本文源自公众号：神经病学思辨
睡眠性头痛（Hypnic Headache，HH），是一种原发性头痛，其决定性特征是在睡眠期间发作，通常在每晚01:00至03:00之间的同一时间段发作，因此它有时也被称为 “闹钟头痛”，1988年由Raskin首次描述。2004年，第一个诊断标准发表在《国际头痛疾病分类2》（ICHD-2）上。自1988年以来（至21022年），文献中描述了350多例病例。HH发作仅在睡眠期间发生，主要是在晚上的同一时间，并导致患者觉醒。根据ICHD-3的诊断标准，HH发作的持续时间从15分钟到4小时不等，并且没有伴随头痛的颅自主神经症状（即：无恶心，面红，出汗等）或躁动。并且也没有已知的触发因素。
继发性HH是指在满足原发性HH诊断标准的同时，继发于潜在的医学或神经系统疾病的症状。继发性HH的原因也多种多样。考虑到这些继发因素不仅对诊断和治疗很重要，而且对未来的病理生理学研究也有重要的提示作用。
到目前为止，HH的确切患病率仍然未知。一些较早的数据显示，患病率为0.07%至1.4%，而目前的调查显示，西方人群的患病率为0.22%至0.3%（5-7）。目前的数据表明，HH在女性中比男性更常见，比例为2:1。HH 主要表现为50岁以上高龄患者，但也确实存在一些关于儿童和青少年的病例报告
根据ICHD-3标准，HH被描述为“经常复发的头痛发作，仅在睡眠期间发展，引起觉醒并持续长达四个小时，没有特征性的相关症状，也不能归因于其他病理因素”。在大多数情况下，疼痛的质量被描述为沉闷，但在某些情况下也观察到博动性或刺痛的特征。在大多数情况下，强度被描述为中等度。局部区域主要是双侧的，但也可能是单侧的。与偏头痛患者不同，HH 患者报告说，当他们头痛醒来时，他们还可以下床并进行某种运动活动，例如洗澡、吃饭、阅读或散步。此外，HH 患者不会表现出在丛集性头痛患者中可以观察到的那种躁动和植物神经症状。HH大多数患者为慢性病程。
以前的ICHD-2诊断标准包括头痛的迟钝性、无强制性侧化、患者在睡眠和觉醒期间发生、发作频率高但持续时间无上限、老年患者发生、无颅自主神经症状以及恶心、畏光，或恐声的相对罕见性。然而，是否有头部自主神经症状的缺失可能仍然是一个争论点。在病例系列和回顾中，8-15% 的患者确实有轻微的自主神经症状，并且这类患者也不符合其他原发性头痛类型的标准。这样的现象在对于下一次诊断标准修订时，可能会被重新评估。
儿童HH
比成人HH更为罕见。迄今为止，共有5例关于儿童HH的已发表病例。患者年龄在7至11岁之间，平均年龄为9.16岁。五分之三的病人是女孩，两个是男孩。HH在头痛开始后15.8至25.0个月被诊断为HH。在五名患者中，有四名（80.0%）的头痛发作持续时间长达30分钟，一名患者的HH发作持续时间为30至60分钟。五名儿童中，有四人（80%）的疼痛为双侧局部疼痛，五名儿童（80%）中有四人的疼痛为重度疼痛。五分之四的患者（80%）的频率低于每月15天。所有患者均否认出现自主神经症状。两名患者接受了3-4mg剂量的褪黑素治疗，两名患者都有明显的益处。在一个案例中，描述了HH攻击的自发缓解。由于HH发作的频率，只有一名儿童符合ICHD-3对HH的诊断标准，其他四名儿童仅符合“可能HH”的诊断标准。然而，多年来，儿童和成人偏头痛患者的特征差异已经为人所知，并在ICHD-3中进行了描述。鉴于儿童偏头痛发作的持续时间往往比成人短，因此考虑儿童HH也有可能如此。虽然极为罕见，但人们应该考虑到HH也可能发生在儿童和青少年身上。
HH 的病理生理学研究现状
目前对 HH 的病理生理学知之甚少。可能与调节睡眠 - 觉醒周期的脑神经网络功能异常有关。现有的许多理论和方法主要是基于疾病的临床表现。
