《Minerva Endocrinology(Torino)》杂志 2024年7月 4日在线发表意大利 IRCCS A. Gemelli University Polyclinic Foundation的Miriam Veleno , Antonella Giampietro , Salvatore Raia ,等撰写的综述《多学科管理PitNETS患者中2022年WHO分类的临床意义。Clinical implications of the 2022 WHO classification on the multidisciplinary management of PitNETS patients》（doi: 10.23736/S2724-6507.24.04126-5.）。
该综述探讨了2022年世界卫生组织(WHO)垂体腺瘤(现在称为垂体神经内分泌肿瘤[PitNETs])分类的更新及其对PitNET患者临床管理的可能影响。该综述强调了从2017年到2022年版本的差异和演变，目前的分类考虑了肿瘤细胞的谱系、细胞类型、产生的激素和其他辅助特征，以进行全面的组织学分类。术语的修订反映了对神经内分泌肿瘤的更广泛的看法。基于转录因子、激素表达和其他生物标志物的新方法允许对垂体腺瘤的命名法和更准确的分类进行重大修订。此外，在某些情况下，这种方法也被认为具有预后价值，在临床实践中很有用。然而，尽管这种详细的分类和分层，该综述指出缺乏可靠的分级或分期系统，并建议需要进一步研究和验证诊断方法。尽管存在这些限制，修订后的分类在理解和管理PitNETs患者方面迈出了重要的一步。
在过去的二十年中，世界卫生组织(WHO)垂体腺瘤分类有三次重大更新:2004年、2017年、和最近的2022年版本。目前的2022年WHO PitNETs分类是基于肿瘤细胞谱系、细胞类型、产生的激素和其他必要的辅助特征，有助于全面准确的组织学分类。
在2017年WHO分类中，由于缺乏预测预后不良的证据，“非典型腺瘤”亚型被完全抛弃.由于20世纪90年代开始对转录因子的研究，极大地推动了它们在垂体细胞系分化中的应用，为了强调转录因子在垂体前叶不同分泌细胞的分化和调节中的作用，将“产生激素(hormone-producing)”一词改为新的后缀“-troph”。
根据转录因子垂体特异性转录因子1 (PIT1)、类固醇生成转录因子1 (SF1)和T-box转录因子(TPIT)[pituitary-specific transcription factor 1 (PIT1), steroidogenic transcription factor 1 (SF1) and T-box transcription factor (TPIT):]，6种类型的腺细胞现在分为3个谱系:来自PIT1细胞谱系的生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺素细胞;促肾上腺皮质激素来源于TPIT细胞系，促性腺激素来源于SF1细胞系。这些类型和亚型PitNETs具有不同的形态学、分子和临床差异。因此，这些垂体转录因子，也包括辅助锌指转录调节蛋白(GATA3)成员和雌激素受体α (ERα)因子，已被确认并引入临床常规免疫组织化学。
2017年WHO与以前的分类之间的重要差异在于缺乏增殖指数或有丝分裂数的截断值（the lack of a proliferation index or number of mitoses cut off）;多年来，在几个患者队列中对Ki-67Li截断值（提示预测复发的不同截断值）进行了测试。基于这些原因，我们将这些肿瘤按照复发风险分为低复发概率的和高复发概率的。引入CAM 5.2角蛋白的免疫组织化学(IHC)，CAM 5.2角蛋白是一种低分子量的细胞角蛋白，有助于将垂体肿瘤划分为适当的亚型，如致密颗粒性和稀疏颗粒性腺瘤。最后，对复发概率较高的腺瘤进行鉴别，如稀疏颗粒性生长激素细胞瘤、男性泌乳素细胞腺瘤、静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、Crooke细胞腺瘤和多激素(PH) PIT-1阳性腺瘤。
WHO 2022年分类的新颖之处在于赞同将既往的“垂体腺瘤”纳入NETs家族。这一变化的原因应参照国际垂体病理俱乐部(the International Pituitary Pathology Club,)的原创建议加以解释，其中作者强调产生垂体激素的细胞属于同一家族的神经内分泌细胞，以及这些内分泌肿瘤的巨大生物学谱。经过一场具有挑战性的辩论，垂体学会命名法(PANOMEN)工作组仍然反对这一改变，建议保留腺瘤这一术语。因此，2022年WHO分类与2017年版本存在的其他重要关键差异是，术语“PitNET”仍然与腺瘤的定义保持一致。
