续签，氘丁苯那嗪能够惠及到更多TD患者。此外，为使患者尽早获益，氘丁苯那嗪应足量滴定，达到临床有效剂量至少24mg/天。
【参考文献】（上下滑动查看）
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