严格的睡眠依赖性头痛发作，大多发生在夜间同一时间，提示下丘脑功能障碍的病理生理是HH的可能原因之一。下丘脑作为昼夜节律起搏器，参与调节睡眠和清醒时间，并与疼痛调控有关联。基于MRI的测量显示，患有HH的患者后下丘脑灰质体积减少，这支持了病理性昼夜节律起搏器的假设，HH 患者下丘脑体积减小的病理生理相关性尚不清楚，即不能判断此现象是 HH 的原因还是后果。
尽管HH被认为与REM期有关（22），但一系列多导睡眠图调查显示，约20-50%的HH发作与REM期相关，而50-70%的HH发作发生在非REM期。此外，同一患者在同一晚上也可能检测到REM和非REM相关的HH发作。睡眠阶段与HH发作之间似乎没有联系（23-27）。此外，对HH患者的血清褪黑素水平进行了研究，与健康对照组相比没有显著差异。
为了更多地了解 HH 的病理生理学，需要进一步的研究，症状性 HH 的病例可能提供一些进一步的线索。
继发性睡眠性头痛综合征
继发性睡眠性头痛和脑肿瘤
对于继发性HH，不同部位的脑肿瘤已被报道：小脑血管母细胞瘤、无功能垂体大腺瘤、生长激素分泌型垂体瘤和后颅窝脑膜瘤。手术切除肿瘤可以使这类患者睡眠性头痛发作完全缓解。尽管肿瘤引起的继发性HH 不能给出 HH 病因的具体提示，但这表明脑部成像的检查对于排除脑瘤作为症状性HH的一个可能原因是非常重要的。
由于血管病理引起的继发性睡眠性头痛
可见于继发性睡眠性头痛发生在蛛网膜下腔出血和远端左颈内动脉瘤的夹闭的病例。也有报告不同血管异常的病例，如动脉扩张和桥脑网状结构缺血性卒中。特发性周期性水肿是一种罕见的疾病，涉及与细胞间质液体滞留引起的水肿，源于相关的血管通透性过高。据报道，一名56岁的患者患有与水肿相关的HH发作。用干扰毛细血管通透性的氨基萘酮aminaphthone,治疗后，全身水肿和头痛完全消失。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与继发性睡眠性头痛
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）是HH的常见合并症，但在HH患者和同龄非HH患者中，OSAS的患病率没有差异。此外，多导睡眠图显示睡眠期间的氧饱和度降低，这与HH发作没有时间联系。文献显示，20%至40%的OSAS患者出现晨间头痛，但与HH无关。然而，在个别病例报告中，使用持续气道正压通气或下颌前移装置治疗严重的OSAS可以使睡眠性头痛完全缓解。OSAS可能是继发性HH的原因，应通过多导睡眠图排除。
低血糖导致继发性睡眠性头痛
最近的一个病例报告描述了在72小时的血糖监测期间发生的低血糖症，与 HH 发作有关。重新安排病人的进餐时间，增加夜间热卡摄入，在12个月的随访期间，病情完全缓解。
停药后继发性睡眠性头痛
由于锂剂是 HH 的一线预防性治疗药物之一，也有报道一例停锂剂后出现短暂性继发性 HH。由于双相情感障碍，病人接受了六年的锂剂治疗。戒断一个月后，她出现了 HH 发作，一个月后自发缓解。锂剂可能改变了褪黑素和5-羟色胺水平的循环调节，这可能导致短暂性HH。
夜间高血压引起的继发性睡眠性头痛
在两个病例报告中，睡眠期间的高血压也被认为是 HH 发作的原因。一名患者在开始使用 β 受体阻滞剂治疗两周后疼痛消失，另一名患者在开始使用雷米普利治疗后立即停止了 HH 发作。还有另一名患者在停用依那普利治疗动脉高压后出现 HH 发作。再次，在重新开始血管紧张素转换酶治疗后，发作立即停止。高血压是老年患者的常见病症可能会导致症状性HH发作。由于血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂对患有偏头痛的患者有预防作用，其可能也会通过不同的机制来阻止 HH发作。
继发性睡眠性头痛与药物过度使用引起的头痛（MOH）
在一个案例中，HH 与 MOH 相关。病人还患有偏头痛和过量使用戈达明。在接受阿米替林（每日剂量为75mg）的洗脱治疗后，患者HH发作完全缓解。停用阿米替林后，HH发作再次出现，并在重新开始阿米替林摄入后停止。HH的缓解是由于止痛药物洗脱还是由于每天摄入阿米替林尚不清楚。有可能这是一个与MOH相关的原发性HH病例，对阿米替林反应良好。