现在强调转录因子的作用，必须进行免疫组织化学分析，以评估其与垂体激素。除了细胞角蛋白外，还需要获得其他抗原的IHC，如:雌激素受体α，增殖指数(Ki67/Mitoses[有丝分裂])，生长抑素受体2型和5型。PH Pit1阳性肿瘤被取代，现在包括两种不同类型的肿瘤:未成熟的Pit1谱系肿瘤(已于2017年引入)和成熟的Pit1谱系肿瘤。此外，泌乳素生长激素细胞型、混合性生长激素-泌乳素细胞型、泌乳素细胞型肿瘤以及嗜酸性干细胞肿瘤、产生生长激素(GH)的PH肿瘤以及没有明确细胞系的未分类PH肿瘤也被纳入Pit1谱系“家族”。“双腺瘤(double adenoma)”一词已弃用。最后，高复发风险的肿瘤类别现在包括精心挑选的既往和新发肿瘤亚型:Crooke细胞腺瘤、静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、嗜酸干细胞腺瘤、未成熟Pit1谱系腺瘤、稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤、零细胞腺瘤。另一个重要的区别是使用了术语“转移性（metastatic）PitNET”，在2022年版本中取代了之前的术语“垂体癌”，从而消除了“垂体癌”的概念。
最新的WHO分类根据坏死、有丝分裂率和Ki67指数等特征区分了高分化神经内分泌肿瘤(NETs)和低分化神经内分泌癌，包括PitNETs[The last WHO classification differentiates well-differentiated neuroendocrine tumors (NETs) from poorly differentiated neuroendocrine carcinomas, including PitNETs, based on characteristics such as necrosis, mitotic rate, and Ki67 Index.]。
PitNETs以前被称为垂体腺瘤。重新命名符合采用神经内分泌肿瘤分类框架的新分类视角（The renaming aligns with the new classification’s perspective that adopts neuroendocrine neoplasia’s classification framework）。
然而，由于垂体肿瘤发生的动态性和转录因子的可变表达，这种基于谱系限制的垂体转录因子的亚型方法可能面临复杂性。引入这些组织学亚型的目的是为患者管理方法个性化提供一个复杂的系统。相反，它认为组织学分型和亚分型比增殖率和侵袭性更能确定肿瘤复发风险的高低，仅将未成熟PIT1-谱系瘤、Crooke细胞瘤、零（null）细胞瘤和生化无功能“静默”性促肾上腺皮质激素细胞瘤等肿瘤类型和亚型视为更具进袭性。例如，Pit1谱系瘤和Crooke细胞瘤极为罕见;因此，大多数结论是基于临床病例或回顾性小系列，更重要的是，是基于不一致的进袭性定义。尽管在PitNETs分类方面取得了这些进展，但仍存在局限性和担忧。Villa等人强调，这种方法使组织型成为最强的预后和预测指标，但仍然不清楚这些所谓的“高风险复发”类型和亚型，预后较差的证据有限。他们认为新的分类不能充分反映垂体肿瘤发生的复杂性，并且缺乏对分级或分期系统的支持。此外，建议使用增殖标志物作为垂体肿瘤评估的预后工具是有争议的。即使没有标准的参考截断值，欧洲内分泌学会(ESE)也确定组织病理学分析包括垂体激素和增殖标志物是正确肿瘤分类所必需的此外，根据未发表的ESE调查，当Ki-67指数≥3%时，ESE指南应至少评估p53免疫检测和有丝分裂计数。最后，根据最近的数据，ESE指南建议，Ki67≥10%的临床进袭性、侵袭性和高增殖性肿瘤应被视为潜在恶性肿瘤的携带者（ESE guidelines suggest that clinically aggressive, invasive and highly proliferative tumors with a Ki67≥10%, should be considered as carriers of potential malignancy）。
10年前就提出了一种结合病理增生标志物和大体侵袭性证据的预后评分方法，随后被独立研究证实或成功使用。 Trouillas等提出的评分是基于侵袭性和增殖性特征，并将PitNETs分为五个不同的等级:1a级，无侵袭性和无增殖性肿瘤;1b级，无侵袭性，有增殖性肿瘤;2a级，有侵袭性无增殖性肿瘤;2b级，有侵袭性、有增殖性肿瘤;3级、转移性肿瘤(脑脊髓或全身转移)。2b级肿瘤(MRI表现为海绵窦或蝶骨侵袭;Ki-67≥1% (Bouin-Hollande固定剂)或≥3%(福尔马林固定剂)，有丝分裂:n >2/10 HPF, P53:阳性(>10个强阳性细胞核/10 HPF))的三个标准中的至少存在两个，代表进袭性肿瘤，随访期间复发或进展的风险高[1a, non-invasive tumor and non-proliferative tumor; 1b, non-invasive and proliferative tumor; 2a, invasive and non-proliferative tumor; 2b, invasive and proliferative tumor; and 3, metastatic tumor (cerebrospinal or systemic metastases). Grade 2b