本文来源于公众号：神经内科及重症医学文献学习
引言
焦虑障碍和抑郁障碍都是很普遍的疾病，经常共存。与仅有其中一种障碍的患者相比，同时有焦虑和抑郁障碍的患者通常功能受损更为严重、生活质量下降更多且治疗结局更差。关于这类疾病的临床表现、病程、评估和诊断，现有研究主要针对抑郁共病广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder, GAD)。这类疾病的诊断比较复杂，因为存在混合性焦虑与心境状态，并且这两种障碍的躯体和情绪症状存在大量重叠。美国精神医学学会的DSM-5将焦虑痛苦归为重性抑郁的亚型。本专题将介绍焦虑与抑郁共病的流行病学、发病机制、临床表现、病程与诊断。人群样本
焦虑与抑郁障碍在人群样本中具有较高的共病率。据报道，美国成年人中焦虑障碍与重性抑郁的终生患病率分别是28.8%与16.6%。3项国际研究发现，抑郁与每一种焦虑障碍都显著相关，其中与GAD患者的相关性最高，与广场恐惧症及特定恐怖症的相关性最低。一般人群中焦虑与抑郁共病的终生患病率非常高。例如一项纳入1783例个体的研究发现，抑郁患者的焦虑障碍终生发生率为75%，焦虑障碍患者的重性抑郁终生发生率为79%。一项研究纳入了来自24个国家的74,045例成人，发现DSM-Ⅳ/复合性国际诊断访谈表重性抑郁障碍(major depressive disorder, MDD)的平均终生患病率为11.2%；其中45.7%的个体一生中还有一种或多种焦虑障碍。一项研究纳入20,013例单相MDD美国成年患者，发现社交焦虑障碍(social anxiety disorder, SAD)的终生患病率为0.77%，除SAD外其他焦虑障碍的终生患病率为3.71%。荷兰的一项研究发现，心境障碍与焦虑障碍共病的12个月患病率(3.5%)比单纯心境障碍的患病率(即，不合并焦虑障碍、进食障碍或精神分裂症的心境障碍，3.1%)更高，但低于单纯焦虑障碍(7.7%)。60.5%的心境障碍患者被诊断合并其他精神障碍，其中最常见的是焦虑障碍，在合并其他精神障碍的患者中患病率为54.3%。
在接受精神卫生保健的患者样本中已观察到焦虑障碍与抑郁共病率较高。数项针对焦虑障碍患者的研究已发现合并抑郁的时点患病率介于2%-69%，终生发生率高达81%。例如在一份纳入1127例门诊焦虑障碍患者的样本中，目前和终生的心境障碍患病率分别是57%与81%。在原发性焦虑障碍患者中，30%的患者满足合并心境障碍(重性抑郁和/或恶劣心境)的诊断标准。合并重性抑郁的比例不一，在特定恐怖症患者中为3%，在创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder, PTSD)患者中为69%。一个样本纳入了韩国一家综合医院223例MDD门诊患者，发现33%的患者合并有惊恐障碍。数项针对抑郁障碍患者的小样本研究已发现合并焦虑的时点患病率变异范围在44.7%-92.1%。一项纳入255例门诊抑郁患者的分析发现，44.7%的患者符合焦虑障碍的诊断标准。在一份纳入72例重性抑郁住院患者的样本中，54.1%的患者符合至少一种焦虑障碍的诊断标准。一份样本纳入了120例正参与一项遗传学研究的抑郁患者，发现焦虑障碍与“家族性”MDD共病的比值比为6.6(95%CI 3.8-11.4，P<0.001)。通过分析精神病理学早期发展阶段研究中3021例个体的数据，现已评估焦虑、抑郁、焦虑共病抑郁障碍的危险因素、时间模式和纵向结局。