责编︱王思珍
胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）是最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤，5年生存率仅为6.9%。尽管标准治疗方案包括手术切除、放疗和替莫唑胺化疗，但过去20年来GBM治疗效果未有突破性进展，亟需探索更有效的新型疗法。肿瘤电场治疗（Tumor electric field therapy, TEFT）是近年来纳入NCCN指南的创新疗法，利用低强度、中频交变电场抑制肿瘤生长。然而，TEFT的抗肿瘤机制尚未完全阐明。细胞外基质（Extracellular matrix, ECM）作为肿瘤微环境的重要组成部分，在GBM进展中发挥关键作用。研究表明，TEFT可能通过影响ECM成分发挥抗肿瘤作用。研究者发现VI型胶原α1链（Collagen type VI alpha 1，COL6A1）在GBM组织中高表达，与预后不良相关。TEFT治疗显著下调了GBM组织中COL6A1的表达，提示TEFT可能通过调控COL6A1促进肿瘤ECM重塑，抑制GBM进展。然而，TEFT调控ECM的具体分子机制、COL6A1在GBM进展中的具体作用及其与TEFT疗效的关系仍需深入探究。深入研究TEFT对GBM细胞外基质的影响，特别是COL6A1的调控作用，不仅有助于阐明TEFT的抗肿瘤机制，还可能为GBM治疗提供新的靶点和策略，具有重要的科学价值和临床意义。近日，解放军总医院第一医学中心刘嘉霖/陈凌团队在CNS Neuroscience & Therapeutics期刊发表标题为“Identification and validation of COL6A1 as a novel target for tumor electric field therapy in glioblastoma”的研究性论文。揭示TEFT可以通过下调COL6A1的表达和抑制focal adhesion通路来重塑GBM细胞的ECM。COL6A1可以与ITGA5相互作用并激活focal adhesion通路，COL6A1可能是介导TEFT抗肿瘤作用的潜在治疗靶点。1. TEFT治疗导致GBM细胞在转录组层面的显著改变，尤其影响细胞外基质相关基因的表达。
如图所示，主成分分析(PCA)和层次聚类分析显示TEFT处理组和对照组在转录组水平上有显著差异（图1 A, B）。差异基因富集分析发现（图1 D, E），这些差异基因主要富集在细胞外基质组织、含胶原的细胞外基质、整合素结合等词条上，提示TEFT的抗肿瘤作用可能与GBM的细胞外基质重塑密切相关。图1 转录组分析显示对照组和TEFT治疗组之间的差异2. COL6A1是TEFT诱导的细胞外基质重塑的核心基因。通过对"细胞外基质组织"通路相关的差异基因进行生存分析和蛋白质相互作用网络分析，研究者发现COL6A1是该生物学过程中的关键枢纽基因。在TCGA和Rembrandt数据集中，COL6A1的表达水平随着胶质瘤WHO分级的升高而显著上升，且高表达与GBM患者较差的总生存期相关。如图2所示，COL6A1在GBM(WHO IV级)中的表达显著高于低级别胶质瘤。此外，免疫组化结果也证实了COL6A1蛋白在高级别胶质瘤中的表达水平明显高于正常脑组织。这些结果表明，COL6A1在GBM发病机制中扮演重要角色，其高表达与肿瘤恶性程度和不良预后相关。图2 COL6A1在GBM中显著上调，并与不良预后相关。3. TEFT显著抑制COL6A1表达和focal adhesion通路活性。
通过对TEFT治疗前后的GBM患者样本进行免疫组化分析，研究者发现TEFT治疗后COL6A1的表达明显降低（图3A）。Western blot结果进一步证实，TEFT不仅能显著降低COL6A1的蛋白水平，还能抑制focal adhesion通路关键分子FAK、Paxillin和AKT的磷酸化水平（图3 B-E）。这表明COL6A1和focal adhesion通路可能参与TEFT的抗肿瘤作用。图3 TEFT抑制了GBM患者和细胞系中COL6A1的表达。4. COL6A1通过与ITGA5相互作用调控下游信号通路。