tumors (with MRI signs of cavernous or sphenoid invasions; presence of at least two of three criteria between Ki-67 >1% (Bouin-Hollande fixative) or ≥3% (formalin fixative), Mitoses: n >2/10 HPF, P53: positive (>10 strongly positive nuclei/10 HPF)) represent aggressive tumors with a high risk of recurrence or progression during follow-up. ]。综合考虑先前引用的研究中的患者，2b级患者的范围在7.4 - 11.6%之间，与1a级肿瘤相比，无论组织型如何，疾病复发和/或进展均显著增加: 3.7倍。
因此，下面我们将回顾按转录因子划分的不同类型PitNETs/腺瘤，并根据WHO 2022分类特征和文献中现有数据(补充数字资料1:补充表1)分析其可能的临床意义。
PitNET/腺瘤
生长激素细胞PitNET/腺瘤
生长激素细胞PitNET/腺瘤是一种分化良好的垂体神经内分泌肿瘤，由Pit1系腺垂体细胞组成，具有生长发育分化，无其他转录因子阳性。
临床特征
分泌GH的腺瘤表现出多变的生物学行为和异质性的自然历史，从小的腺瘤和轻微的疾病到侵袭性和进袭性肿瘤，具有更严重的临床表现。最近，人们提出了一种三层分类方法来根据肿瘤的形态学、临床和分子特征，预测肢端肥大症的结局。
根据这一分类，我们可以观察到3种不同临床表现的患者，从较良性的1型病程(诊断时GH和IGF-I水平较低，多为微腺瘤)到3型肢端肥大症:更具进袭性的亚型，汇集了较高的GH和IGF-I水平，肿瘤较大且具有侵袭性，可扩展到蝶窦、鞍旁和鞍上区，压迫视交叉。这些肿瘤不分泌泌乳素(PRL)，仅在大腺瘤患者中可出现高泌乳素血症(低于200 ng/mL)，与中断下丘脑多巴胺能抑制紧张性（interruption of hypothalamic dopaminergic inhibitory tone）有关。
预后与预测
根据最新WHO标准对肿瘤组织进行免疫组化评价，具有重要的临床意义和预后价值。自1976年首次描述以来，根据其含分泌GH的颗粒的密度和使用低分子量细胞角蛋白反应模式的细胞质角蛋白丝的组织，描述了两种临床病理学相关的组织学亚型:致密颗粒性生长激素细胞腺瘤(DGSA)和稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤(SGSA)。致密颗粒性生长激素细胞腺瘤患者多出现在生活的后期，大约在40 - 50岁，临床表现丰富，GH和IGF1水平高。存在Gsp突变(通常导致过度活跃的细胞信号和激素产生)，与在这些患者中观察到的高IGF1水平一致。然而，Gsp突变在DG（致密颗粒性）生长激素细胞瘤中更为常见，但并非特异性的。这些患者也往往会有较小的鞍内病变。其预后一般较好，这可能归因于肿瘤的局限性和治疗策略的有效性。最后，在诊断时，这些肿瘤亚型也可以从影像学特征上与SGSA（稀疏颗粒性生长激素细胞瘤）区分开来:DGSA（致密颗粒性生长激素细胞瘤）在T2加权磁共振成像(MRI)中表现为典型的低信号,
另一方面，稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤患者起病年龄较年轻(30至40岁，平均比DGSA早10年)，有趣的是，尽管分泌超量的生长激素，这些患者的生长激素和IGF1水平较低。这可能是由于肿瘤生物学的差异，可能与该组中没有Gsp突变有关。SGSA患者通常表现出较少的症状，这可能导致诊断延迟并导致预后较差。在年轻时，表现为较大的、侵袭性的、对生长抑制素受体配体耐药的，但并不总是生长较快的肿瘤中，也可能发现种系芳烃受体相互作用蛋白(AIP)突变。SGSA通常在T2加权MRI上呈高信号。
关于肢端肥大症和巨人症的遗传易感性，大约20%的年轻患者出现AIP突变，其中至少50%有家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)综合征的阳性家族史。另一方面，由于含有GPR101基因的微重复，至少80%的早期起病的巨人症(诊断时小于5岁)与X-LAG有关。生长激素超量的患者也可能出现综合征表现，如Carney复合征、McCune-Albright 综合征、MEN1和MEN4综合征。琥珀酸脱氢酶(SDH)基因变异(称为SDHx)很少与肢端肥大症相关。
虽然没有Ki-67值的临界值，但人们早就知道，Ki-67值越高，疾病的进袭性越强，当Ki-67值等于或大于3时，瘤复发的可能性越大，但较低的Ki-67值也可能与较高的疾病复发率相关。就药物治疗效果而言，SSTR2/5表达状态与第一代(奥曲肽LAR和蓝瑞泰lanreotide)和第二代(帕瑞肽pasireotide)生长抑素受体配体(SRLs)反应相关的证据现在得到了大量可靠的科学研究的支持。培维索孟（ pegvisomant）的药理学GH -拮抗作用似乎与稀疏颗粒性肿瘤患者的阳性反应有关，这些患者通常对SRL缺乏满意的反应。最后，T2加权MRI强度似乎是反应的良好标志，低信号肿瘤对第一代SRL(奥曲肽LAR和兰瑞肽)更有反应。高信号病变更常见于帕瑞肽应答的患者。在应用Trouillas分层的研究中，属于2B级的腺瘤平均超过所报告病例的30%。
