癫痫是常见的中枢神经系统慢性疾病，导致癫痫的原因主要有6类，其中遗传因素是引起癫痫发生的病因之一^［1-2］。遗传性癫痫是指痫性发作由已知的遗传缺陷直接导致，并且是该疾病的核心症状，其表型谱广，致病基因遗传异质性强。随着基因测序技术的发展，越来越多的致病基因被克隆，现有的研究结果表明，约70%的癫痫与遗传密切相关^［3-5］。基于此，我们对遗传性癫痫的诊断、治疗和临床咨询进行总结，期望能有助于为遗传性癫痫患者的临床规范化管理提供指导性意见。

单基因遗传性癫痫是指1个基因的致病性突变就足以导致癫痫表型，符合孟德尔遗传方式。目前已知的最常见的癫痫相关致病基因是离子通道相关基因，包括编码电压门控和配体门控的离子通道基因。随着二代测序（next-generation sequencing）技术的临床应用，越来越多的癫痫综合征致病基因被克隆。迄今已有1000多个基因被鉴定与单基因遗传性癫痫相关^［6-7］。

多基因/复杂遗传性癫痫是指多个基因的突变共同导致癫痫，每个突变都会增加癫痫的患病风险。最常见于特发性全面性癫痫（idiopathic generalized epilepsies，IGE）患者，大部分表现为多基因遗传，少数遵守孟德尔遗传规律，癫痫发作不是由单独某个易感等位基因引起，而是由基因和环境共同作用所致，从而增加了表型的复杂性。IGE包括儿童失神癫痫、青少年失神癫痫、青少年肌阵挛癫痫、仅有全面强直阵挛发作的癫痫。

与IGE相关的基因大多涉及离子通道，包括电压门控的钠、钾、钙、氯离子通道以及配体门控的γ-氨基丁酸受体通道，近期研究发现一些非离子通道基因也与IGE有关，并且新生突变和拷贝数变异也在IGE发病中具有重要的作用^［8］。

染色体数目或结构异常均可能导致癫痫。

染色体数目异常即拷贝数变异（copy number variations，CNV），包括整倍体改变、非整倍体异常、嵌合体，其中非整倍异常是临床上最主要的染色体病。CNV主要通过染色体微阵列分析和基于二代测序技术的拷贝数变异测序来检测^［9］。

染色体结构异常指细胞内1个或几个染色体发生片段的缺失、增加、倒位、易位或出现环形染色体等，患者常伴有发育迟缓和智力障碍，部分可伴有表观畸形。某些染色体异常以癫痫为主要表型，如环形20号染色体综合征。染色体异常区域所包含的基因是决定临床表型的重要因素^［10］。

遗传性癫痫的诊断除了根据临床表型和脑电图检查明确诊断后，还需要进一步寻找导致癫痫的遗传因素。遗传学检测不仅能明确癫痫患者的遗传学病因，对评估疾病预后、指导精准治疗及预警下一代患病风险也有着重要的意义。此外，在常见癫痫类型中发现罕见基因突变，也为常见癫痫类型的精准治疗提供了可能性^［11］。全外显子组测序在受测病例中的诊断率为24%，56%以上的癫痫患儿发病与遗传有关^［12］。

对于任何没有找到明确获得性病因的癫痫均应考虑是否为遗传因素所致，特别提示需要进行遗传学筛查的情况包括^［13］：（1）新生儿期或婴儿期起病的癫痫。（2）有癫痫家族史。（3）病因不明的癫痫性脑病。（4）合并外貌异常、小头畸形、发育迟缓或孤独症表现。（5）皮质发育畸形。（6）病因不明的难治性局灶性癫痫等。（7）有遗传性癫痫家族史的正常人，婚前或生育前应进行基因诊断明确是否为致病性遗传性癫痫基因变异携带者，以评估下一代患病的风险。

对于表型和基因型对应性明确的遗传性癫痫，可以采用一代测序（即Sanger测序法）或多重连接探针扩增技术（multiplex ligation dependent probe amplification）检测特定致病基因，并进行家系验证，确定致病基因。例如Dravet综合征，80%以上是SCN1A基因的突变。临床医生对表型的识别起决定因素。

对于无法从表型推断基因型或者考虑多基因遗传性癫痫患者，可以进行常见遗传性癫痫基因panel检测或全外显子组（whole-exome sequencing，WES）测序，对结果阳性的患者进一步行家系成员验证，明确致病基因变异。如婴儿痉挛症、Lennox-Gastaut综合征、发育性癫痫脑病等。

如患者癫痫发作前存在神经发育性疾病或合并其他综合征，则首选基于家系分析的WES测序，可以考虑同时进行染色体芯片（chromosomal microarray analysis）或拷贝数变异（copy number variation）检测。对于常见遗传性癫痫基因检测阴性的患者，则通过分析WES、全基因组测序数据寻找新的致病基因。但是需要注意的是，有些染色体病相关癫痫，如环形20号染色体综合征，只能通过染色体核型分析进行诊断，而染色体芯片不能诊断这种染色体变异。

