《Journal of the Pakistan Medical Association》 2024年3月刊载[74(3 (Supple-3)):S168-S176.]Hafiza Fatima Aziz , Saqib Kamran Bakhshi , Noman Ahmed, 等撰写的《中低收入国家原发性中枢神经系统淋巴瘤管理共识指南。Consensus guidelines for the management of primary central nervous system lymphoma for low and middle-income countries》（doi: 10.47391/JPMA.S3.GNO-20.）。

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的进袭性结外非霍奇金淋巴瘤，主要累及脑、脊髓、脑脊液和眼睛。手术干预在PCNSL中的作用目前仅限于活检和必要时的关键结构减压-广泛切除是有争议的。化疗是主要的治疗方法。在中低收入国家，普遍存在诊断延误和资源限制等问题。这些指南为解决中低收入国家的PCNSL提供了一个框架，强调早期诊断、量身定制的治疗方法和持续监测患者的重要性，以改善这种罕见的进袭性疾病的预后。

引言

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种进袭性结外非霍奇金淋巴瘤(NHL)，主要累及局限于脑实质、脊髓、脑脊液(CSF)和眼睛。与免疫正常的个体相比，这种疾病更常见于免疫功能低下的个体。对于接受实体器官移植的个体和感染人类免疫缺陷病毒的个体尤其如此。

原发性中枢神经系统淋巴瘤是一种罕见的疾病，每年的发病率为每10万人0.4至0.5人，约占所有原发性脑肿瘤的4%至5%。男性发病率较高，诊断时平均年龄为65岁。很少有原发性中枢神经系统受累的个体会出现系统性复发，预后不佳。继发性中枢神经系统淋巴瘤是全身性疾病的一部分，在复发病例中更为常见。从系统诊断到中枢神经系统疾病的中位时间为1年，但也可能在6个月内出现与中枢神经系统受累风险增加相关的因素，包括NHL的进袭性亚型、诊断时年龄较大、晚期、睾丸、眼眶和鼻窦受累。

方法

于2022年6月在PubMed、Google Scholar、Scopus、Embase等不同数据库中对淋巴瘤的高质量数据进行文献检索。分析了最相关和高质量的研究，以制定基于证据的建议。召集了一个由神经肿瘤学领域的专家和主要专家组成的专家小组，以确定巴基斯坦原发性中枢神经系统淋巴瘤的诊断和管理方面的差距。来自神经外科、肿瘤学、神经放射学、放射肿瘤学和神经病理学的专家的任务是确定最佳实践建议及其在巴基斯坦作为低收入和中等收入国家背景下的应用。专家组成员收集并分析了各自专业范围内关于中枢神经系统淋巴瘤治疗的已发表证据。通常要考虑到该区域内是否有基础设施和资源。

因此，小组的高级成员对这些建议进行了整理和讨论。他们就效用和基于证据的实践进行了审查和辩论。一旦起草了建议，专家们将再次审查是否有任何分歧或需要进一步指出的问题。根据第二次审查过程以及高级小组成员的见解，最终在一个协商一致的草案中，确定了一套建议，后由整个小组商定。为了传播和出版的目的，对这份文件草稿进行了编辑，以便清晰和简短。

初步评估

临床表现和评价中枢神经系统淋巴瘤的临床表现是高度可变的，取决于病变的解剖位置。体征和症状包括局灶性神经功能障碍(50-70%)、精神状态改变、行为改变(32-43%)以及与颅内压升高相关的表现(头痛、恶心、呕吐和视乳头水肿(32-33%)和癫痫发作(11- 14%)。罕见的症状包括孤立的视觉症状(4%)，包括疼痛、发红、视力模糊、视力下降和视觉漂浮物。

神经淋巴瘤病可能被视为淋巴瘤的唯一临床表现，由浸润周围神经系统引起，表现不同。包括神经丛病、多发性单神经炎、足下垂、神经根病和颅神经麻痹。神经受累的症状可导致神经性疼痛药物无法治疗的极度疼痛。