一项研究比较了焦虑障碍与抑郁障碍以及与焦虑和抑郁障碍共病的危险因素之间的关系。抑郁障碍和焦虑障碍共有的危险因素包括：女性、围生期因素及父母精神疾病史。两种障碍共病的危险因素是单纯障碍危险因素的直接合并。焦虑和抑郁共病的任何特定危险因素对于单纯障碍也是危险因素。焦虑障碍个体合并抑郁的风险与女性性别、焦虑障碍的诊断数目、基线时焦虑障碍的严重程度以及是否存在惊恐发作显著相关。已发现年龄较大个体中焦虑与老年抑郁共病的危险因素包括：年龄偏低、女性、受教育程度较低、抑郁较严重、早年经历创伤、神经质、外向性、尽责和社会经济应激源。一项研究纳入了1024例中国门诊患者，发现相比存在MDD而未合并GAD的患者，同时存在MDD和GAD的患者更可能是女性、婚姻状况为“其他”(单身、离异、丧偶、分居)、情绪低落、生理和心理方面的生活质量较差、客观支持较少和睡眠质量较差。荷兰一项针对7076例全国代表性成人样本的流行病学研究发现，与单纯焦虑障碍或心境障碍相比，以下因素与焦虑障碍和心境障碍共病相关：女性、较年轻(25-34岁)、受教育水平较低、独居、失业、父母的精神障碍史、童年期创伤。虽然我们对焦虑和抑郁共病的病因认识有限，但研究已经发现这两种障碍在神经生物学、遗传结构、神经质存在与否和伤害回避方面具有相似性。研究结果提示，心境和焦虑症状是由脑边缘系统的神经冲动平衡被破坏所致。2015年一项研究报道，与仅有抑郁或焦虑相比，焦虑与抑郁共病个体边缘系统网络的静息状态功能连通性增加。脑部影像学研究发现，与焦虑病理生理学最一致性相关的部位为杏仁核、前扣带皮质及岛叶。例如，PTSD、社交恐惧症及特定恐怖症患者的神经影像学检查发现，三种障碍中杏仁核与岛叶均显著活动过度。抑郁患者的神经影像学检查结果并不一致。有证据提示前扣带皮质、背外侧、内侧和下部前额叶皮质、岛叶、颞上回、基底节和小脑的活动水平异常。目前，两种精神障碍中最一致的异常发现是杏仁核内活动过度。这一活动过度似乎在焦虑与抑郁中表现不同。对于抑郁患者，基线的杏仁核活动高于健康对照者；然而对于焦虑障碍患者，杏仁核的活动仅在激发任务(provocation tasks)期间较高。事件相关电位证据显示，与仅有焦虑障碍或仅有抑郁的患者相比，共病患者右侧脑半球具有异常的额叶大于顶叶P3b地形图，额叶和中央部位P3a波幅最大。此外，共病患者出现扣带回、右侧嗅周皮质(perirhinal cortex)和右侧后顶叶皮质活动下降，左侧前额叶皮质和左侧岛叶皮质活动增加。还发现焦虑与抑郁共病患者的ω-3多不饱和脂肪酸水平较低。这些水平似乎随焦虑加重而降低。人格特质与神经心理因素在抑郁和焦虑障碍共病的风险中可能发挥一定作用。两项大规模研究发现，神经质是不同精神障碍共病的最强且最显著预测指标，尤其是焦虑与抑郁共病。其中一项研究探讨了焦虑与抑郁共病与其中任一种单纯障碍在神经心理与遗传方面是否有所不同，结果发现共病患者具有以下特征：与单纯焦虑障碍患者相比，工作记忆与注意力受损更严重；与单纯抑郁、焦虑或物质和酒精使用障碍患者相比，伤害回避和神经质水平更高。一项研究纳入了来自24个国家的74,045例成人，发现焦虑与MDD共病患者的角色受损(家庭管理、工作能力、社交生活和亲密关系)以及自杀意念严重程度高于仅有MDD的患者。一项研究纳入223例韩国门诊患者，发现相比仅有MDD的患者，惊恐障碍与MDD共病患者的冲动性增加，自杀意念更严重。