Science Advances：科学家发现星形胶质细胞自相矛盾调控葡萄糖代谢 - 脑医汇 - 神外资讯

本文源自公众号：神经周刊

大脑作为机体能量需求最多的器官之一，主要依赖于外周动脉血糖供应。大脑葡萄糖供应受葡萄糖转运蛋白（GLUTs）调控。星形胶质细胞在调控大脑能量代谢中具有结构上的优势：富集表达可促进葡萄糖转运的GLUT1、几乎所有的星形胶质细胞与血管存在接触。星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭模型认为葡萄糖可以直接传递给神经元：神经元活性增强后促进星形胶质细胞产生乳酸，随后被转运到神经元，被氧化后形成ATP供能，但这种理论饱受争议。

2024年10月18日西班牙纳瓦拉大学Maite Solas研究团队在Science Advances杂志上发表文章发现敲除星形胶质细胞GLUT1对葡萄糖代谢产生自相矛盾的作用：增强大脑葡萄糖利用能力和外周葡萄糖代谢能力。

星形胶质细胞GLUT1敲除增强大脑葡萄糖利用能力

离体细胞实验发现敲低星形胶质细胞GLUT1表达后显著降低葡萄糖摄入，糖酵解速率降低，胞外乳酸浓度降低，但总的ATP产生并没有发生变化。进一步实验发现敲低GLUT1后星形胶质细胞对谷氨酰胺的依赖性增加，表明星形胶质细胞可利用其他能量物质代替葡萄糖满足能量需求。

研究人员进一步发现星形胶质细胞GLUT1敲除小鼠（简称GLUT1-∆GFAP小鼠）后并不破坏血脑屏障的完整性，星形胶质细胞分支增多，总长度增加，存在形态学结构的变化。与正常小鼠相比，GLUT1-∆GFAP小鼠大脑中星形胶质细胞摄入碳-13标记的葡萄糖减少，下丘脑和海马脑区乳酸浓度降低。

图1、星形胶质细胞GLUT1敲除增强大脑葡萄糖利用能力

星形胶质细胞GLUT1敲除增强外周葡萄糖代谢能力

与正常小鼠相比，GLUT1-∆GFAP小鼠摄入常规食物或高脂食物后的体重均不存在差异。常规饮食下星形胶质细胞GLUT1敲除后并不影响禁食引起的食欲增加作用，也不影响葡萄糖耐受，但高脂饮食后GLUT1-∆GFAP小鼠抑制禁食或腹腔注射葡萄糖引起的食欲增加作用，这种抑制增强作用伴随着胰岛素分泌增多。此外，高脂饮食，而不是常规饮食，可显著增加GLUT1-∆GFAP小鼠的能量消耗。

哺乳动物体中的白色脂肪和棕色脂肪(BAT),前者主要用于储存热量,后者负责消耗能量。野生型小鼠在高脂饮食后体重增加，并形成过多的棕色脂肪，但GLUT1-∆GFAP小鼠在摄入高脂食物后并没有形成过多的棕色脂肪。此外，GLUT1-∆GFAP小鼠在摄入高脂食物后可增加解偶联蛋白UCP1水平，表明棕色脂肪活性增强。

下丘脑是调控摄食行为的关键脑区，其中弓状核（ARC）脑区POMC神经元具有抑制食欲的作用。常规食物和高脂食物均能激活GLUT1-∆GFAP小鼠ARC脑区POMC神经元。敲低ARC脑区星形胶质细胞GLUT1也可改善葡萄糖耐受。

图2、星形胶质细胞GLUT1敲除增强外周葡萄糖代谢能力

星形胶质细胞GLUT1敲除促进胰岛素受体表达

星形胶质细胞可分泌谷氨酸、D-丝氨酸和ATP，调节邻近神经元的活动。离体细胞实验发现敲低星形胶质细胞GLUT1表达后培养基中谷氨酸和D-丝氨酸水平没有变化，但ATP水平升高。腹腔注射葡萄糖后GLUT1-∆GFAP小鼠ATP水平升高。非选择性P2嘌呤受体拮抗剂可显著阻断GLUT1-∆GFAP小鼠改善外周葡萄糖代谢的作用。

星形胶质细胞释放ATP依赖于胰岛素信号。GLUT1-∆GFAP小鼠星形胶质细胞胰岛素受体IR表达增多。特异性敲除星形胶质细胞胰岛素受体IR小鼠（简称IR-∆GFAP小鼠）在接受腹腔注射葡萄糖后ATP水平并不会升高。IR-∆GFAP小鼠脑脊液葡萄糖浓度降低，葡萄糖利用能力降低，也抑制腹腔注射葡萄糖引起的食欲增加作用，在注射非选择性P2嘌呤受体激动剂后可改善葡萄糖耐受能力，并恢复注射葡萄糖引起的食欲增加作用。此外，特异性敲除GLUT1-∆GFAP小鼠星形胶质细胞胰岛素受体IR（星形胶质细胞GLUT1和IR均敲除）后葡萄糖利用能力降低、也并不能增强外周葡萄糖代谢能力。

图3、星形胶质细胞GLUT1敲除促进胰岛素受体表达

总结

GLUT1在维持葡萄糖代谢过程中是必需的。本文发现敲除星形胶质细胞GLUT1产生完全相反的结果-增强大脑葡萄糖利用能力和外周葡萄糖代谢能力，这主要依赖于胰岛素受体信号。

创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。

【参考文献】

Ardanaz et al., Sci. Adv. 10, eadp1115 (2024)，Astrocytic GLUT1 reduction paradoxically improves central and peripheral glucose homeostasis

文章中图片均来自于原文

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