在低收入和中等收入国家(LMICs)，由于就诊行为迟延，再加上误诊率高，中枢神经系统淋巴瘤的诊断可能会延迟。这可导致发病时的高疾病负担。根据一项研究，从症状出现到诊断的中位时间据报道在印度次大陆约为3.5 - 5个月，而西方人口约为2.5 - 3个月。与西方人群的局灶性神经功能缺陷相比，LMIC个体通常以颅内压升高为主要表现头痛。与高收入国家相比，低收入和中等收入国家居民的东部合作肿瘤学组(ECOG)绩效状况≥3。

诊断检查

淋巴瘤是一种多系统疾病。考虑到各种各样的差异，需要一种系统的方法来调查患者。原发性中枢神经系统淋巴瘤通常表现为孤立的(60%)实质肿块，累及幕上腔室，更倾向于发生在脑室周围区域。20- 40%的病例有多达8个病灶，可为多灶性。额叶和顶叶受累更常见于幕上腔室。淋巴瘤病变累及脑深部、脑室周围结构，包括胼胝体和基底神经节。

有对比和平扫的MRI是选择的方式。病变在T1加权像上表现为低至等信号，而在T2和FLAIR序列上表现为低信号。由于细胞含量高，淋巴瘤表现为弥散受限，在弥散加权成像(DWI)上表现为高信号，相应的ADC(表观扩散系数)值较低。磁共振光谱显示胆碱峰升高，N -乙酰天冬氨酸(NAA)和Cr水平降低。在某些情况下也可出现柔脑膜强化。与胶质瘤和转移相比，肿瘤周围有轻度水肿。

CT扫描的低成本和广泛可用性使其在中低收入国家资源有限的情况下成为MRI的有价值的替代方案。在CT上，淋巴瘤特征性地表现为高密度。

对比增强均匀将中枢神经系统淋巴瘤与MRI上相似的其他病理区分开来是必要的。胶质母细胞瘤是影像学上与淋巴瘤最接近的鉴别诊断之一。高级别胶质瘤通常引起中心坏死的不均匀增强，而淋巴瘤则是均匀增强。与胶质母细胞瘤不同，淋巴瘤表现为弥散受限。转移瘤也是淋巴瘤的常见鉴别特征，通常表现为中枢性坏死、外周强化和广泛的肿瘤周围水肿。

其他的区别可能包括肿瘤性脱髓鞘和感染性病因，如脑脓肿一旦确诊，需要进行完整的分期检查。这包括有和没有对比的全脊柱MRI，腰椎穿刺，有和没有骨髓活检的全身成像，以及眼科评估。此外，基线血液检查应包括全血细胞计数、肝肾功能检查、血清乳酸脱氢酶(LDH)、HIV和肝炎血清学。

如果安全，对所有怀疑或确认PCNS淋巴瘤的患者均应行腰椎穿刺。它适用于没有活检和/或排除柔脑膜受累的病例应送CSF (3- 10ml)作详细报告(DR)和细胞学检查。对于大多数资源有限的环境，对样本组织进行免疫组织化学分析通常是足够和实用的，然而，如果设施可用，则可以考虑对CSF进行β -2微球蛋白水平，IgH基因重排和流式细胞术分析。详细报告显示白细胞计数和蛋白质升高。葡萄糖通常正常。

建议采用18氟脱氧葡萄糖PET扫描排除全身性疾病;如果没有该PET，可以进行对比或平扫CT扫描颈部、胸部、腹部和骨盆。PET对肾功能不全或造影剂过敏的患者特别有用。此外，与CT扫描相比，PET在检测全身性淋巴瘤方面具有很高的敏感性。在确定对化疗的治疗反应方面，它也优于MRI。然而，其成本和可用性限制了其在中低收入国家的实用性。

对于60岁以上的中枢神经系统淋巴瘤患者，必须进行评估以排除原发性睾丸肿瘤的可能性，原发性睾丸肿瘤占病例的15%全面的睾丸检查，辅以超声，提供了实质性的诊断优势，特别是因为PET扫描和CT扫描在检测睾丸疾病方面的效果有限。