与单纯焦虑障碍或抑郁障碍患者相比，共病患者更可能有2种不同的伤害回避遗传标志物，即儿茶酚-O-甲基转移酶Met158和脑源性神经营养因子Met66。两项研究表明焦虑(尤其是GAD)与抑郁障碍共病可以部分由遗传结构的相似性来解释。一项纳入5600多例同性别双胞胎的研究尝试解读常见精神障碍的遗传力。研究者采用多变量双胞胎模型分析来研究符合DSM-Ⅲ-R诊断的症状集群。个体对这些表型的易患性可按照焦虑和抑郁划分为两个集群。第1个集群描述了抑郁与GAD的风险，而第2个集群描述了恐惧障碍的广泛性风险。两个集群均描述了惊恐障碍的风险。针对弗吉尼亚州双胞胎研究中同性别双胞胎的另一项分析发现了类似的2因子结构：一个集群包括GAD、惊恐障碍、广场恐惧症甚至SAD，而另一个集群包括特定恐怖症。双胞胎研究已表明焦虑障碍与重性抑郁是不同类型的疾病，并不能简单归为一种疾病的不同阶段。对焦虑和抑郁共病的一种可能解释为，两者具有共同的遗传病因以及存在神经质，同时环境因素起到小部分作用。FK506结合蛋白51(FK506 binding protein 51, FKBP5)是调节糖皮质激素受体功能的辅分子伴侣结合蛋白。一项研究探讨了FKBP5的等位基因变异型，发现焦虑与抑郁共病患者中T等位基因频率更高。一项研究纳入携带脆性X前突变基因(即FMRI基因)的女性，其中43%报告有焦虑与抑郁共病史。共病女性的基因中CGG重复次数最高。 焦虑和抑郁在某些认知成分与临床症状上重叠。情绪的三重模型是一个关于情绪障碍的流行概念理论，该模型认为：焦虑和抑郁可被分解为消极情感、过度的生理反应和低积极情感三个主要部分。消极情感包括广泛的消极情绪反应，从害怕和痛苦到厌恶和愤怒。焦虑与抑郁均可见消极情感。低积极情感是指一种缺乏积极情绪反应(如幸福或快乐)的状态。抑郁患者缺乏积极情绪反应，但焦虑障碍患者有积极情绪反应。过度生理反应是焦虑障碍(而非抑郁)的一个特征。症状和体征包括过度激越、急躁及感觉“激动”或紧张。焦虑和抑郁的重叠可部分由两者均有消极情感概念所解释。这一观点得到一项针对中度精神病理症状的门诊患者研究的支持，该研究纳入的患者根据DSM-Ⅲ诊断为重性抑郁(262例)、恶劣心境(82例)、惊恐障碍(156例)或GAD(79例)。因子分析发现了12个症状成分。存在以下症状是对抑郁最好的阐释：消极的自我评价、快感缺失、情绪不良。存在以下症状是对焦虑最好的阐释：惊恐发作、威胁性想法、主观性担心和紧张。抑郁与焦虑均存在消极情感(如快感缺失、担心与紧张)。过度生理反应(惊恐发作)为焦虑独有。低积极情感(情绪不良)为抑郁独有。在所有这些因素中，消极的自我评价影响最大，占焦虑与抑郁之间差异性的17.1%。该研究显示焦虑与抑郁的症状之间有所重叠。采用因素结构预测每个诊断时，对于重性抑郁与惊恐障碍很可靠。然而，2/3诊断为GAD的患者被错误归为具有惊恐障碍或重性抑郁，表明这些疾病的症状有大量重叠。在其他门诊患者样本中发现重性抑郁与焦虑障碍存在类似的症状重叠模式。一项分析纳入了126例转诊至焦虑专科的门诊患者，探讨了他们焦虑与抑郁评定量表的平均分值，发现两种障碍存在大量重叠。重性抑郁患者的焦虑量表得分显著高于社交恐惧症患者。重性抑郁患者与强迫症(obsessive-compulsive disorder, OCD)患者的抑郁评定量表得分最高，而存在一种其他焦虑障碍的患者之间得分无差异。