【医施荟】因“I”首护｜Vorasidenib引领胶质瘤IDH靶向治疗新浪潮—刘艳辉教授 - 脑医汇 - 神外资讯

脑胶质瘤是成人颅内恶性肿瘤中的常见类型，以其难以根治、易于扩散和高复发率而著称^[1]。由于缺乏有效的治疗策略和血脑屏障的阻碍，脑胶质瘤的药物治疗一直面临重重挑战，这导致患者的生存期和生活质量难以得到显著提升。对于残留或复发的脑胶质瘤患者来说，治疗选择更是显得尤为有限。

针对IDH（异柠檬酸脱氢酶）突变型弥漫性胶质瘤的靶向药物—Vorasidenib，已于2024年8月6日获FDA（美国食品药物管理局）批准用于患有易感IDH1或IDH2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤12岁及以上儿童和成人患者的术后治疗（包括活检、次全切除术或全切除术）。借此机会，脑医汇-神外资讯特别邀请了四川大学华西医院的刘艳辉教授，就Vorasidenib的研究历程以及INDIGO的突破性结果，分享他的独到见解和学术洞见。

INDIGO研究关键结果

研究目的：

INDIGO是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究^[2]，在患有IDH1或IDH2突变的残留或复发性2级少突或星形胶质瘤且仅接受过手术治疗的患者中，比较Vorasidenib与安慰剂的疗效^[3]。

研究结果：

● Vorasidenib组中位PFS（无进展生存期）为27.7个月（95%置信区间（CI）：17.0-未达到），安慰剂组中位PFS为11.1个月（95%CI：11.0-13.7），降低疾病进展或死亡风险61%，HR（风险比）=0.39（95%CI：0.27-0.56，单侧P=0.000000067）。

● Vorasidenib组的中位TTNI（至下一次干预时间）未达到，安慰剂组TTNI为17.8个月（95%CI：15.0-未达到），HR=0.26（95%CI：0.15-0.43，单侧P=0.000000019）。

● 较之安慰剂组肿瘤生长速率（TGR）（13.9%，95%CI：11.1~16.8），Vorasidenib组TGR明显下降（-2.5%，95%CI：-4.7~-0.2），P<0.001。

● Vorasidenib组治疗前TGR为13.2%（95%CI：10.3~16.3），治疗后TGR为-3.3%（95%CI：-5.2~-1.2）；安慰剂组治疗前TGR为18.3%（95%CI：15.0~21.7），治疗后TGR为12.2%（95%CI：9.5~14.9）。

● Vorasidenib治疗不影响患者HRQoL（健康相关生命质量）（FACT-Br评估）。

● Vorasidenib的安全性：药物耐受性良好，与安慰剂相比，接受Vorasidenib治疗的患者中最常见的≥3级不良事件为丙氨酸氨基转移酶升高（9.6% vs 0）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（4.2% vs 0）和癫痫发作（4.2% vs 2.5%）。

探索Vorasidenib：靶向治疗IDH突变胶质瘤的未来

神外资讯：刘主任您好，我们知道Vorasidenib已于2024年8月6日获FDA批准用于患有易感IDH1或IDH2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤12岁及以上儿童和成人患者的术后治疗（包括活检、次全切除术或全切除术）。能否请您简要介绍Vorasidenib的靶点选择、研发过程，以及INDIGO研究的主要发现？

刘艳辉教授：

胶质瘤作为一种难治性疾病，给患者的生活质量以及生存带来很大的威胁。所以这些年，胶质瘤从业者，包括临床外科医生、肿瘤医生、神经病理医生、影像科医生和康复医生等等都做了很多工作。目前也进行了很多临床研究，希望能够找到更好的临床治疗方法，使患者获益更多。但总的来说，进展还是相对缓慢的，离我们的希望还是有些距离。