泌乳素细胞（Lactotroph ）PitNET /腺瘤
泌乳素细胞PitNET的特征是“由pit1谱系腺垂体细胞组成的分化良好的垂体神经内分泌肿瘤，显示出泌乳素细胞分化”，在死后和患病率研究中也占到一半的病例。旧的名称“泌乳素瘤（prolactinoma）”，在这些肿瘤的组织病理学特征中没有价值。在大多数流行病学研究中，这些主要是纯泌乳素细胞PitNETs，占病例的近一半(53%)，尽管这一比例在外科系列中并不成立。
生长激素细胞瘤、泌乳素细胞瘤和促肾上腺皮质激素细胞瘤可分为稀疏颗粒性和致密颗粒性。对于促肾上腺皮质激素细胞瘤和生长激素细胞瘤，稀疏颗粒性瘤更具有进袭性;相反，泌乳素细胞瘤，较常见的是稀疏颗粒性的，表现出相反的模式。
临床特征
发现泌乳素细胞腺瘤发生在女性最年轻的年龄，平均年龄约为35岁，而男性的平均年龄为55岁。一般来说，年轻女性倾向于发生即使没有治疗也很少生长的微腺瘤。虽然嗜泌乳素细胞瘤在男性中较少见，但大约80%的病例是大的肿瘤。这些通常表现有肿块占位效应引起的症状，如视野缺损、垂体功能减退和性功能障碍;然而，溢乳是罕见的。大肿瘤患者可出现垂体卒中。
一个诊断的标志是肿瘤大小与PRL水平的相关性。当血浓度超过正常上限的两倍或约PRL1000 mIU/L (47 ng/mL)时，泌乳素瘤的诊断概率增加。血清PRL水平>250 μg/mL (5139 mIU/L),通常提示存在潜在的泌乳素细胞大肿瘤。巨泌乳素细胞瘤(最大直径>40 mm)可产生超过1000 μg/mL (21276 mIU/L)的PRL。大多数非分泌性肿块导致血清PRL <94 ng/mL (2000 mIU/L)，但也有例外。由于抗体饱和——即所谓的“钩状效应”，非常高的PRL浓度可能会导致使用双位点免疫或化学发光测定法得出错误的低读数。在不确定的情况下，应连续稀释至1:100，以确定准确的PRL浓度。偶尔，表达PRL(通常是PH)的Pit-1谱系的PitNETs可能不分泌或“功能低下”，血清PRL在<2000 mIU/L (94μg/L)的垂体柄效应范围内，在没有组织学证实(包括转录因子免疫组织化学)的情况下，将这些病变与不同谱系的非分泌性PitNETs区分开来，可能具有挑战性。
泌乳素细胞PitNets也可能作为遗传综合征[如多发性内分泌瘤1型(MEN1)或4型(MEN4)、SDHx突变和芳烃受体相互作用蛋白(AIP)相关的家族性垂体腺瘤综合征(FIPA)]的一部分发生。
泌乳素细胞瘤对多巴胺激动剂(DAs)治疗最敏感。这些药物通过靶向多巴胺受体2型，在减小肿瘤大小和降低激素分泌方面显示出优异的疗效，与其他PitNETs相比，在泌乳素细胞瘤中的效果明显较高。
垂体手术的进步使其成为微腺瘤、非侵袭性大腺瘤患者和寻求怀孕的妇女可行的一线治疗选择，只要手术由专业的、大型专业中心的垂体神经外科医生进行。手术仍然是对DAs耐药或不耐受DAs患者的有效方法。
预后与预测
根据WHO的新分类，稀疏颗粒性泌乳素细胞瘤通常是惰性的，对药物治疗有反应，但在男性中却可能表现出进袭性。相比之下，罕见的致密颗粒亚型几乎总是具有进袭性。致密颗粒性泌乳性细胞瘤通常表现为大的肿块，PRL水平非常高，可能对多巴胺激动剂治疗有耐药性。对于泌乳素细胞瘤，男性的预后比女性的差，可能是由于肿瘤通常较大，更具进袭性和侵袭性。这一生物学方面可能是由于男性肿瘤的特点是ER表达较低，这导致整体预后较差。我们对36例泌乳素瘤的研究经验和先前对5945例泌乳素瘤的研究经验表明，侵袭性、高Ki-67标记指数和有galectin(半乳糖凝集素)-3的表达是评估进展/复发高风险的最重要组织学特征。
最近的一项综述证实，年龄、性别、肿瘤体积、放射影像学特征、侵袭性、增殖性、术前和术后生化参数、神经外科经验等因素可预测分泌PRL的PitNETs的手术结果。此外，Lasolle等发现基因组不稳定性取决于PitNET类型，泌乳素细胞瘤高度改变，这种改变的基因组数量与较差的预后相关。在20%的散发性泌乳素细胞瘤中，识别出SF3B1 p.R625H热点(剪接因子3亚基B1)的体细胞突变，与非突变肿瘤相比，PRL水平更高，无进展生存时间较短。
在应用Franch分级的研究中，2B级泌乳素瘤平均超过报告病例的12%。
此外，对以下患者应考虑进行遗传筛查;与FIPA相关的AIP突变肿瘤，通过筛查行前瞻性诊断，而不是在首次因临床症状才发现，可以改善预后。通过筛查发现的癌症往往较小，侵袭性较小，更容易切除。
替莫唑胺已成为进袭性泌乳素瘤和转移性PitNETs的主要辅助药物治疗。肽受体放射性核素治疗(PRRT)已被用于有限数量的进袭性分泌泌乳素的肿瘤患者。免疫疗法已在有限的基础上得到应用。免疫疗法在PitNETs中的潜在治疗作用仍有待充分探索，但它可能对PD-L1高亚组特别有益。放射治疗和立体定向放射外科是进袭性泌乳素瘤综合治疗方法的组成部分。
