GBM患者预后差，现有治疗选择有限。胶质瘤相关的小胶质细胞和巨噬细胞（GAMs）在免疫微环境中的变化被认为是肿瘤发展、治疗抵抗的主要驱动因素之一，GAMs占胶质母细胞瘤免疫细胞群的30-50%。寻找调控GAMs浸润的新因子和机制对于开发新的治疗手段至关重要。虽然已有研究发现了一些调控因子及其靶向策略，但准确的调控机制尚不明确。与此同时，现有的靶向策略大多基于蛋白质。通过来靶向RNA以调控GAMs浸润可能有助于拓宽现有治疗策略的范围。

人类基因组中只有少部分基因编码蛋白质，且不到5%的基因被用作药物靶点。随着小分子药物靶向RNA和RNA结合蛋白（RBPs）进入临床，靶向RNA和RBPs可能成为靶向GAM浸润和治疗GBM的新前沿。大脑是RBPs表达最高的器官之一，这意味着RNA和RBPs在调节该组织的生理机能中具有重要作用。已有研究显示，许多RBP在胶质瘤中异常表达，并促进肿瘤的发生和生长。因此，RNA-RBP复合物的研究有有望通过扩展药物开发的化学空间，开辟新的治疗途径。

为了发现在GBM中具有重要功能的RNA (本研究主要关注长链非编码RNA)，研究团队充分利用江涛院士团队建立的CGGA数据库平台（http://cgga.org.cn/）的优势。他们挖掘出了一个高度保守的lncRNA-LOC（其小鼠直系同源物为Gm16685），并且发现与巨噬细胞浸润密切相关。通过结合来自患者样本的测序数据及实验验证，作者发现LOC的表达受IDH突变状态的调控，而IDH突变则通过高度甲基化其CpG岛来抑制LOC的表达。为了探索LOC与巨噬细胞浸润的关系，研究团队分析了来自IDH野生型GBM的单细胞和组织块的转录组测序数据，结果显示LOC的表达与巨噬细胞浸润高度正相关，并且其主要表达于肿瘤细胞与巨噬细胞中。此外，基于RNA scope的染色实验进一步验证了这一结论。作者还利用LOC/Gm16685敲除小鼠模型，在IDH野生型GBM模型中验证了LOC/Gm16685在肿瘤微环境和肿瘤干性维持中的关键作用。机制研究发现，LOC能与RNA解旋酶DHX15形成LOC:DHX15复合物，该复合物能过捕获炎症信号通路负调控因子磷酸酶Wip1，并隔离其与NFκB和p38等信号通路的底物，从而抑制这些信号通路的激活，进一步影响巨噬细胞浸润及相关因子的表达。有趣的是，在肿瘤细胞内部，LOC的表达也受NFκB通路的调控（LOC/Gm16685的启动子区域含有保守的NFκB结合位点），这表明该复合物介导了肿瘤细胞内外的两种正反馈回路。在临床前小鼠模型中，通过DHX15解旋酶靶向该复合物显著抑制了肿瘤的生长并提高了存活率，且DHX15解旋酶与标准治疗替莫唑胺（TMZ）的联合应用呈现出协同效应。

综上所述，本研究发现RNA-RNA结合蛋白复合物LOC:DHX15通过在肿瘤细胞和免疫细胞之间建立正反馈回路，增强了癌症的侵袭性，推动了免疫细胞浸润和肿瘤生长。利用能穿透血脑屏障的小分子靶向这种复合体，不仅能显著改善治疗效果，还能破坏其正反馈回路，抑制癌细胞的存活和干细胞样特性。这项研究提示，靶向RNA-RNA结合蛋白复合物可能成为治疗GBM的一种前景性策略。

该研究成果发表在近期的《Nature Cell Biology》封面文章上，论文第一作者为新加坡分子生物研究所的吴乐乐博士、北京市神经外科研究所的赵征副研究员、韩国三星医学中心Yong Jae Shin博士以及北京市神经外科研究所尹艺运博士研究生。通讯作者为北京市神经外科研究所江涛院士、新加坡分子生物研究所Vinay Tergaonkar教授。

这项研究的发现不仅揭示了在GBM治疗中一个新的治疗靶点，也为RNA和RNA结合蛋白在肿瘤免疫微环境调节中的关键作用提供了新的认识，为开发新型治疗策略提供了理论支持和实验依据。

• 中国工程院院士，中国医学科学院学部委员

• 北京市神经外科研究所所长、首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心主任

• 主要从事脑胶质瘤临床诊治及研究工作；团队创建患者多语种语言功能保护术式，改写国际指南；牵头制定中国脑胶质瘤分子病理分型、国家脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）等多部国内外指南；发现首个脑胶质瘤精准治疗靶点，研发靶向小分子药物进入临床试验，成果发表于Cell，获评2018年度“中国生命科学十大进展”