所幸这两年有一个新的发现，即IDH 1和IDH 2抑制剂—Vorasidenib，其在临床研究中显示出一些可喜的数据。IDH本身是正常物质代谢过程（三羧酸循环）的限速酶，即异柠檬酸脱氢酶。正常情况下，它对人体没有太大的影响，但是一旦发生突变，就会使正常的α-酮戊二酸转化为D-2-羟基戊二酸（D-2-HG），后者在细胞内积累并引起DNA和组蛋白的高甲基化，促进肿瘤的发展。所以如果我们抑制突变体，就有可能减少D-2-HG产生，进一步抑制甚至逆转肿瘤的进展。基于这个理论，专家学者就设计了很多的相关临床和基础研究。目前Vorasidenib细胞学的体外研究和实验动物学的体内研究发现确实用了IDH抑制剂以后，体内的D-2-HG减少了，肿瘤的生长也受到了抑制，这是基础研究在动物和细胞学上的结果。在这个基础上，后来又设计了I期的人体剂量递增研究，即确认该药物是不是安全的，能否起作用。该I期研究约有52例患者入组，主要针对IDH突变的低级别（2级）胶质瘤患者，包括影像学上的增强或非增强患者。结果表明，该药物对非增强病人的疗效非常好，其客观反应率达到了18%，病情稳定者占比72.7%，中位无进展生存期为36.8个月。这对胶质瘤而言，应该是一个非常好的数据。

鉴于该I期剂量递增试验的良好结果，国内外同行都非常关注这个事情，并于4年前开展了一个国际多中心临床研究，当时有10个国家，77个中心，330多例患者参加了这个研究，这就是著名的INDIGO试验，即针对IDH突变的2级胶质瘤患者，在不用传统的放化疗基础上，直接使用靶向药物Vorasidenib，以明确它的安全性和治疗效果。总体来说，该研究数据还是较为令人鼓舞的，通过两年的用药和数据收集（2020-2022年），发现Vorasidenib组中位PFS为27.7个月（95%CI：17.0-未达到），安慰剂组中位PFS为11.1个月（95%CI：11.0-13.7），降低疾病进展或死亡风险61%。当然这个研究在整个过程中也权衡了该药物的安全性，结果发现除了有转氨酶增高等少许不良反应以外，绝大多数患者都能够安全耐受，没有影响整个治疗过程。

遗憾的是，中国没有参加这个临床研究。其实中国这部分病人也不少，所以我们国家就在与施维雅公司进行积极的讨论和商谈，准备实施桥接实验，按照INDIGO试验方案，在中国也开展一个多中心临床研究，以明确Vorasidenib能否在中国IDH突变的低级别胶质瘤患者中达到同样，甚至更好的效果。这就是该研究的大概研究历程和背景。

神外资讯：您认为Vorasidenib的获批将如何改变脑胶质瘤患者术后的治疗选择？现有的放化疗方案存在哪些局限性，Vorasidenib有何优势？

刘艳辉教授：

总体来说，恶性肿瘤的治疗经过了非常艰难而漫长的探索，从最早的无序探索，到循证医学、精准医学和整合医学的证据探索，我们现在讲究临床研究结果和指南。这么多年来，我们的综合治疗包括以手术为主的综合治疗，结合放化疗，甚至还有其他的免疫和靶向治疗等等，在胶质瘤（包括各种肿瘤）里面的成绩还是显而易见的。我们有更多的病人能够从放化疗这种综合治疗中获益，但是确实也发现整个放疗和化疗过程有一定的局限性。对某些病人来讲，放化疗可能就不见得是特别适合他的治疗。因为我们不可否认，放化疗会出现一些消化道反应，血液学毒性和一些认知功能障碍的不良反应，甚至还有一些病人会心理问题。我们经常在做完手术以后与病人商谈放化疗，他们就以为自己是不是恶性肿瘤了，甚至是不是晚期了，这对他们的心理承受能力其实还是一个比较大的考验，甚至他们就不一定能够接受这种放化疗。所以如果能够有一种对病人身体和心理都影响相对较小的药物则再好不过，我们就会有更多的选择。尤其是对于IDH突变的相对低级别的肿瘤，它的进展不是特别快，如果Vorasidenib这种靶向药物对患者整个多器官系统，包括心理和认知都没有太大的影响，我想它是个很好的选择。从INDIGO的数据看出，目前确实没有发现该药物能导致明显的神经认知功能障碍，也没有严重的血液学毒性和消化道反应，尽管可能会出现一些少许的转氨酶改变，但只要我们密切监测，对病人的影响和伤害还是相对比较小的。