泌乳素生长激素细胞（Mammosomatotroph）PitNET /腺瘤
在之前的2017年WHO分类中，泌乳素生长激素细胞(MS)瘤未被确定为一种独特类型。然而，在新版中，它们却占据了重要的地位。它们被描述为“由具有泌乳素生长激素细胞（MS）分化的Pit1谱系腺垂体细胞组成的分化良好的垂体神经内分泌肿瘤[a well-differentiated pituitary neuroendocrine tumor composed of PIT1-lineage adenohypophysial cells with MS differentiation]”，占手术切除的PitNETs的1.1-2%，约占Pit1谱系肿瘤的7%。MS肿瘤由均匀的细胞群组成，细胞浆具有致密的嗜酸性(嗜酸)细胞质，充满含有分泌GH和PRL的颗粒。因此，它们不同于由两种不同细胞群组成的混合生长激素细胞和泌乳素细胞腺瘤。MS肿瘤类似致密颗粒性生长激素细胞瘤，表达GH、PRL、ERα和α亚基。
临床特征
与其他PitNETs相比，MS瘤在年轻人和儿童中更流行。它们在生化和临床上类似于致密颗粒性生长激素细胞瘤，生长激素和IGF-1水平升高，症状明显。然而，由于肿瘤产生PRL，他们也表现出PRL超量（如闭经和性欲下降）的表现。这些肿瘤有时在年轻患者中观察到，是McCune-Albright综合征、Carney 复合证（complex）和早发性x连锁肢巨人症(X-LAG)的标志，它们可能与潜在的增生有关。神经影像学显示垂体肿瘤，T2常呈低信号，范围从鞍内到向外侧侵袭海绵窦的病变，伴钆剂增强。在诊断时，这些腺瘤通常比单纯的分泌GH的肿瘤更小，侵袭性更少，因此可以更好地进行全切除。
预后
有限的可用数据表明，与MLS（混合性生长激素细胞-泌乳素细胞）瘤相比，泌乳素生长激素细胞（MS）瘤的Knosp 3-4级疾病的发生率较低，总体全切除率和缓解率较高。在一项研究中，MS肿瘤相对较小，预后优于混合性生长激素细胞-泌乳素细胞(MLS)瘤。MLS瘤更具进袭性，体积较大，侵袭性强，术前有高泌乳素血症。最后，Ki67标记指数显示对长期缓解没有影响。因此，肿瘤切除的完整性和对药物治疗的反应可能被认为是这些肿瘤的预后因素。
成熟的PH（分泌激素的） Pit1谱系肿瘤
成熟的PH（分泌激素的） Pit1谱系肿瘤是一个值得注意的补充，它类似于MS肿瘤，但除了GH和PRL外，还分泌促甲状腺激素(TSH)。这是一种分化良好的垂体神经内分泌肿瘤，由嗜酸细胞质的Pit1系腺垂体细胞组成，对GH具有广泛的免疫反应性，对TSH、PRL和α亚单位(αSU)具有可变的免疫反应性。组织学特征与多发性硬化症肿瘤相似。成熟PH pit1谱系PitNETs/腺瘤是罕见的。
临床特征
这些肿瘤通常伴有肢端肥大症，GH和IGF-1水平升高，泌乳素升高，尽管血清T4和T3水平升高，但TSH异常正常。患者可出现继发性甲状腺功能亢进的症状。继发肿块占位效应已被报道。
在影像学上，这些肿瘤可表现为侵袭性大肿瘤，或较少出现的鞍内微肿瘤。它们在T2加权MRI上显示低信号，如DGSA和MS肿瘤。
预后
虽然数据有限，但成熟的PH Pit1谱系肿瘤似乎比不成熟的肿瘤进袭性更小。对于Pit-1谱系的TSH - PH肿瘤，在成功的手术后复发是罕见的。66%的患者在辅助放射治疗后达到生化缓解，76%的患者在辅助药物治疗后达到生化缓解。
未成熟Pit1谱系PitNET/腺瘤
这些肿瘤约占所有PitNET的1-3%，由Pit1谱系的腺垂体细胞组成，表现出细胞学上的异型性，向甲状腺素细胞、生长激素细胞和/或泌乳素细胞的分化有限。与嗜酸干细胞肿瘤一起，未成熟的Pit1谱系肿瘤代表分化程度较低的细胞，与成熟正常腺体中已知存在的任何终末分化的“成熟”细胞不同。这两种未成熟的肿瘤类型从弥漫性到局灶性都有特殊的角蛋白谱，细胞角蛋白染色变化，核周和核旁纤维体。
临床表现
大多数未成熟的Pit1谱系肿瘤在临床上无功能，导致其先前的分类为“静默亚型3”。然而，高达30%的患者表现出激素超量的迹象，包括甲状腺功能亢进、肢端肥大症、溢乳、闭经及相关症状。生长激素超量是大约10-20%。这些肿瘤患者的临床特征;TSH超量更为常见，高泌乳素血症通常是由肿瘤产生而不是垂体柄效应引起的。发病年龄差异很大，但这些肿瘤的患者中有相当一部分是年轻的，甚至在18岁以下。这些肿瘤的许多患者被诊断为多发性内分泌瘤1型，在影像学上，这些肿瘤几乎总是很大的，侵袭范围广泛，包括侵袭海绵窦，也可进入斜坡，并向下进入蝶窦。
预后与预测
未成熟的Pit1系肿瘤往往具有进袭性，无论其临床表现是否包括肢端肥大症、甲状腺功能亢进、高泌乳素血症，还是临床表现为无功能肿瘤。这些肿瘤有声名狼藉的（notorious）低可切除率和肿瘤复发的倾向。尽管如此，一些数据表明其对放射治疗很敏感。
嗜酸干细胞PitNET/腺瘤
与2017年WHO的分类相比，嗜酸干细胞肿瘤(ASCT)现在与泌乳素细胞瘤家族区分开来，并作为一种独特的Pit1谱系肿瘤脱颖而出。这些肿瘤具有典型的嗜酸细胞（oncocytic ）细胞学特征，在H&E染色上可见大量扩张的“巨大”线粒体为细胞质空泡。其呈PIT1和ERα染色，表现有广泛的PRL，但仅局灶性GH免疫反应性，并且通常不表达α亚基(αSU)。在1055例手术切除的PitNETs中，它们约占2%的所有PitNETs和7%的所有Pit1系肿瘤。