所有疑似中枢神经系统淋巴瘤的患者都必须进行眼科检查，因为5- 20%的此类肿瘤仅累及眼内。大多数患者表现为飞物和视力模糊，视力完好，除非直接累及中央黄斑。大约50%的患者在就诊时无症状，因此需要进行检查。应做裂隙灯检查，然后荧光素血管造影和彩色摄影，如果发现异常。确认性检查可包括玻璃体液流式细胞术和玻璃体、视网膜和脉络膜组织的组织活检。原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(PVRL)是一种淋巴瘤首先发生在眼睛而不累及大脑的亚群。虽然最初是一种有限的疾病，但60- 90%的患者会出现中枢神经系统复发。

手术治疗

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)手术的作用主要集中在开始化疗前进行组织活检以进行组织病理学确认。如果条件允许，可以选择对孤立病变进行标准活检或立体定向取样，从而降低手术发病率和住院时间。组织样本可以通过立体定向活检获得，诊断率大于80%。当肿瘤位于脑实质深处或多灶性时，不需要手术活检，因为它可能增加患者的发病率。对于多中心病变，对最容易获得和最安全的病变进行活检，确保获得足够的样本。术中冰冻切片有助于初步诊断；如果病变显示为神经胶质或转移性肿瘤，则该手术可能需要转为最大安全切除。

由于该疾病对化疗的良好反应，因此通常不建议对病变进行减积。然而，大的病变压迫邻近的关键结构或导致梗阻性脑积水将受益于最大限度的安全切除。目的是改善患者的功能状态，并允许化疗的早期开始。最近来自荟萃分析的证据表明，与仅行活检相比，行切除术的PCNSL患者的总生存率和无进展生存率更高。然而，这仍有待在其他试验中进一步验证。

应避免在活检前使用皮质类固醇，因为它会导致肿瘤细胞的溶解，降低活检的诊断率。非诊断率从短期类固醇使用(少于一周)后的37%到长期类固醇使用(大于一周)后的57%不等。因此，在疑似淋巴瘤患者活检前应停止使用类固醇。对于疑似中枢神经系统淋巴瘤的病例，建议在2-4周后重新影像学检查，通常在使用类固醇后消失。

与手术切除和活检相关的并发症发生率相似。这些并发症包括手术部位感染、出血、脑膜炎、脑脊液漏、颅内出血、癫痫发作、局灶性缺陷、脑梗死以及全身并发症。

病理评估组织病理学

其特征性组织学为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，属于非霍奇金B细胞淋巴瘤家族，90%以上的病例为弥漫性大B细胞淋巴瘤。不常见的病因包括伯基特淋巴瘤和低级别B细胞淋巴瘤，包括MALT淋巴瘤和T细胞淋巴瘤免疫缺陷相关的中枢神经系统淋巴瘤和血管内大B细胞淋巴瘤，现在被认为是中枢神经系统淋巴瘤的独特类型，不同于原发性中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤。原发性中枢神经系统淋巴瘤的组织学特征包括:恶性细胞胞质少，以血管为中心生长，有丝分裂频繁。反应性炎症细胞的背景也可能伴随这些特征。血淋巴性质应由免疫组化染色证实。

恶性肿瘤细胞表现为成熟的、晚生发中心出口的B细胞表型。肿瘤表达成熟的b细胞标记物，包括PAX5、CD20、CD19和CD79a。免疫组织化学染色如CD10、Bcl6和MUM1常用于将肿瘤亚分类为生发中心型和非生发中心型肿瘤。CD10表达较少见(不到所有中枢神经系统B细胞淋巴瘤的10%)，应提示寻找颅内外淋巴瘤来源。在未见诊断性肿瘤细胞的情况下，病理学家应询问使用类固醇导致肿瘤细胞凋亡的历史。

分子病理学

原发性中枢神经系统淋巴瘤的三个不同的分子亚群已根据基因表达分类。这些不同的亚群包括生发中心b细胞样、活化B细胞样/非生发中心和3型亚群。大多数肿瘤具有生发中心和活化B细胞分化亚型的重叠特征，免疫组织化学分析显示MUM-1基因(活化B细胞标志物)和BCL-6(生发中心标志物)的表达。BCR信号通路可能受到反复突变的影响，尤其是MYD88和CD79B，它们可以激活核因子κB (NF- κB)。其他的改变也可以被观察到，包括染色体9p24.1的增加，这表明免疫应答的逃避和通路的调节有助于中枢神经系统淋巴瘤的发病。