我们现有的很多病人其实都没有全面、严格地按照放化疗的疗程治疗，因为他们对放化疗有一定的恐惧心理，认为一旦放化疗了，是不是就会花很多钱，会不会头发掉很多，形象会不会受影响，白细胞是否缺失等，他们有很多这样的顾虑。所以如果我们有新的治疗手段，能够让病人不再承受这些心理负担，我觉得还是一个很好的选择。而且口服的送药方式也比较便捷，因为我们给药也要考虑到病人的给药途径。有些病人要做腰穿进行鞘内给药，把药物送到脑脊液里，比较麻烦；其次是静脉给药，病人总要到医院输液；再者就是口服，一般刚开始口服的时候，医院或医疗机构要监测是否有不良反应，如果比较稳定，可以在家里服药，这样就更便捷和方便，提高了患者的依从性。

神外资讯：目前Vorasidenib在美国已获批，据悉欧洲也在进行中，您能否向我们介绍一下中国的相关进展，以及如何从政策和医疗体系方面促进其在中国的应用？

刘艳辉教授：

实际上病人也很关心医学方面的进展，临床上我们在与病人讨论过程中，他们都在问：“老师，听说现在国际上有新药了，能不能给我们用起来？”但是对于任何一个药物，我们国家都有一套严格的管理体系。我们不能给病人随便用药，我们要对病人负责，所有的药物都要经过严格的临床研究，经过国家管理机构的层层论证，确保该药物的安全性和有效性，才能获批给病人使用。

但是现在临床上确实也有一些超说明书用药需求，所以我们国家也有一些相对特殊的政策。比如海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区已经实施了特殊政策，允许某些未在国内正式获批的药物在特定条件下用于治疗。如果通过相关专家的研究和论证，表明国际新药可能对某些患者有较好的疗效，可以通过相应的途径向国家相关管理部门提出申请，国家管理部门认证之后，是可以在全国没有获批的情况下在先行区使用，给大家提供了一个途径，一个窗口。以Vorasidenib为例，该药物于今年8月6号在美国获FDA批准，美国FDA还是比较严格的，其药物的获批一定是经过非常严格的、客观的、公正的全球临床数据验证，确定其对患者的疗效，且安全性比较稳定，才批准该药物的临床使用。所以Vorasidenib在获FDA批准的情况下，国内如果有这方面的需求，可以经过国内的专家论证，在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区进行这方面的先行尝试。

Vorasidenib生产厂家施维雅公司也在与海南这边进行对接，所以如果国内的胶质瘤患者（特别是IDH突变的患者）有这方面的需求，可以通过这个途径，在全国整体上市之前，可以先行尝试，并且我们也会收集和整理这部分患者的数据，也为我们国家下一步的全国获批或大规模使用积累一些数据，我觉得这也是一个非常好的方法。

Vorasidenib预计今年内落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，一旦落地，符合条件并且有需求的患者便可在海南博鳌四川大学华西乐城医院就医使用。

Vorasidenib在中国脑胶质瘤的临床试验即将开始，具体信息参考链接：

http://www.chinadrugtrials.org.cn/，登记号CTR20242581

参考文献：

1. 许智闻, 李育平 & 张恒柱.(2018).高级别脑胶质瘤的治疗研究现状与新型靶向治疗方案的运用进展.临床医药文献电子杂志(61),195-196.

2. Mellinghoff IK, van den Bent MJ, Blumenthal DT, et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023 Jun 4

3. Yoshiki Arakawa,Ingo K. Mellinghoff, Martin van den Bent, et al. INDIGO: A global, randomized, double-blinded, phase 3 study of vorasidenib versus placebo in patients with residual or recurrent grade 2 glioma with an IDH1/2 mutation. ASNO 2024.Poster no.244

M-VORAS-CN-202409-00003

专家简介

刘艳辉教授

四川大学华西医院

. 教授，博士生导师

. 四川大学华西医院神经外科党支部书记、副主任

. 中国医师协会胶质瘤专委会副主任委员

. 中国抗癌协会神经肿瘤专委会常委

. 中国临床肿瘤学会神经肿瘤专委会常委

. 中国神经科学学会神经肿瘤专委会常委

. 中国老年医学会神经医学分会常委

. 海峡两岸医药卫生交流协会神经外科专委会常委

. 中国医师协会显微神经外科专委会委员

. 中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会委员

. 四川省医学会神经外科专委会副主任委员

. 四川省肿瘤学会中枢神经肿瘤专委会主任委员

. 成都市神经外科专委会副主任委员

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