临床特征
这些肿瘤的临床表现类似泌乳素细瘤。然而，更仔细的检查会发现，与泌乳素细胞瘤不同，高泌乳素血症的程度虽然大于垂体柄受压迫的程度，但与肿瘤大小无关。仅凭这一点就应该引起对这种肿瘤类型的怀疑。此外，患者可能会出现一种被称为“易变的（fugitive）肢端肥大症”的现象，具有非常微妙的临床和波动的生化特征。在影像学上，这些肿瘤几乎总是很大的，可侵袭海绵窦，偶尔向下侵袭蝶窦。这些肿瘤是罕见的，并没有广泛的研究临床病理特征。在儿童和SDH突变(SDHx)患者中已有报道。
预后与预测
大规模研究尚未发表，但现有数据表明，嗜酸干细胞肿瘤(ASCT)是进袭性PitNET/腺瘤。与泌乳素细胞瘤不同，ASCT通常对多巴胺激动剂治疗有耐药性。同样地，它们可以表现出对生长抑素类似物的抗性，而不像它们更分化的生长抑素对应物。这种治疗的不敏感可以作为诊断的线索。因此，其他治疗选择包括手术、放射治疗、化疗和肽受体放射性核素治疗。
其他混合性GH-PRL肿瘤和多谱系PitNETs
某些罕见的混合性肿瘤也可能含有一种泌乳素细胞成分，这种成分不会导致与肿瘤大小成正比的高泌乳素血症，因为其他成分增加了肿瘤大小，而不负责PRL的分泌。混合性生长激素细胞-泌乳素细胞瘤的类别用于描述由两种不同的肿瘤细胞群组成的肿瘤，通常在H&E染色上可识别，但在免疫谱上肯定可以识别。它们通常由致密颗粒性生长激素细胞和稀疏颗粒性泌乳素细胞组成，但偶尔肿瘤由稀疏颗粒性生长激素细胞和稀疏颗粒性泌乳素细胞组成。
其占所有垂体瘤的4%，占肢端肥大症和巨人症患者的14%。其比其他PIT1肿瘤大，更具进袭性，高达38.5%的有海绵窦延伸。
最近的一系列研究描述了表达PIT1和SF1的多谱系PitNETs。这些肿瘤是罕见的，占手术切除的PitNETs的1.3-2.5%。这些肿瘤的分类引发了关于术语的有趣问题。最新的WHO分类包括一组没有明显谱系分化的PitNET;这些被归类为缺乏谱系标记的零细胞肿瘤或分泌激素的（PH）肿瘤，定义为“由表达腺垂体激素和/或属于多个细胞系的转录因子的单一肿瘤细胞群组成的PitNETs[PitNETs composed of a single population of tumor cells expressing adenohypophysial hormones and/or transcription factors belonging to more than one cell lineage]”。先前讨论的肿瘤表达两种谱系定义转录因子，但许多不表达来自多个谱系的激素;因此，对于这类PitNETs，建议使用“多谱系PitNETs”而不是“PH PitNETs”。
临床特征
PRL或GH超量的表现取决于肿瘤的比例和该成分的细胞分化，以及与之混合的其他成分的功能和大小。多谱系PitNETs尚未得到彻底研究以表征其临床行为和分子特征。一个有趣的发现是对多发同步肿瘤的相对频繁的检测。
预后与预测
关于这些肿瘤的资料有限。在一个系列中，混合性肿瘤比MS肿瘤更大，侵袭性更强，高泌乳素血症程度更高。
Tireotroph（三重） PitNET /腺瘤
Tireotroph PitNET/腺瘤特征是α-亚基、β-TSH免疫表型阳性，它们表达转录因子PIT1和GATA2。促甲状腺素垂体腺瘤(TSH PitNET)是最不常见的功能性垂体肿瘤，其TSH分泌不受外周激素影响而不可控，导致中枢性甲状腺功能亢进。TSH- Pitnet的特点是循环游离甲状腺激素(FT4和FT3)水平升高，同时血清TSH浓度未受抑制，TSH- PitNET最常以分泌性肿瘤的形式出现，并伴有轻度甲状腺功能亢进症状。
由于症状和激素水平的复杂相互作用，TSH-PitNET经常会被误诊。鉴别诊断通常包括剂量相互作用、白蛋白异常和甲状腺激素综合征(RTH)抵抗。当涉及大腺瘤时，诊断过程简化，这代表了大多数病例，并伴有肿瘤综合征，视野缺损和MRI上可见的垂体肿瘤。腺瘤性甲状腺细胞含有TSH的β亚基，它可以独立发现或与α亚基形成异二聚体。而大多数TSHPitNETs只分泌TSH，20-30%的肿瘤是混合性的，共分泌GH、PRL和促性腺激素(按频率递减)。大型的罕见的分泌TSH肿瘤的研究系列包括纯的和多激素病例。与无功能腺瘤对应，TSH-PitNETs也表现有生长抑素和多巴胺受体的表达。
大多数TSH-PitNETs是散发性的，但在MEN 1家族和一个芳基烃受体相互作用蛋白(AIP)突变的家族中记录到有少数的病例。
临床特征
三分之二的TSH-PitNETs患者临床表现为甲状腺机能亢进，包括心动过速、体重减轻、不耐受热、易怒和睡眠障碍等症状。这些是生物分泌性肿瘤，根据研究约占TSH-PitNET病例的90%。然而，与典型病例不同的是，这些症状没有眼病。在存在大腺瘤的患者中，经常看到相关的肿瘤综合征。这可能包括各种症状，如头痛、视力下降和视野损害。此外，垂体功能减退症的常见症状，如脱发、皮肤苍白和性欲下降也经常会被报道。尽管如此，重要的是要注意，有些情况下患者可能没有症状。