通过蛋白质相互作用网络分析和实验验证，研究者发现ITGA5可能是与COL6A1结合的关键整合素分子（图4 A-E）。免疫荧光实验表明COL6A1与ITGA51具有显著的共定位，免疫共沉淀实验证实了COL6A1与ITGA5的蛋白-蛋白相互作用（图4 F, G）。此外，敲低COL6A1表达导致ITGA5及其下游分子FAK、Paxillin和AKT的磷酸化水平降低，而添加外源性重组COL6A1蛋白则产生相反的效果（图5）。这些结果提示，COL6A1可能通过调控ITGA5信号轴及其下游通路在GBM中发挥作用。图4 ITGA5可能是与COL6A1结合的潜在整合素分子图5 COL6A1调节GBM中ITGA5及其下游信号通路本研究揭示了肿瘤电场疗法（TEFT）通过下调核心基因COL6A1重塑GBM细胞的ECM，并证实COL6A1在胶质瘤组织中高表达与患者不良预后相关。此外，研究还发现COL6A1可能与ITGA5相互作用，并调节下游分子FAK/Paxillin/AKT的磷酸化水平，从而介导focal adhesion通路的活性。这些发现为理解TEFT的抗肿瘤机制和开发新的GBM治疗策略提供了重要见解。然而，研究仍存在一些局限性，如TEFT下调COL6A1的具体分子机制尚未完全阐明，缺乏体内实验验证，且未探讨TEFT最佳频率和模式对疗效的影响。未来研究应着重深入探究TEFT下调COL6A1的分子机制，利用原位异种移植模型和患者来源的原代培养物进行体内验证，优化TEFT的频率和模式，研究COL6A1与ITGA5的相互作用，开发针对ITGA5的小分子抑制剂与TEFT联合使用，以及进一步研究COL6A1和ECM重塑在TEFT抗肿瘤机制中的作用。这些研究方向将有助于深化对TEFT抗癌机制的理解，推动其临床应用，并为GBM的治疗带来新的希望。原文链接：https://doi.org/10.1111/cns.14802陈俊燚、刘羽阳、蓝金鑫为本文的共同第一作者。
陈凌、刘嘉霖为本文的共同通讯作者。
刘羽阳：联勤保障部队第九二〇医院，博士，主治医师。解放军总医院神经外科医学部神经肿瘤外科主任，主任医师，教授，博士研究生导师，博士后合作导师。擅长颅脑肿瘤的外科手术治疗，以及脑胶质瘤的创新综合治疗（免疫治疗、电场治疗等）。入选“科技部脑胶质瘤研究重点领域创新团队”。获人民好医生“学术成就奖”，入选“神经肿瘤特别贡献榜”、“胡润-平安中国好医生榜”。教育部“新世纪优秀人才”、军队优秀专业技术人才岗位津贴、北京市科技新星、北京市高层次卫生技术人才、北京市“十百千”卫生人才。承担国家、军队等省部级以上课题35项；获国家科技进步二等奖等省部级以上奖项4项，在国际国内期刊发表文章130余篇，主编、主译、参编著作9部，CNS Neuroscience&Therapeutics 杂志副主编。曾任亚洲神经外科医师协会（ACNS）副主席，世界神经外科联合会（WFNS）神经外科技术委员会委员。现任中国生命关怀协会常务理事、中国生命关怀协会精准医疗与细胞治疗专业委员会主任委员、中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会常务委员、北京医学会神经外科学会神经外科转化医学组副组长。
解放军总医院神经外科医学部神经肿瘤外科副主任医师。擅长颅内肿瘤、脑出血、脑外伤等手术治疗，脑胶质瘤功能区、脑深部等复杂手术治疗及术后综合治疗。担任中国生命关怀协会精准医疗与细胞治疗专业委员会常务委员兼副秘书长、北京医学会神经外科分会神经外科转化医学学组委员、北京抗癌协会青年委员会委员、脑肿瘤MTB联盟中青年委员。
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
投稿邮箱：NAOYIHUI@163.com
未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。
