本文源自公众号：神经病学思辨
痴呆症是一个总称，意味着思维和记忆已经恶化到干扰日常功能的地步。那么导致老年人痴呆的前三大神经系统变性疾病是什么？阿尔茨海默病是痴呆最常见的原因。第二常见的原因是血管性痴呆与中风有关。第三种呢？现今的文献资料认为的答案是：LATE脑病（边缘叶为主的年龄相关TDP-43脑病，Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy， LATE），第四常见的原因分别是路易体痴呆和额颞叶痴呆。一项新的研究结果显示，在老年人中 LATE引起的大脑变化约为 40% ，在阿尔茨海默病患者中高达 50% 。
LATE是一种最近发现的痴呆症。大约十年前，人们才认识到这种新型退行性脑病，但至今仍鲜为人知。2019 年，Nelson 等将这种新型失智症命名为边缘叶为主的年龄相关性TDP-43脑病（LATE），研究结果发表在《大脑》（Brain）杂志上。
LATE神经病理学变化，也被认为是老年人认知功能下降的原因之一。LATE是一种发病率高且常与其他疾病共存的神经退行性疾病，主要影响情景记忆领域的认知水平，且难以与AD区分。有学者认为：到目前为止失败的 AD 临床试验的部分原因可能是 LATE 患者未被识别出来，而被认为是AD病例混入试验观察当中，干扰了试验结果。
TDP-43蛋白是少数会发生错误折叠和聚集在大脑中而产生病理的分子之一。类似于其他早先已知的导致神经退行性变的问题蛋白，如α-突触核蛋白、淀粉样蛋白-β和tau蛋白。随着研究界对TDP-43的关注度越来越高，它对大脑衰老和神经退行性疾病的影响比最初想象的更广泛。研究人员根据尸检结果确定TDP-43 还与其他神经系统变性疾病有关，包括肌萎缩侧索硬化症和额颞叶变性、亨廷顿病、皮层基底节变性、创伤性脑损伤等。
在LATE这种疾病中，异常的TDP-43蛋白特别积聚大脑边缘叶系统，尤其是海马和杏仁核区域，这也是阿尔茨海默病早期受影响的区域。因此，LATE的症状与早期阿尔茨海默病的症状相似，但通常进展更慢且症状更轻。表现出不同的脑部变化模式，并且往往影响 80 岁以上的人。
LATE通常会损害许多与阿尔茨海默病受影响区域相同的部分。这些区域包括：
杏仁核，参与情绪调节；
海马体，参与学习和记忆；
颞叶，涉及词汇及其含义；
额叶的一部分，负责保持信息在脑海中并对其进行操作。
TDP-43是什么？TDP-43全称TAR DNA结合蛋白，是由位于1号染色体TARDBP基因编码的分子量为43 kDa的蛋白质，在进化上高度保守。在正常生理状态下，TDP-43主要存在于细胞核中，参与调控RNA和DNA代谢，包括RNA的转运、储存和生成。首次发现TDP-43是肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTLD)的主要致病蛋白，随后2008年，Sreedharan等科学家在ALS中鉴定出了很多TDP-43蛋白的病理性突变，这些突变的发现使人们对ALS疾病发生机制的理解有了重大突破。在疾病状态下，TDP-43蛋白的聚集、截短和磷酸化是ALS和 FTLD的主要病理特征。
什么原因导致LATE？关于其发病机制已发现一些基因的遗传作用，TDP-43 蛋白通常有助于调节大脑和其他组织中的基因表达。并且发现AD相关的神经病理学变化（ADNC）和LATE相关神经病理学改变（LATE-NC）之间的有关联，它们共同对老年人认知功能的影响，也是当前神经病理学研究的热点问题。人们越来越认识到LATE-NC和ADNC常常共存，但是以哪种病理改变为主在个体间差异很大，在具有ADNC的受试者中，LATE-NC是可以降低痴呆发生阈值的一种常见合并病变。这些特征导致了临床诊治的复杂性。。
研究发现，在对 6,000 多名平均死亡年龄为 88 岁的人进行尸检研究的结果发现，40% 的人有TDP-43 蛋白沉积，而 LATE 与大约 25% 的受检者的生前记忆和思维缺陷有关。这些研究还表明，LATE 可以单独或与其他类型的痴呆症一起导致认知能力下降。超过一半有 LATE 迹象的人也有阿尔茨海默氏症相关蛋白共存的证据，这表明多种脑部疾病公病的情况下可能比单独患病因素更可能引起认知能力下降。