成像技术，特别是MRI，在诊断TSH-PitNET中起着关键作用。值得注意的是，在65-80%病例的MRI中检测到大腺瘤，大腺瘤平均直径约为20mm。此外，45-60%的大腺瘤可延伸至蝶窦或鞍上区。
预后
TSH-PitNET的首选治疗方法是手术干预。在术后残留肿瘤分泌的情况下，生长抑素类似物显示出减少肿瘤体积和使TSH水平正常化的功效。然而，在使用这种治疗时，筛查促甲状腺素缺乏症是至关重要的。治疗结果各不相同。大多数(75%-80%)患者最后随访时术后甲状腺功能恢复正常。在手术前用生长抑素类似物治疗患者似乎并不能改善手术效果。当手术和生长抑素类似物不成功时，使用放射治疗，已被证明可以控制37%的患者的TSH分泌。然而，三分之一接受放射治疗的患者出现了不同程度的垂体功能减退。总体而言，在肿瘤得到控制的患者中，80%只接受了手术，其余20%接受了手术后的放疗。
SF1谱系PitNET/腺瘤和“零细胞”PitNET/腺瘤
无功能垂体腺瘤
无功能垂体腺瘤占所有垂体腺瘤的15-40%，不会导致任何激素相关的临床症状;其中很大一部分是促性腺激素肿瘤，一种分化良好的垂体神经内分泌肿瘤，由SF1系腺垂体细胞组成，具有促性腺激素细胞分化，约占手术切除肿瘤的31-49.5%，占无功能垂体肿瘤的70- 75%。只有4%的进袭性垂体瘤和2.5%的垂体癌是促性腺激素细胞系。促性腺激素细胞瘤(GT)是由转录因子类固醇生成因子-1 (SF1)和GATA3的阳性免疫反应性决定的，证实了促性腺激素细胞的起源谱系。促性腺激素细胞的免疫组织化学染色显示对βFSH、βLH或α-亚基的反应性不同。
腺瘤，以前被称为零细胞腺瘤(NCA)，因为它们对所有垂体激素的免疫组织化学(IHC)反应阴性，由于其独特的分化标记SF-1，已被重新评估并主要归类为GT。GATA3是GATA2的一种伴生物，主要在GT中呈阳性，在促甲状腺素细胞腺瘤和促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中较少出现，从而有助于确定细胞谱系。
当肿瘤显示免疫染色阳性的腺瘤细胞少于5%时，则确定为“零细胞腺瘤”。SF-1是促性腺激素细胞谱系的决定因子，它使腺瘤的分类与激素表达无关。
除多发性1型内分泌瘤(MEN1)外，分泌激素的（PH）促性腺激素细胞腺瘤是不典型。
促性腺细胞腺瘤的促性腺激素很少分泌到血液中的原因，以及当分泌促性腺激素时，罕见的与超量促性腺激素相关的临床综合征关联的，在很大程度上仍是难以捉摸的。更常见的是，其与性腺功能减退有关。已发现腺瘤产生的同种异构体的异常糖基化引起促性腺激素的生物活性下降。
在迄今为止发表的最广泛的分析中，Neou等进行了外显子组和RNA测序，以建立134个垂体腺瘤的突变图谱，其中包括29个GTs。在7%的GTs中发现了染色体改变，低于分泌性肿瘤的，但这些改变并不影响肿瘤的进袭性。转录组学检测显示，GTs与零细胞腺瘤(NCAs)在氧化磷酸化富集方面没有差异，GTs的多巴胺受体2 (D2R)表达量仅次于泌乳素细胞瘤的。有趣的是，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤表现出促肾上腺皮质激素细胞和促性腺激素细胞基因的表达特征，以及GATA3的表达。此外，非GNAS突变的生长激素细胞瘤表达SF-1。
临床特征
临床无功能(缺乏激素超量分泌的)，因此被称为“静默性促性腺激素细胞瘤/腺瘤”，这些肿瘤由于与肿块占位效应相关的症状，如视力障碍、头痛和垂体功能低下而引起医疗关注。
在绝经前妇女中，罕见的功能性肿瘤可表现为月经不规律、不孕症、溢乳、多囊卵巢综合征和卵巢过度刺激综合征;另一方面，在绝经后妇女中，普遍存在肿块占位效应的体征和症状。男性无具体症状;然而，在FSH/LH水平升高或未抑制FSH/LH存在性腺激素升高的患者中，有报道睾丸肥大和性功能障碍。在肿瘤MRI上，通常是较大的肿瘤。通常，它们位于鞍内并向鞍上延伸。有些是侵袭性巨大肿瘤。
预后
绝大多数促性腺激素细胞瘤临床表现为良性。与复发相关的因素包括手术不完全、诊断时年龄小和大/巨大的肿瘤。Ki-67 (MIB-1)增殖性指数作为进展的单一预测因子，也同样产生了不同的结果。目前用于PitNET/腺瘤药理治疗的药物是生长抑素类似物和多巴胺受体2型激动剂。然而，取得了不一致的结果，在应用法国分类的研究中，属于2B级的GT平均超过所报告病例的10-15%。
TPIT谱系PitNET/腺瘤
促肾上腺皮质激素细胞（Corticotroph） PitNET/腺瘤
在库欣病和分泌ACTH PitNETs的背景下，2022年WHO分类对垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)患者管理的临床意义是显而易见的。经修订的WHO分类强调准确诊断和分型PitNETs的重要性，这在库欣病的背景下尤为重要。
促肾上腺皮质激素细胞PitNET/腺瘤是一种分化良好的垂体神经内分泌肿瘤，由具有促肾上腺皮质激素细胞分化的Tpit谱系腺垂体细胞组成，占所有手术系列PitNET的15-17%。