总而言之，HH 只能在排除其他继发性头痛原因后才能确诊。HH可能会有比文献中报道的更多样化的临床表型出现。
HH患者的诊断
参考前面所述，诊断原发性HH时必须排除继发性因素。经过病史和临床检查后，应进行MRI检查，以排除血管病变和肿瘤。此外，应优化严重的OSAS、糖尿病、高血压和其他并发症的治疗。HH大多在50岁以后开始，但也可能发生在儿童和青少年身上。根据ICHD-3，还必须排除其他原发性头痛疾病。
ICHD-3的 HH标准
A，当前头痛发作，符合标准B-E
B，仅在睡眠期间发病，并导致觉醒
C，每月发生10天，持续3个月以上
D，持续时间从醒后15分钟到4小时不等
E，无头部自主神经症状或不安、躁动
F，不符合ICHD-3的其他头痛类型的诊断标准
可能是HH的 ICHD-3标准
A，符合 B 和 C 标准的反复头痛发作
B，只在睡眠中发生，并导致醒来
C，只有以下两种:
1。每月发生10天，每月超过3个月
2。从醒后15分钟持续到醒后4小时。
3，没有头部自主神经症状或不安
D，不符合 ICHD-3标准的任何其他头痛障碍
HH患者的鉴别诊断
1，爆炸头综合征（exploding head syndrome，EHS）是一种少见的以头部特殊感觉为特征的疾病，被国际睡眠障碍分类3版（ISCD-3）归为一种睡眠相关的感觉性异态睡眠，症状常出现在入睡或者睡眠-觉醒转换期间，患者头部突然出现一种类似枪击声、撞击声或者击打声等奇怪的感觉。临床发作特点为发作性起病，持续时间短暂，症状相对刻板。然而，EHS患者就诊时的主诉常常是“睡眠中突然头痛”（这是导致误诊误治的原因之一），通过仔细询问病史发现患者抱怨头痛其实是对突然的爆炸感或震惊感及恐惧感的一种错误感知。爆炸样头痛综合征发病多在 50 岁以后，其临床特点为头部持续数秒的爆炸样噪声，将患者从睡梦中惊醒，但并没有真正实际的头痛发生，通常在由清醒向睡眠的过渡期出现。多相睡眠记录仪检测表明，症状在睡眠的所有时相均可发生。此现象的短暂性和头痛的缺如有助于鉴别。
2，晨起头痛（Morning Headaches，MH）指的是早上醒来时感到的头痛。可能由多种触发因素引起，头疼类型多样。临床中特别要仔细查找病因，进行鉴别诊断。晨起头痛包括有原发性头痛中的紧张性头疼、偏头痛、丛集性、与性活动相关的原发性头痛。以及症状性头痛中的药物过度使用头痛、落枕、巨细胞(颞)动脉炎、蝶窦炎、一氧化碳中毒、脑出血、高血压、颅高压、夜间癫痫发作、抑郁障碍等。MN还可以因睡眠障碍引起，如，23.5%频繁打鼾者反映有MH，宿醉、磨牙、睡姿不当，以及和昼夜节律紊乱有关系的过睡性头疼等。过睡性头疼（oversleeping headache）对于一些有原发性头痛病史的人来说，在假期睡得比平时长可能会引起头痛。研究人员认为这是由于过度睡眠对大脑中某些神经递质的影响。还有白天睡太多而扰乱夜间睡眠的人也可能发现自己早上会头痛。然而并不是每个过度睡眠的人都患有睡眠障碍。过度睡眠的其他可能原因包括某些成瘾物质的使用，精神障碍（如抑郁症）等状况，也可能导致人们过度睡眠。当然也还有一些人只是单纯地想要多睡一阵子。
HH的急性和预防性治疗选择
到目前为止，还没有关于HH药物治疗的随机对照研究发表。因此，急性和预防性治疗的建议是基于单例病例报告、更大的病例系列和系统综述。表2和表3概述了HH最常用的急性和预防药物。
最常见的急性和预防性药物是咖啡因。在较大的病例报告中，作为急性治疗，它对约70%的患者有效。对于急性治疗，当头痛醒来时，可以喝一杯浓咖啡或含咖啡因的止痛药。由于大多数HH患者每月遭受HH发作>15天，人们应该注意混合止痛药可能导致MOH和胃肠道出血的风险。因此，应避免摄入混合止痛药，建议单独摄入咖啡因。为了预防，睡前可以喝一杯浓咖啡。根据最近的系统综述，咖啡因作为预防剂的有效率为54%。其镇痛作用似乎基于腺苷A1、A2A和A2B受体的拮抗作用。失眠问题应被视为这种疗法的副作用，但其发生率远低于预期。由于有良好的耐受性和有效性，咖啡是HH的一线药物之一。