化疗

原发性中枢神经系统和全身性淋巴瘤的一线治疗是化疗。然而，系统性淋巴瘤的化疗方案不同于原发性中枢神经系统淋巴瘤，因为许多治疗药物不能穿过血脑屏障。原发性中枢神经系统淋巴瘤的现代治疗方法包括两个阶段:诱导期和巩固期。

诱导期

诱导期采用联合化疗方案。治疗方案包括高剂量甲氨蝶呤(MTX)，与其他药物联合使用具有高初始反应率。根据几项研究，所使用的甲氨蝶呤剂量在3至8克/平方米之间，尽管最佳剂量尚未确定。必须以至少3g /m2的剂量快速输注MTX超过2小时，以达到10-21天间隔在中枢神经系统中的最大治疗浓度。

国际结外淋巴瘤研究组(IELSG)的研究已经证明了HD-MTX联合其他细胞毒性药物的价值。与单独使用甲氨蝶呤相比，添加阿糖胞苷联合HD-MTX可提高完全缓解率和无进展生存期。在MTX/阿糖胞苷联合治疗中加入利妥昔单抗进一步提高了反应率。

在资源有限的中心，改良的DeAngelis方案是一个可行的选择，包括5 - 7个周期的MVP(甲氨喋呤、长春新碱和甲基苄肼)（Methotrexate, Vincristine, and Procarbazine)），然后考虑到利妥昔单抗等药物的高成本所面临的挑战，放疗和巩固两个周期的高剂量阿糖胞苷，不影响总体结果。反复住院输液和毒性管理是实际应用此类方案的基础。许多中心可能无法提供特定的甲氨蝶呤血清水平；我们的机构经验是，在监测肾功能的同时，普遍让患者入院接受HD-MTX治疗，以保持足够的水合作用和碱化尿，及时清除甲氨蝶呤。通过及时干预，HD-MTX可以有效输送由于HD-MTX的毒性，只有具有监测能力的中心，通常是三级保健中心，才能管理这些患者。中枢神经系统穿透力差表明，对于继发性中枢神经系统受累的患者，除了R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松龙)外，还应使用大剂量MTX。

老年人和体弱患者对强化诱导化疗方案的不良反应耐受性较差。对于这些个体，可以考虑低强度的治疗方案。根据老年患者PRIMAIN方案，甲氨蝶呤联合利妥昔单抗和甲基卞肼可每28天使用6个周期，然后再使用甲基卞肼维持剂量6个周期。

若认为患者不适合以甲氨蝶呤为基础的化疗，可以考虑姑息治疗。这包括全脑放疗和口服化疗药物，如替莫唑胺或皮质类固醇。一项小型回顾性研究显示，单药替莫唑胺治疗合并合并症的老年患者的反应时间延长(>12个月)，无进展生存期为5个月，总生存期为21个月。

经常观察到的以甲氨蝶呤为基础的化疗的不良反应包括肾衰竭、非典型血细胞计数、肝功能紊乱、肺炎、粘膜炎和白质脑病。其他严重影响可能包括潜伏病毒(特别是肝炎病毒)的再激活和潜伏结核的再激活。

巩固期

对初始诱导有反应且疾病无进展的患者应考虑进行巩固治疗以改善总体结果。根据建议，这一阶段的治疗应在最终诱导化疗周期第一天的6-8周内开始。

基于自体干细胞移植(ASCT)的大剂量噻替派(High-dose Thiotepa，HDT)化疗被认为是一线巩固治疗。根据国际结外淋巴瘤研究组32 (IELSG32)的研究结果，28例患者中最初在诱导治疗后出现部分缓解的患者中有24例在接受HDT- ASCT后能够获得完全缓解。不符合HDT-ASCT条件和诱导化疗后残留病变的患者应接受全脑放疗(WBRT)作为巩固治疗的一部分。在中低收入国家，噻替派的成本和可得性令人担忧。根据NCCN指南，替代方案可能包括高剂量阿糖胞苷加或不加依托泊苷，或持续1年的高剂量甲氨蝶呤/利妥昔单抗方案。

