《Journal of the Pakistan Medical Association》 2024 年3月刊载[74(3 (Supple-3)):S93-S99.]Ahsan Ali Khan , Ayesha Akbar Waheed , Ali Azan Ahmed ,等撰写的《中低收入国家成人低级别胶质瘤治疗共识指南。Consensus guidelines for the management of adult low-grade gliomas for low and middle-income countries》(doi: 10.47391/JPMA.S3.GNO-11.)。

低级别胶质瘤(LGG)是一种起源于神经胶质细胞的脑肿瘤。根据世界卫生组织的分类，它们是1级和2级肿瘤。通过影像学，组织病理学分析，并使用分子标志物诊断LGG。单独的影像学检查不能确定肿瘤的分级，因此组织病理学检查对于确定组织病理学诊断至关重要。临床表现因肿瘤的位置和大小而异。

对于LGG，我们强烈推荐手术切除而不是观察，因为手术可以获得较大的无进展生存期，从而提高总生存期。在随机对照试验中，放疗显示对LGG患者有益，替莫唑胺化疗也显示出良好的效果。

本文介绍了低级别胶质瘤的治疗原则，并总结了对低级别胶质瘤患者的建议。

引言

脑肿瘤是根据其组织病理学特征和起源细胞来定义的。由神经系统的胶质细胞产生的肿瘤被定义为神经胶质瘤。这些肿瘤进一步分为星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。分级决定了临床预后。组织学外观和分子标记，如异柠檬酸脱氢酶(IDH)、ATRX、肿瘤蛋白(TP53)、1p19q共缺失，根据WHO分类2021.1，最终诊断为LGG。然而，最近另一个术语“低级别胶质瘤”也被用于包括3级胶质瘤，但我们在本文中只讨论了2级胶质瘤。

LGGs是一种生长速度缓慢的神经胶质肿瘤，通常发生在生命的第三和第四十年之间。癫痫发作是大多数患者的主要主诉，而局灶性神经功能障碍和头痛也很常见。在大多数情况下，LGG存在于大脑的高功能区域，如重要功能区皮层、皮层下、脑岛的次级功能区和辅助运动区。低级别胶质瘤不一定是良性肿瘤，随着时间的推移，它们有可能发生恶性转变，但这一过程并不统一，可能因病例而有很大差异。

低级别神经胶质肿瘤向高级别恶性转化的平均时间不同，取决于几个因素，包括肿瘤的类型、位置、遗传因素和患者的整体健康状况。恶性转化的时间范围从几年到十年以上。这种转变的中位数时间经常在各种研究中被引用，但必须注意的是，这些是平均数字，个别情况可能会有很大差异。大约72%的2级肿瘤可能随着时间的推移发生恶性转化，因此，我们建议早期手术切除低级别胶质瘤，而不是采取“观望”的方法。

本文介绍了低级别胶质瘤的治疗原则，并总结了对中低收入国家(LMICs)的建议。

方法

文献检索于2023年3月在PubMed、Google Scholar、Scopus、Embase等不同数据库中检索低级别胶质瘤的高质量数据。分析了最相关和高质量的研究，以制定基于证据的建议。召集了一个由神经肿瘤学领域的专家和主要专家组成的专家小组，以确定巴基斯坦在低级别胶质瘤的诊断和管理方面的差距。该小组的任务是确定最佳实践建议并将其应用于巴基斯坦作为LMIC的背景。对建议进行了整理和审查，以供实用和循证实践。

初步评估

LGGs的初步诊断是通过影像学、组织病理学分析和分子标志物进行的。单纯的影像学检查不能确定肿瘤的分级，因此组织病理学检查对于确定组织病理学诊断至关重要在计算机断层扫描(CT)中，LGG表现为低衰减区域( regions of low attenuation)，可能增强也可能不增强.同时，磁共振成像(MRI)，无论是T1还是T2，都是无强化的，有时是轻微或轻微的强化，高T1和低T2信号出现钙化。FLAIR序列在确定LGG的范围和边界方面起着重要作用。

LGGs的管理涉及手术切除的范围、干预的时机、与化疗相关的风险、放疗的时机以及所有治疗的长期后果等因素。因此，本研究的目的是概述在提供上述治疗方法及其在低收入和中等收入国家(LMICs)的适用性方面面临的困难，确定LGG诊断工作的最新发展，以便建立适合中低收入国家的精制治疗方法。