碳酸锂是HH的另一种一线预防剂。回顾和长期随访数据显示，有效率为73%（3,50）。通常，使用150mg至600mg的锂剂量（预期血清水平为0.5-1.0mmol/l）（12）。它也可以在睡前与咖啡因联合服用（1,12,53）。锂被认为对褪黑素水平有影响，下调海马中的血清素受体，并增加血清素的释放（54）。因此，锂是有效的，但人们应该注意常见的副作用，如嗜睡、震颤、缺乏协调和体重增加。这些通常会导致依从性下降。此外，在患者接受锂治疗时，有必要监测肾功能和甲状腺功能以及心电图（ECG）。
吲哚美辛是一种非甾体抗炎药（NSAID），对前列腺素的合成具有强效抑制作用。吲哚美辛每日剂量为25至150毫克的预防性治疗，有效率为52% 。相比之下，作为急性期治疗时其他非甾体抗炎药的有效率为13% 。吲哚美辛一方面比萘普生和布洛芬更好地穿过血脑屏障，另一方面，它特异性地抑制一氧化氮（NO）诱导的硬脑膜血管舒张。这可能解释了吲哚美辛在HH治疗上有更强的作用。这类机制也同样存在于其他对吲哚美辛有效的头痛治疗中。
褪黑素已成功应用于治疗两例HH患儿。然而，在老年患者中，当剂量在3至5mg之间时，其反应率约为50%。褪黑素是松果体主要在夜间合成和分泌的一种神经激素。褪黑素的分泌主要由作为昼夜节律起搏器的下丘脑调节。丛集性头痛的住院患者也出现了褪黑素和皮质醇节律性缺乏的情况，但仍然没有 HH 的数据。虽然锂导致褪黑激素水平的增加，但摄入褪黑激素似乎不如锂有效。在一个病人中，褪黑激素的摄入导致症状加重
对于急性治疗麦角胺衍生物，阿片类药物，100% 氧气吸入，曲普坦，对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药显示有效率低于25% 。对于预防性治疗，托吡酯和氟桂利嗪的有效率约为40% ，可能有效。拉莫三嗪试验在极少数情况下，但具有良好的反应。此外，抗5-羟色胺类药物氧妥酮在8例患者中显示良好的反应。A 型肉毒毒素在一例 HH 患者中的应用也取得了良好的效果。最近，第一个用枕大神经阻滞，成功的治疗 HH 使被描述。
总结
HH是一种罕见的原发性头痛疾病。由于发病时患者的意识水平低，它可能经常被误诊或被忽视。HH主要在50岁以上的老年患者中发生，但也确实存在一些关于儿童和青少年的病例报告
目前对 HH 的病理生理机制知之甚少。然而，下丘脑作为昼夜节律的“起搏器”，调节睡眠和觉醒，参与疼痛控制似乎起着关键作用。支持这一假设的依据是HH 患者的下丘脑后部的灰质体积减少已经在基于 MRI 的检查中观察到。一些较小的多导睡眠图研究和病例报告不能显示 HH 与睡眠状态有任何联系。具体的病理机制尚不清楚
继发性HH 的原因种类繁多，如脑肿瘤或代谢紊乱已有报道。所有 HH 患者在诊断原发性 HH 之前必须进行相关病因的检查。HH 的继发性病因也可能为进一步的病理生理学研究提供线索。因此，未来关于 HH 的研究应该包括内分泌学诊断和脑血管成像。直到今天，治疗方案评估只见于病例报告、病例系列评论。缺乏治疗 HH 药物的随机对照研究。尽管如此，咖啡因、锂、吲哚美辛 和褪黑激素在治疗 HH 方面仍显示出良好的效果。新的治疗尝试包括肉毒杆菌毒素 A 和枕神经阻滞，但这些需要进一步的调查和更大的患者队列研究。
参考文献
1，Diana Lindner,et al，Hypnic Headache – What do weknow in 2022? Cephalalgia，Vol. 43(3) 1–7，2023
2，王晓丽 ，中华神经科杂志 2018年12月第51卷第12期
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