放射治疗

放疗以前是治疗PCNSL的主要方法。目前，它与化疗药物联合用于治疗的巩固阶段，以维持缓解。单独全脑放疗可快速缓解;然而，复发是特别常见的。单独放疗的中位生存期为12-18个月，但联合化疗时，中位生存期可增加至31-90个月。单独全脑放射治疗可用于不适合以甲氨蝶呤为基础的方案的个体，特别是有合并症的老年人。它适用于诱导缓解，并在巩固期维持缓解神经毒性是全脑放疗的主要并发症。患者可能表现出明显的脑白质病变，导致皮质萎缩和皮质下萎缩，导致步态异常、尿失禁和认知缺陷。

疾病复发

管理经历疾病复发的患者是一项艰巨的任务，其特点是预后严峻，中位总生存期为3至5个月。

建议所有复发应在包括神经外科医生、神经肿瘤学家和放射肿瘤学家的多学科会议上讨论。对复发和再发病例应考虑个体化抢救治疗。所有在初次诊断后两年以上复发的患者应进行重复活检和重新分期，以计划进一步的治疗。强化治疗方案可包括高剂量甲氨蝶呤，当首次缓解的HD-MTX超过两年。其他选择包括以异环磷酰胺为基础的免疫化疗，如果有早期复发，以MTX为基础的治疗。

对不适合强化治疗的患者，应考虑全脑放疗、皮质类固醇或口服替莫唑胺。

最近的一项系统综述强调了不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼（ibrutinib）的应用。治疗复发/复发性PCNSL，特别是联合治疗然而，需要进一步的试验来确定其有效性。

随访

对所有被诊断为中枢神经系统淋巴瘤的患者都应继续随访，因为复发的风险很高。据观察，治疗后10年以上可出现复发，约6- 25%的复发无症状完全缓解的要求包括对比增强病变消失，脑脊液中没有恶性细胞，以前的眼部受累完全消失。

所有患者在随访时均应接受常规临床检查和影像学检查。国家综合癌症网络(NCCN)的指南建议在最初的两年内每三个月进行一次脑成像，随后的三年每六个月进行一次成像，然后在接下来的五年每年进行一次成像。

除非怀疑有异常，否则不需要常规脑脊液检查和脊柱影像学检查。同样，既往有眼内受累的患者也应常规接受眼科检查。

类固醇和决策

如果检查显示病灶呈均匀增强，则应怀疑中枢神经系统淋巴瘤。对于手术活检患者，应尽早推迟类固醇治疗。在获得足够的样本后，在冷冻切片上确认，如果有的话，临床医生可以经验性地开始类固醇治疗。在某些情况下，就诊的患者已经开始使用类固醇治疗肿块占位效应症状。在这种情况下，应尽可能重新进行MRI扫描——如果发现病变复发，应停止使用类固醇，并在2-3周后或症状复发时再次进行MRI扫描。

其他/预后/生活质量

中枢神经系统淋巴瘤患者的总体结局和预后是高度可变的。年龄是影响预后的一个独立因素，老年人预后差，早死风险高，而且经常致残。相比之下，年轻人有较高的长期存活率和治愈率。

功能表现状态是PCNSL患者生存的最强预测因子之一- Karnofsky一般表现状态是治疗前功能和生存可能性的有用决定因素。

根据一项研究，大约72%的病人生活质量良好。然而，在一些患者中，生活质量下降，主要是由于社会功能丧失。

大多数患者在发病时都有认知障碍。在长期随访中表现不正常的个体主要影响注意力和执行功能。

年轻患者接受MTX为基础的全身性多药化疗有可接受的生活质量，没有显著恶化的认知缺陷。

结论

这些指南设置了一个实用的框架，以支持在资源有限的环境中工作的医疗保健专业人员(见表1和图1)。通过实施这些指南，我们可以显著改善结果，同时在如巴基斯坦等资源受限的国家，有效地提供多学科的神经肿瘤治疗。

图1:管理PCNSL的算法。

表1:原发性中枢神经系统淋巴瘤的建议总结。