关于焦虑-抑郁共病临床表现的研究大部分集中于GAD的症状。GAD与抑郁共病可表现为一个连续的动态变化过程，从主要是焦虑症状到焦虑与抑郁混合症状，再到以抑郁症状为主。一些症状是GAD与抑郁共有的特征性表现，而一些症状是GAD或抑郁特有的 ：抑郁的特异性症状、失去兴趣、体重改变、食欲不振、运动迟缓、内疚或无价值感、死亡的想法。GAD与抑郁共有的症状：情绪不良、易激惹、激越或躁动、注意力不集中、失眠、疲劳。GAD的特异性症状：过度担忧、自主神经过度兴奋、过分的惊跳反应、肌紧张。焦虑(GAD症状或GAD)-抑郁障碍共病与单纯焦虑障碍或抑郁障碍在发病年龄、一生中的病程进展和治疗结局方面有所不同。两种障碍同时存在会显著降低康复几率、延长药物治疗起效时间，并且病程更为慢性，症状更严重，功能损害更多。然而，共病的病程可能较复杂。
焦虑障碍与心境障碍起病年龄模式不同。2005年美国一项全国代表性流行病学研究发现，焦虑障碍发病年龄中位数为11岁，而心境障碍为30岁。来自EDSP研究的资料发现：焦虑最可能在生命早期发病，极少部分于20岁后发病；重性抑郁的患病率在20岁后显著增加。焦虑与抑郁障碍共病的发病年龄各异，取决于哪种疾病首发。对于在焦虑障碍基础上合并抑郁，共病的发病年龄紧随单纯焦虑障碍。对于在抑郁障碍基础上合并焦虑障碍，发病年龄紧随单纯抑郁障碍。发病年龄似乎随焦虑障碍类型而变化。应用额外随访数据的后续EDSP分析发现，GAD、惊恐障碍与广场恐惧症常于青春期及成年早期发病(与抑郁相似)，而SAD与特定恐怖症则于儿童早期发病。一项纳入255例门诊抑郁患者的研究发现，44.7%的患者符合焦虑障碍的诊断标准。SAD与GAD的发病均更可能早于重性抑郁的发生，而强迫症、惊恐障碍、广场恐惧症及单一恐惧症更可能晚于重性抑郁发病。
焦虑与抑郁共病的病程比这两者中任一单纯障碍的病程更为慢性。美国一项全国代表性流行病学研究的数据分析发现，相比无GAD的个体，已有GAD诊断的患者随后更可能出现重性抑郁发作(major depressive episode, MDE)和持续。已经诊断为MDE预示了后续GAD发病但并不预示其持续。该研究发现在15-24岁的调查对象中，MDE与GAD的时间关联最强。在超过1/3的MDE与GAD共病个体中，两种障碍在同一年内发病。虽然病程更为慢性，但焦虑与抑郁共病在功能损害方面与这两者中任一单纯障碍几乎没有差异。
抑郁本质上通常呈发作性，康复率低，复发率高。而焦虑障碍往往是慢性、不间断的，康复率低，复发率中等。人们发现，相比任何其他焦虑障碍与MDD共病或单纯MDD患者，SAD与MDD共病患者的首次精神障碍发病年龄更小。相比仅有MDD的患者，MDD-SAD患者首次抑郁发作的年龄也更小且MDD更早发病。一项类似的研究比较了一生中有焦虑障碍与MDD共病的患者，68%报告焦虑障碍发病更早，而13.5%报告MDD发病更早。该研究的作者认为，焦虑更早出现可能是预测MDD持续性和发病的重要因素。焦虑障碍与抑郁共病比单纯焦虑障碍可能病程更糟：一项为期12年的前瞻性研究纳入GAD患者或者伴或不伴广场恐惧症的惊恐障碍患者，发现合并重性抑郁的患者康复的可能性是没有共病者的一半。美国全国酒精使用及相关情况流行病学调查研究资料表明，与单纯GAD患者相比，合并重性抑郁的GAD患者在自我感觉到的心理健康质量与社会功能方面受损更显著。一项为期15年的前瞻性分析发现，在研究过程中焦虑与抑郁共病的患病率无变化，但是单纯焦虑及单纯抑郁的患病率随着时间增加。