LGG的临床症状并不一致。大多数症状与侵袭、梗阻性脑积水或周围脑实质的肿块占位效应有关。虽然一些LGGs患者可能无症状，但许多患者表现为癫痫发作，头痛和视乳头水肿导致颅内压升高的迹象，以及认知改变。

手术治疗

手术的主要目的是获得最大的安全切除或通过活检形成病理诊断。纤维束成像、术前功能磁共振成像和术中神经生理监测等技术的发展使外科医生能够最大限度地实现手术目标。此外，在无法安全切除的情况下，使用术前和术中成像进行图像引导活检，收集组织进行组织病理学检查。与针刺活检相比，其误诊率超过50%，手术切除为LGG的表征、分级、正确诊断和治疗提供了一种可行的途径。

最近的研究强烈建议手术比观察更能提高总生存率，因为手术可以获得更大的无进展生存期。此外，手术切除在减少癫痫发作方面也显示出实质性的好处。在进行手术时，重要的是要考虑两个因素，对患者生活质量(QoL)的影响以及与监测等待相比的总体生存期。随着外科手术技术的最新发展，现在外科医生在为LGG患者进行手术的同时也不会影响到重要功能区的大脑，这已经变得更有效率了。通过磁源成像和功能性核磁共振成像，外科医生可以绘制出大脑的重要区域，如语言皮层和运动皮层术中MRI和MRS可以评估肿瘤切除程度，进一步明确残余肿瘤，而弥散张量成像可以改进手术计划，减少风险和相关缺陷。术中超声检查(IOUS)在手术切除中也显示出益处。它提供了实时的指导，对肿瘤的切除程度起着重要的作用。在资源有限的情况下，超声是一种非常有效的辅助手段。

病理评估

组织病理学诊断是明确处理LGG的关键。低级别胶质瘤的分子病理学涉及染色体1p和19q的缺失，与少突胶质细胞瘤有显著关联。缺失19q13.3区域导致73%的少突胶质细胞瘤和38%的星形细胞瘤，1p36区域缺失导致18%的星形细胞瘤和73%的少突胶质细胞瘤，最后，1p36和19q13.3区域缺失在64%的少突胶质细胞瘤和11%的星形细胞瘤中都有编码缺失。

此外，参与p53通路的肿瘤蛋白53 (TP53)的过表达和突变可导致弥漫性星形细胞瘤MGMT活性降低也与低级别胶质瘤有关。MGMT是一种DNA修复酶，可以去除鸟嘌呤O6位置的烷基。

然而，MGMT启动子的甲基化导致胶质瘤对烷基化剂的敏感性增加——很可能是由于MGMT活性降低。

此外，7号染色体BRAF基因(7q34)的突变也有助于低级别胶质瘤的发生。BRAF基因参与一种激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的蛋白质的产生。

最后，异柠檬酸脱氢酶突变IDH1和IDH2也被发现在低级别神经胶质瘤的发病机制中。IDH1和IDH1是NADP依赖酶，催化异柠檬酸盐转化为β -酮戊二酸盐。24由于异柠檬酸结合受损，IDH1突变导致酶活性降低，从而导致d-2 -羟基戊二酸(d-2HG)的产生，后者随后作为致癌代谢物。当仔细观察组织病理学诊断时，可用伊红和苏木精等染色剂进行鉴别。少突胶质细胞瘤是浸润性细胞，核周呈蜂窝状清除，同时，星形细胞瘤有原纤维肿瘤星形细胞，少突星形细胞瘤包含两种肿瘤细胞类型。

放疗辅助治疗

在一项随机对照试验中，放疗是少数显示对LGG患者有益的干预方法之一。已经建立了许多临床试验来辨别高剂量和低剂量辐射以及术后早期辐射与疾病复发或进展时延迟辐射之间的差异。关于放疗的时机，研究表明，与延迟放疗相比，术后早期放疗在LGG治疗中的无进展生存期更好，但在生存方面没有任何益处同样，剂量反应研究没有显示LGG的无进展生存期和总生存期有显著差异，辐射剂量超过54Gy反而会导致更大的毒性。

放疗被建议用于治疗新近诊断的成人LGG，以提高无进展生存，无论手术切除程度如何(I级推荐)。对于新近诊断为LGG的患者，建议用放疗替代观察来维持认知功能(II级推荐)。建议放疗用于治疗新近诊断的LGG，包括改善癫痫次全切除和癫痫患者的癫痫控制和延长无进展生存期(III级推荐)。在无进展生存的情况下，值得注意的是，更积极的手术切除联合放疗可显著提高5年无进展生存率。此外，放射治疗在控制癫痫发作方面也有实质性的改善。放射治疗技术的最新进展，如调强放射治疗(IMRT)/体积调强拉弧治疗(VMAT)和立体定向放射治疗，使得在治疗期间能够高精度地靶向肿瘤，而不损害周围健康的脑组织，从而解决了与辐射毒性有关的问题。