LATE 病程中TDP-43蛋白从细胞核转移到细胞质，在疾病状态下，TDP-43蛋白的聚集、截短和磷酸化；TDP-43脑病出现在边缘叶大脑结构，可见海马区组织存在神经元细胞缺失或者星状细胞增多（TDP-43病变并不局限于神经元也可发生在胶质细胞中）。在大约40-50%的病例中，存在单侧的海马区硬化。此外TDP-43蛋白还可以出现在嗅球、新皮质和基底节，脑干中也偶有发现。
根据TDP-43蛋白累及大脑的位置，可以对LATE-NC进行分级评估：
第一阶段：仅累及杏仁核。
第二阶段：累及杏仁核和海马。
第三阶段：累及杏仁核、海马和额中回。
临床特点：LATE 的症状与阿尔茨海默病的症状相似。这些症状包括：记忆问题，思考和决策困难，找词困难，徘徊或迷路。最初表现为遗忘型认知障碍，逐渐演变为多个认知域损害，并最终影响日常生活能力。情境记忆受损突出，其他认知域和总体认知状态在疾病后期也会受损。 语义记忆严重受损，难以找到并理解词汇（海马功能），但词语流畅性相对保留（皮层功能）的患者，这类表现需要注意LATE-NC病变可能。
同时具有TDP-43蛋白病和ADNC病变的患者比单纯具有ADNC的患者更容易出现激惹/攻击性行为。
尽管与AD临床特点有重叠之处，但仍有其特点：纯粹LATE-NC病变者的认知功能下降明显慢于纯粹ADNC者。同时具有LATE-NC病变和ADNC病变者比单纯LATE-NC病变或ADNC病变下降速度更快，认知损害更严重。
辅助检查：MRI：大脑颞叶内、外的脑萎缩。LATE-NC病例的海马萎缩比单纯AD的海马萎缩更严重。杏仁核的体积和形态与潜在的LATE-NC病变有关。除了颞叶，还与下额叶，前颞叶和岛叶皮层的萎缩有关。
由于在其他神经系统疾病中也观察到 TDP-43 血浆浓度增加，但其与认知功能障碍和疾病进展的相关性尚未完全确定。对基于血液的生物标志物的研究正在加速进行。
诊断标准：目前，尚无临床方法可以诊断LATE。只能通过尸检病理检查确诊。因此，当临床中遇见老年患者出现类似阿尔茨海默病常见的记忆丧失和词汇寻找困难时，如果发现用于确诊阿尔茨海默病的特殊检查呈阴性，就必须要考虑LATE可能存在，仔细的进行痴呆症的鉴别诊断。（早先直至现今，由于认识不足，常常遗漏针对LATE的鉴别）
治疗方法：LATE 尚无明确的治疗方法或治愈方法。TDP-43靶向治疗的生物学和技术局限性仍待破除。也有学者认为因为AD很容易LATE相混在一起，早期研究中有关AD药物的研究中可能也包含有LATE患者，因此意味着FDA批准的主要治疗AD的药物像多奈哌齐（商品名Aricept）、利斯的明（Exelon）、美金刚（Namenda）和加兰他敏等药物对因LATE引起的痴呆患者也会有一定的效果。
LATE研究的下一步是什么？在过去的几年里，关于LATE的科学论文激增。LATE 的病因和风险因素研究仍在深入，探索 LATE 是否具有独特的脑退化模式，以及诊断这种疾病的方法。探索 LATE 是否有独特的分子特征，寻求可用于创建血液或脑脊液诊断测试。开发特异的分子生物标记物来诊断早期的 LATE 病症。另一方面，也有利于促进AD的精准研究。
参考文献
1，Andrew E. Budson,LATE: A common cause of dementia you've never heard of.May 3, 2022，https://www.health.harvard.edu/blog/late-a-common-cause-of-dementia-youve-never-heard-of-202205032737
2，马晓萌，边缘叶受累为主的年龄相关性TDP-43脑病（LATE）， 中山大学附属第三医院神经内科，2020年05月
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