该发现提示焦虑与抑郁共病较任一单纯障碍更稳定。一旦发生共病，患者将不太可能出现任一单纯障碍复发，尤其是焦虑。一项社区样本纳入了915例42-52岁的女性，研究发现与没有焦虑障碍或重性抑郁同时或单独发生病史的女性相比，在一生中有焦虑障碍与重性抑郁共病史的女性更可能报告以下病史：复发性重性抑郁、一生中多种焦虑障碍、较高的求治率，以及当前的焦虑与抑郁症状加重。 抑郁与焦虑共病似乎较任一单纯障碍对治疗的反应更差。抑郁症序贯治疗研究显示，相比不伴焦虑的抑郁患者，焦虑性抑郁(即，诊断为重性抑郁且汉密尔顿抑郁量表的焦虑/躯体化分量表评分＞7)门诊患者的反应率及缓解率显著更低，结局也显著更差。与不伴焦虑的抑郁患者相比，伴焦虑的抑郁患者病情改善所需时间更长。在多项关于诊断为焦虑障碍(GAD、惊恐障碍、SAD及强迫症)患者的临床试验中，合并抑郁的患者与单纯焦虑障碍患者相比，前者的焦虑障碍对药物治疗及心理治疗的反应更差。这些试验有若干方法学局限，包括一些试验中合并抑郁的参与者基线时焦虑症状更为严重。关于功能性结局及抑郁症状变化的研究结果混杂不一。
针对可能共存的焦虑障碍和抑郁障碍，诊断性评估应包括仔细采集病史、全身体格检查和适当的实验室检查。病史应包括可引起焦虑或焦虑样症状或抑郁症状的躯体疾病、药物副作用及物质使用或戒断情况。心理社会病史应筛查应激性生活事件、家族精神疾病史、当前社交史、物质使用史(包括咖啡因、尼古丁及酒精)，以及过去的性、躯体及情感虐待或情感忽视。
抑郁与焦虑障碍共病的诊断基于单项障碍的DSM-5诊断标准。两种综合征–混合型焦虑与抑郁(mixed anxiety and depression, MAD)和焦虑性抑郁–包括不满足DSM-5中焦虑障碍或抑郁障碍诊断标准的焦虑症状、抑郁症状或者焦虑+抑郁症状。这些新兴构想可能被证实在临床上有用，但尚需进一步研究。
诊断患者存在抑郁和焦虑障碍共病后，应确定主要诊断。导致患者最痛苦和最严重损害的障碍通常为主要诊断。在DSM-Ⅳ中PTSD和强迫症被归为焦虑障碍，而DSM-5版本中这两种疾病被重新归到各自的新类别中。在DSM-5中，重性抑郁的标注包括伴焦虑痛苦。焦虑痛苦的特征是在抑郁发作的大多数日子里存在以下2项或多项症状：感觉激动或紧张、感觉异常坐立不安、由于担忧而难以集中注意力、害怕会有可怕的事情发生、感觉可能失去自我控制。DSM-5标准定义焦虑痛苦的目前严重程度如下：轻度：2项症状；中度：3项症状；中-重度：4-5项症状；重度：4-5项症状并伴有运动性激越。抑郁症序贯治疗临床效果试验的数据分析支持MDD伴焦虑痛苦的诊断。一篇分析收集1450例符合DSM-Ⅳ-TR重性抑郁标准的门诊患者数据，使用汉密尔顿抑郁量表的焦虑/躯体化分量表发现46%的患者评分≥7。与不伴高水平焦虑的抑郁患者相比，这些患者更有可能：年龄更大、受教育水平更低、严重抑郁、自杀。他们的治疗有效率与缓解率显著更低，并且临床起效所需时间更长。焦虑水平较高往往与自杀风险增加、疾病持续时间更长以及更大的治疗无效可能性相关。这些结果支持将焦虑痛苦标注加入重性抑郁的诊断标准中。
当诊断患者为MDD伴焦虑痛苦时，DSM-5并不要求排除合并焦虑障碍的患者。专家有些担心使用焦虑痛苦标注可能导致临床医生在“焦虑痛苦”充分体现了患者的临床表现这一假设下，忘记诊断合并焦虑障碍。临床医生更应通过这一标注得到提示然后下一步对患者是否合并焦虑障碍(可能需要特异性治疗)进行评估。