化疗

神经肿瘤学家重新发现了对化疗的兴趣，特别是对替莫唑胺的关注，因为它具有穿越血脑屏障的能力，对胶质母细胞瘤的活性增强，与其他可用药物相比，它具有良好的毒性，从而提高了生活质量。

化疗应用中的主要问题是是否应该为所有LGG患者提供包括甲基卞肼、CCNU和长春新碱(PCV)的辅助化疗，或者应该只针对高危患者。

然而，为了遵循这条路径，必须更好地分析高风险LGG的分化，以确保化疗引起的认知能力下降最小化，并将其限制在更有益和提高生活质量的患者身上因此，我们进行了一项分子分析研究，以确定包括PCV化疗在内的辅助化疗对1p/19q共缺失肿瘤、CpG岛甲基化表型(CIMP)阳性肿瘤、IDH突变和MGMT启动子甲基化的益处。

近年来，PCV逐渐被替莫唑胺所取代，替莫唑胺提高了耐受性，并且更容易管理。尽管RTOG研究在替莫唑胺和CCNU中获得了相似的治疗结果，但后者由于其极高的毒性导致生存率下降，最终不得不停止使用。

然而，一种新的化疗药物vorasidenib（沃拉西德尼）已被证明可以增加2级IDH突变胶质瘤患者的无进展生存期。

虽然认知能力下降和确定提供化疗的正确患者组仍然是主要挑战，但替莫唑胺等药物仍然是LGG治疗中化疗的支持者。

术后处理及随访

术后72小时内进行脑MRI检查，不论有无对比。临床上，手术切除的程度是术后治疗和最终生活质量的主要决定因素。本文报道了术后MRI对手术切除范围的准确分析。观察LGG管理的后续方面，我们发现了关键指标，如(i)身体活动，(ii)社会功能，(iii)认知功能，(iv)情绪功能，(v)手术或其他治疗方法后时段的疲劳。

预后

建议密切随访，最好术后每3至6个月进行MRI检查。复发时可进行重做手术。

几个预后因素提示了LGG患者的死亡风险。肿瘤直径> 5cm、肿瘤存在于大脑重要区域、术前是否存在KPS、IDH非突变/野生型肿瘤是判断死亡风险的重要标志。此外，癫痫发作、残留肿瘤体积、术后放疗延迟、年龄和各自的病理(星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤/混合型)是与5年和10年无进展率相关的其他预后因素。

影响最佳医疗的因素

尽管治疗选择已经扩大，并努力改进现有的治疗方案，但缺乏临床随访仍然是一个严重的限制因素。这是评估所选治疗方案的疗效和有效性的障碍，缩小了可行数据的范围。这种低随访率背后的许多原因主要是情境性的，在低收入和中等收入国家的情况下更是如此。例如，巴基斯坦缺乏三级保健保健中心。除了来自经济能力较差的家庭之外，患者还必须长途跋涉去寻求治疗。几乎不可能获得治疗，更不用说随访了。此外，由于单个中心的患者负担，治疗可能不是最佳的。最合适的治疗方案可能不是每个病人的选择。因此，治疗LGGs的努力不仅应着眼于寻找最佳治疗方法，还应消除影响治疗的因素。

知识差距

随着影像、放疗、化疗和手术技术的新进展，LGG的管理不断变化，更容易识别与“观望”方法相关的风险。目前的数据强烈支持手术切除以获得最大的益处，但需要进一步的试验和研究来释放新的成像技术和分子标志物发病机制的全部潜力。然而，认知能力下降、癫痫和与健康有关的生活质量不足仍然是必须解决的重要问题，以确保可持续的管理程序。最后，仍需要进一步探索关于立体定向活检和灌注加权磁共振成像的影响，以将其引入主流治疗方式。

结论

这些指南是基于宝贵经验的实用路线图，是为在资源有限的环境中工作的医生制定的(表1和图1)。它们的实施具有显著的改善结果的潜力，旨在在中低收入国家(如巴基斯坦)培养对多学科医疗的更大重视。

图1:LGG管理的算法。

表1:低级别胶质瘤的建议总结。