当二代测序未检测出致病基因变异或检测出的致病基因变异无法解释表型或遗传规律时，应酌情采用其他方法，例如三代测序技术（third-generation sequencing）、基因组光学图谱技术（optical genome mapping）等以检测基因组的复杂结构变异等情况。

建议癫痫患者及其父母同时送检，以便分析变异来源，提高检测阳性率和准确率。

遗传性癫痫诊断还与遗传学检测数据分析及变异解读关系密切。针对检测出的基因变异，可依照美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics）分类标准对其进行致病性判读^［14］。检测报告应包括检测方法、范围，质量及检测结果，诊断和建议等。应明确说明仅供临床遗传医师资质的专业人员进行遗传咨询或下一步临床决策时参考。癫痫基因诊断过程中可能会检出大量临床意义不明变异（variants of uncertain significance）^［15］。

检测前咨询的主要内容包括：（1）收集和分析癫痫患者的临床资料及家族史，推测遗传性病因及可能的遗传模式。（2）充分告知患者及家属基因检测的项目、意义、机构和费用，征求患者或其监护人的知情同意。（3）说明风险：可能检测结果为阳性，即找到致病基因；可能检测结果为阴性，即未发现致病基因；可能结果不确定，即找到意义不明的变异。（4）说明检测方法的局限性以及进一步检测的可能。（5）寻求可替代方案。（6）说明样本处理规定。

检测后建议具备临床遗传医师资质的专业人员进行解读及咨询，包括：（1）是否明确致病基因及携带变异情况。（2）针对意义不明变异的进一步意见。（3）家庭成员是否需要基因检测。（4）是否存在精准治疗方案，有无药物禁忌等。（5）预估病情发展及预后等。（6）再生育指导及下一代风险评估。（7）为减少对“遗传性”一词的片面理解，可解释为“基因突变相关性”病因。

基于遗传学的检测，已开启了一些单基因遗传性癫痫精准治疗的模式，包括饮食和维生素、细胞信号调节剂、离子通道调节剂、改变途径药物、疾病修正治疗等，详见表1。

遗传性癫痫精准治疗，最著名的对饮食有效的例子是葡萄糖转运体1（glucose transporter 1，GLUT1）缺乏综合征，这是一种可以引起全面发育迟滞、运动障碍和癫痫的综合征。GLUT1由SLC2A1基因编码，其基因变异可导致脑脊液和血中的糖降低，继而引起一系列症状学。通过生酮饮食向中枢神经系统提供酮体，为神经元提供了另一种能量来源，不仅能改善癫痫发作频率，还能改善GLUT1缺乏综合征患者的运动和认知症状^［16］。

通过基因诊断还可促使传统上不用于抗癫痫发作的药物治疗癫痫，如使用美金刚治疗GRIN基因相关癫痫脑病，可以显著降低癫痫发作频率^［17］；奎尼丁是KCNT1通道部分拮抗剂，既往用于抗心律失常，目前已批准用于KCNT1基因变异导致的癫痫性脑病的治疗，然而研究结果显示，不同患者对奎尼丁的反应存在显著差异^［18-19］。

此外，遗传学检测还可以在一定程度上提示是否可以行癫痫外科治疗。离子通道功能和突触传递相关的基因（如SCN1A、SCN1B、KCNQ2、KCNT1、STXBP1等）突变，多数为种系突变，可能在外周血中检测到，引起广泛神经元功能异常，而非局灶性功能结构异常，不适合外科切除性手术治疗。而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路相关基因，如DEPDC5、PTEN、PIK3CA、AKT3、NPRL2、NPRL3、Mtor等，多为体细胞突变，在外周血中很少能检测到致病性基因突变，可以导致脑结构发育异常，如半侧巨脑畸形或局灶性皮质发育不良，外科切除术后效果好^［21］。

随着癫痫治疗模式的改变，癫痫患者治疗的重心可能从抗癫痫发作向疾病修正治疗转变，即癫痫疾病修正治疗，可通过对遗传学病因的识别，进行早期干预以达到预防癫痫发生和减少并发症的目的^［22］。如TSC1或TSC2基因的功能缺失种系突变引起mTOR通路过度激活，是儿童结节性硬化引起癫痫的重要病因，mTOR抑制剂依维莫司可以明显改善结节性硬化耐药性局灶性癫痫患儿的结局^［23］。

最近的研究结果表明，遗传性癫痫的基因治疗展现出了良好的前景，其中反义寡核苷酸药物STK-001通过上调野生型SCN1A基因的表达，增加正常Ⅰ型电压门控钠离子通道蛋白水平，减少癫痫发作率达85%，可用于治疗SCN1A基因突变的Dravet综合征^［24］。

遗传性癫痫是一组遗传异质性疾病，随着新的基因组学技术在临床使用，预期其可进一步提高致病变异的检出率，为精准诊断及治疗、药物研发和优生优育提供参考。

利益冲突 作者声明不存在利益冲突

参考文献

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