胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见且具有侵袭性的恶性原发性脑肿瘤。自2005年以来，针对GBM的标准治疗方案（SoC）未发生变化，仍包括手术切除、放射治疗以及采用替莫唑胺（TMZ）的辅助化疗。尽管采取了这些治疗措施，患者最终仍会因肿瘤复发而死亡，中位生存期仅为14.6个月，5年生存率为5.5~6.8%。

目前，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法是癌症治疗中最有前途的领域之一。该疗法从患者体内提取T细胞，利用基因工程技术对这些T细胞进行改造，赋予它们能够识别并结合癌细胞表面抗原的受体（CAR）。随后，改造后的CAR-T细胞重新输回患者体内，以识别和摧毁癌细胞。

在2024年8月2日发表于《Nature Medicine》上的一项研究中，研究者通过综合基因组分析、患者来源GBM模型的全基因组遗传扰动筛选和独立验证，探究了治疗后复发GBM的驱动机制。他们发现，PTP4A2（蛋白酪氨酸磷酸酶4A2）作为一种致瘤性调节剂，驱动复发GBM的自我更新、增殖和致瘤性。此过程中，PTP4A2需依靠ROBO1（环形交叉轴突导向受体同源物1）以及下游分子去磷化机制，从而实现复发GBM的轴突导向调节，由此PTP4A2-ROBO1通路可能是侵袭性脑癌的潜在治疗靶点。

由于PTP4A2抑制剂在体内穿过血脑屏障的能力受限，而ROBO1细胞表面受体在复发性GBM样本的高度表达，所以研究进一步推进了针对ROBO1的CAR-T免疫细胞的开发和异体移植动物模型的验证。研究者对3种小鼠模型（成人GBM、成人肺癌脑转移瘤和儿童髓母细胞瘤）进行了测试。结果显示，在3种模型中，接受CAR-T治疗的小鼠存活时间均延长了一倍；在成人肺癌脑转移瘤和儿童髓母细胞瘤的小鼠模型中，至少50%的肿瘤被完全消除。可见，ROBO1靶向型CAR-T细胞能够诱导多类侵袭性肿瘤的消退，延长GBM与其他脑癌异体移植模型的生存期。

通讯作者、加拿大麦克马斯特大学外科和生物化学教授、儿童神经外科主任医师Sheila K. Singh博士表示，“我们开发的新型CAR-T疗法在包括复发性GBM在内的多种恶性脑癌模型中展现了令人振奋的临床前结果。我们认为，可以针对这种CAR-T疗法进行下一阶段的开发和临床试验。”

第一作者、加拿大麦克马斯特大学的博士生Chirayu Chokshi表示，“我们创造了一种新的细胞疗法。在此当中，我们先从患者体内获取细胞，然后编辑并放回体内，以实现新的细胞功能。经过基因编辑后的CAR-T细胞能够了解并找到动物模型的肿瘤细胞，而且这种疗法还能应用于其他侵袭性脑癌。”

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