新的分类方法根据分泌颗粒和细胞质角蛋白丝的范围和分布对促肾上腺皮质激素细胞瘤进行分类，从而确定了三种亚型:致密颗粒性促肾上腺皮质激素细胞瘤(主要是微腺瘤);稀疏颗粒性促肾上腺皮质激素细胞瘤(大腺瘤);Crooke细胞瘤(大腺瘤)。
临床特征
由于库欣病的临床表现各不相同，从严重的疾病到需要广泛检测的更细微的表现，诊断库欣病存在挑战。大多数库欣病患者有一个孤立的小肿瘤，约5-10%有一个大肿瘤。即使使用高清晰度3 Tesla MRI，约45%的库欣病患者在MRI上未见垂体肿块。部分促肾上腺皮质激素细胞瘤缺乏分泌促肾上腺皮质激素的临床和生化证据。这种肿瘤被称为静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤，往往表现为侵袭海绵窦的大肿瘤。这些静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤占所有垂体肿瘤的3% - 6%，占静默性垂体肿瘤的10% - 20%，占所有促肾上腺皮质激素细胞瘤的40%。同样，对于其他类型的垂体神经内分泌肿瘤，所有的大肿瘤都是侵袭性和增殖性的，并且表现出疾病复发/进展和转移扩散的风险增加。
致密颗粒性促肾上腺皮质激素细胞瘤与小体积和明显的皮质醇超量临床表现有关。这些肿瘤由于体积小，诊断困难，通常需要岩下窦静脉采血定位。存在非肿瘤腺体中Crooke透明样变，可作为支持性诊断标记，并预测更好的治疗结果。
相反，稀疏颗粒性促肾上腺皮质激素细胞瘤通常较大，且伴有较不明显的库欣样特征。这些“whispering[低语]”肿瘤需要敏锐的临床敏感性才能准确诊断，因为尽管有生化证据，它们可能缺乏明显的皮质醇超量的临床迹象。功能性肿瘤和静默性肿瘤之间的区别变得至关重要，因为静默性肿瘤显示ACTH阳性肿瘤表达，血浆ACTH和皮质醇浓度正常(Drummond 2019)。使用额外的生物标志物，如p27，可以帮助确认功能性肿瘤和静默性肿瘤之间的区别。
Crooke细胞瘤是一种罕见的促肾上腺皮质激素细胞瘤亚型，尽管表现出Crooke透明样变，但仍表现出进袭性行为，表明激素反馈抑制。这些肿瘤具有高增殖性指数、侵袭性生长模式以及复发和转移的可能性。WHO的新分类将Crooke细胞腺瘤认定为CAs的一种进袭性亚型。值得注意的是，ACTH依赖性皮质醇超量也可由如可引起促肾上腺皮质激素细胞增生的异位ACTH或异位CRH的垂体外来源所引起。
预后
经蝶窦手术仍然是分泌ACTH的PitNETs的首选治疗方法，但完全切除可能并不总是可行的。在不完全切除的病例中，随着时间的推移，肿瘤进展和进袭性增加可能需要重复手术、辅助放疗、药物治疗或肾上腺切除术。未经治疗的持续性库欣病是致命的，神经外科手术是唯一的治疗方法，特别是在微腺瘤的情况下。
静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤具有进袭性:最近的WHO分类验证研究中，在静默性PitNETs -1腺瘤、促性腺激素细胞腺瘤、零细胞腺瘤和静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤之间，静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤倾向于更频繁地侵袭海绵窦，因此与其他肿瘤亚型相比，完全切除的可能性较低。
而在最近的一项荟萃（meta）分析中，在各种组织类型的无功能PitNETs/腺瘤之间的复发率没有差异。Crooke肿瘤和稀疏颗粒性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤都与进袭性增加有关。ATRX突变的促肾上腺皮质激素细胞瘤似乎表现出较强的进袭性行为，而非肿瘤性促肾上腺皮质激素细胞中没有Crooke透明样变可能是库欣病患者缓解减少的一个预测因素。在应用Franch分类的研究中，6-11%的报告病例属于2B级促肾上腺皮质激素细胞瘤。此外，在最近的ESE调查中，进袭性垂体腺瘤和垂体癌中Ki67≥10%和分泌ACTH的肿瘤预后较差。
在药物治疗方面，就生长激素细胞而言，即使在促肾上腺皮质激素细胞中，存在SSTR5受体也与对帕瑞肽（pasireotide）的较大反应性相关，而O -6-甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)的低表达或缺失似乎诱导对替莫唑胺治疗有更好的反应。
结论
总的来说，WHO对PitNETs的新分类为理解和管理这些肿瘤提供了重要的一步。我们承认没有单独的标志物足以预测肿瘤的行为。需要持续的研究，特别是在验证组织类型的预测相关性，解决分级和分期系统的未解决问题，并开发一个综合的分类系统，考虑病理诊断和临床相关变量。这些持续的努力对于确保准确诊断和个性化治疗至关重要，最终改善PitNET患者的预后。 WHO 2022分类，特别是它提供给临床医生的数据类型，以及Trouillas分层给出的唯一分级尝试，可以作为手术后垂体腺瘤/ PitNETs预后分类的良好起点。此外，一个重要的开放问题是对这些肿瘤的分子生物学有更深入的了解。未来特异性分子标志物的鉴定可能会指导新疗法的使用，如免疫疗法或靶向药物组合，扩大进袭性PitNET患者的治疗选择。
