【中国声音】中山大学肿瘤防治中心蒋小兵、左志向教授团队合作研究，揭示FTO在生长激素型垂体神经内分泌肿瘤“恶性”转化中的关键作用 - 脑医汇 - 神外资讯

生长激素分泌型垂体神经内分泌肿瘤在病理上可分为致密颗粒型（DGGH）和稀疏颗粒型（SGGH）。SGGH更具侵袭性，预后较差。虽然表观遗传调控在肿瘤发生和发展中至关重要，但N6-甲基腺苷（m⁶A）修饰在侵袭性行为中的作用尚未阐明。2024年9月20日，中山大学蒋小兵主任医师、左志向研究员和张嘉良副研究员为共同通讯，在Molecular Cancer（IF：27.7）在线发表题为“FTO-mediated DSP m⁶A demethylation promotes an aggressive subtype of growth hormone-secreting pituitary neuroendocrine tumors”的研究论文。华山医院金垂体团队为该项研究提供了宝贵的指导意见和重要支持。该研究揭示了FTO在侵袭性生长激素分泌垂体神经内分泌肿瘤“恶性”转化中的关键作用，并提示FTO可能是难治性/持续性SGGH的新治疗靶点^[1]。

前期通过对SGGH和DGGH行m⁶A测序分析了生长激素分泌型垂体神经内分泌肿瘤亚型间的m6A修饰差异，共鉴定出了48528个m⁶A peak。其中，SGGH的m6A修饰水平相对较低，这一发现也通过酶联免疫吸附试验验证。

接下来，为了进一步找到导致生长激素分泌型垂体神经内分泌肿瘤亚型间的m⁶A修饰差异的驱动因素，研究团队对m⁶A调控元件的表达差异进行了分析。结合多个数据集，发现FTO在SGGH中均上调。在生长激素分泌型垂体神经内分泌肿瘤细胞系和肿瘤原代细胞中干扰FTO的表达可显著影响细胞整体的m⁶A修饰水平。

m⁶A修饰水平的改变对生长激素分泌型垂体神经内分泌肿瘤有何影响呢？研究团队首先通过通路富集分析发现SGGH显著下调桥粒组织功能，干扰FTO表达后细胞系和原代细胞的桥粒组织发生显著改变。

为了进一步找到FTO调控桥粒组织的机制，通过整合转录组测序和m⁶A测序结果，共找到19个潜在受到FTO的m⁶A修饰调控的基因。其中，DSP是桥粒组织的关键基因。干扰FTO表达后DSP的表达水平显著改变，同时，FTO对桥粒组织的影响可以被DSP的扰动消除。通过MeRIP-qPCR实验验证DSP的m⁶A修饰水平在亚型间有显著差异，FTO的扰动也可显著DSP的m⁶A修饰水平。

上述结果表明DSP的m⁶A修饰可能调控其mRNA稳定性。通过稳定性实验，FTO过表达降低DSP的mRNA稳定性。进一步地查阅数据库找到多个m⁶A修饰位点及RNA结合蛋白。其中，FMR1可影响mRNA的稳定性，且SGGH的FMR1表达水平下调。敲降FTO后RIP-qPCR发现FMR1与m6A修饰位点的结合减弱。敲降FMR1降低DSP的mRNA和蛋白水平。

为了探究FTO在生长激素分泌型垂体神经内分泌肿瘤中的临床相关性，我们通过细胞系、原代肿瘤细胞和动物模型进行了一系列功能实验。结果显示FTO不影响细胞增殖、克隆形成、肿瘤体积和重量。但在低氧条件下，FTO的敲低显著增加了细胞凋亡率。此外，FTO敲低后原代肿瘤细胞的纤维小体中丝状结构分布更稀疏。

在治疗生长激素分泌型垂体神经内分泌肿瘤的过程中，FTO的敲低可以显著提高生长抑素受体2的水平，同时降低生长激素的分泌，并且减少分泌颗粒的数量，从而增强了对奥曲肽的敏感性。此外，使用FTO的甲基化转移酶抑制剂FB23-2也能够提高肿瘤细胞对奥曲肽的敏感性，并抑制生长激素的分泌。在动物模型中，奥曲肽对FTO敲低的肿瘤细胞生长抑制更为有效，并且进一步降低了生长激素的分泌。

参考文献：

[1] Zou, Y., Bao, X., Li, D. et al. FTO-mediated DSP m6A demethylation promotes an aggressive subtype of growth hormone-secreting pituitary neuroendocrine tumors. Mol Cancer 23, 205 (2024).

科室简介

中山大学肿瘤防治中心神经外科始建于2000年，是国内肿瘤专科医院中最早设立神经外科的单位之一。科室现有2个病区72张病床，共有医生20名，其中神经外科医生18名，神经肿瘤医生2名，正高8名，博导7名。CSNO及CSCO神经系统肿瘤专家委员会创始及主任委员单位。主持国自然基金20余项，支持和参与国家、省市重大科技项目等，累计3000余万元，发表SCI论文100余篇，开展临床研究30余项。

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通讯作者简介

蒋小兵教授

中山大学肿瘤防治中心神经外科

主任医师，主诊教授，博士生导师

哈佛医学院麻省总医院访问学者

中国垂体瘤协作组委员

中国抗癌协会垂体瘤学组委员

中国医师协会下丘脑垂体功能损伤和重塑学组委员

广东省医学会神经外科分会委员

广东省医师协会神经外科分会委员

专业特长：擅长垂体瘤、颅咽管瘤和脊索瘤等鞍区肿瘤的内镜手术；以及胶质瘤、脑膜瘤和脑转移瘤等常见神经系统肿瘤的显微手术治疗。

专注于人工智能在垂体瘤诊疗中的应用，以及表观遗传调控与垂体瘤发病的关系。近年，以第一作者或通讯作者在Molecular Cancer, Oncogene, Research, J Clin Endocrinol Metab和Pituitary等国际专业杂志发表论文23篇。主持国家自然科学基金2项和广东省自然科学基金4项。

左志向教授

中山大学肿瘤防治中心研究员，博士生导师，中山大学2015年百人计划引进人才，广东省珠江人才计划创新创业引进团队核心成员，广东省自然科学基金杰出青年，广州市青年科协理事，中国生物工程学会计算生物学与生物信息学专业委员会委员，广东省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专业委员会常务委员。长期以来围绕RNA及其修饰和肿瘤的关系，开展肿瘤微环境动态演进和分子标志物研究。以第一／通讯 (含共同) 的身份发表51篇SCI论文，包括Nature Genetics (2篇)、Cancer Cell、Cell Research、Nucleic Acids Research（8篇）、Nature Communications等国际权威杂志，其中影响因子>20有6篇，影响因子>10有25篇。研究工作获得了国内外同行的广泛关注，引用次数 16000 余次 (Google Scholar)， H-index 48，6篇ESI高被引论文。主持国家自然科学基金面上项目1项，获得专利1项。获得中华医学科技奖三等奖（第三完成人）。

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