混合型焦虑与抑郁：在《国际疾病分类第10版修订版》(International Classification of Diseases, 10th Revision, ICD-10)中，MAD被定义为焦虑和抑郁的症状同时存在至少1个月，并且任意一组症状没有明确的优势，同时均未充分达到焦虑障碍或抑郁障碍的诊断标准。ICD-10没有提供诊断该疾病的额外标准。DSM-Ⅳ-TR的附录中提到了MAD拟定的诊断标准，将其作为一种需要进一步研究的疾病。DSM-5未纳入MAD，因为相关研究的系统评价未能支持其存在。
鉴于抑郁和焦虑障碍的DSM诊断标准有所重叠，这些障碍的诊断准确性受到质疑，而相关研究的结果混杂不一：一项研究纳入了362例门诊患者的临床诊断，发现这些疾病的诊断具有良好至极好的评分者间信度。结构式访谈由临床心理学家和高年级的研究生进行。一项横断面研究发现了诊断准确性较差的证据，该研究的临床样本包括666例“单纯”GAD患者，772例“单纯”MDE及278例GAD与重性抑郁共病。初级保健临床医生仅准确诊断出34%的GAD患者和64%的MDE患者。若干量表已被证实在焦虑与抑郁(单纯疾病或共病)的评估中具有良好的信度与效度，包括：抑郁与焦虑–抑郁-焦虑-压力量表(Depression and Anxiety Stress Scale, DASS)可能是评估抑郁与GAD症状同时出现的患者或者不能清楚分辨混合的焦虑及抑郁症状时最有用的工具。已发现DASS对于总体焦虑评估可靠、准确，并且能够区分焦虑和抑郁症状。抑郁–研究发现蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表优于临床医师实施的其他评估工具，对抑郁症状的评估最充分。已证实该量表可极好地分辨抑郁与非抑郁个体，以及自评的抑郁与人格障碍。该量表在老年人群中同样有良好的信度与效度。广泛性焦虑–汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Rating Scale for Anxiety, HAMA)是评估GAD症状严重程度的金标准。此量表可靠且有效，尤其是当与结构式访谈指南联用时。HAMA被证实能较好地分辨焦虑与抑郁。
强迫症–耶鲁布朗强迫量表(Yale Brown Obsessive Compulsive Scale, YBOCS)在初始的验证研究中显示能较好地分辨强迫症与抑郁以及其他焦虑障碍，并对变化具有良好的敏感性]。自评改编版10项YBOCS量表和症状清单有类似的信度模式。
惊恐障碍–惊恐障碍最常用的观察者评定量表是7项惊恐障碍严重程度量表(Panic Disorder Severity Scale, PDSS)，该量表具有良好的评分者间信度及内部一致性，并且与诊断性访谈相比具有良好的效度及对变化的敏感性。
PTSD–尽管临床用创伤后应激障碍诊断量表(Clinician Administered PTSD Scale, CAPS)与抑郁和焦虑的其他测定方式具有很强相关性，但该量表目前已成为临床试验中最广泛使用的工具，并且已被证实是有效的评估工具和严重程度评定指标。
状态-特质焦虑问卷和汉密尔顿抑郁量表尽管应用广泛，但因不能区分焦虑与抑郁症状而受到批判。
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