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备受全球瞩目的2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在芝加哥盛大开幕。作为目前规模最大、学术水平和权威等级均首屈一指的临床肿瘤学国际会议,ASCO引领着全球肿瘤研究的最新动态,许多重要的研究发现与成果都会在ASCO上首次披露。
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中国原研药伯瑞替尼于2024年4月23日获得中国国家药品监督管理局公布正式批准,用于既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤(WHO 4级)或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。
北京时间6月3日晚,首都医科大学附属北京天坛医院保肇实教授代表江涛院士团队在ASCO作精彩口头报告,向全球汇报了伯瑞替尼Ⅱ/Ⅲ期FUGEN研究结果,展示了令人鼓舞的疗效和安全性。本次报告也是中国神经外科专家首次入选ASCO ORAL REPORT。
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CCMTV肿瘤频道有幸在ASCO期间采访了保肇实教授,分享了伯瑞替尼的研发历程及FUGEN研究最新成果,特此整理,以飨读者。
Q1:脑胶质瘤具有发病率高、复发率高、死亡率高和治愈率低的特点,被认为是神经外科领域治疗难度最高的肿瘤之一。请您谈谈当前我国脑胶质瘤领域治疗有哪些新的进展,治疗现状如何?
保肇实教授:脑胶质瘤年发病率约为5-10/10万人,是成人中枢神经系统中发病率最高的原发恶性肿瘤[1]。目前脑胶质瘤临床治疗方案为包括手术切除、放疗及化疗在内的综合治疗。由于脑胶质瘤呈现浸润性生长,边界不清,难以实现真正意义上的完全切除;同时由于血脑屏障的存在,抗肿瘤药物难以入脑发挥疗效,以至于脑胶质瘤治疗进展缓慢。
江涛院士团队自2004年开始建立中国人群脑胶质瘤生物样本库和基因组学数据库,也就是中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA),该数据库的建立促进了对脑胶质瘤发生发展中重要分子机制的深入探究,为脑胶质瘤的分子分型和药物靶点研发提供指导,并为脑胶质瘤精准医学全链条的发展奠定基础。
Q2:作为基于CGGA,发现了ZM融合基因,并成功科研转化的全球首个胶质瘤小分子靶向药物伯瑞替尼,请您为大家分享背后的研发过程及MET通路在脑胶质瘤的作用?
保肇实教授:中国脑胶质瘤协作组(CGCG)通过对272例脑胶质瘤全基因组测序,发现了一个MET融合基因,在7号染色体上的PTPRZ1基因与MET基因、磷酸化酶和磷酸激酶发生融合,是脑胶质瘤从低级别进展到高级别的关键靶点基因之一。2018年,研究过程在CELL上发表。基于这个研究结果,江院士团队开展了伯瑞替尼治疗高级别脑胶质瘤的Ⅰ期临床试验,并且确定了Ⅱ/Ⅲ期临床试验的推荐剂量。
基于此,融合基因PTPRZ1-MET的遗传学变化写进了WHO中枢神经系统肿瘤分类的最新指南,是44年来唯一纳入的中国成果,也是中枢神经系统肿瘤领域唯一改写WHO指南的工作。
Q3:2024年ASCO,您代表江涛院士团队口头报告FUGEN研究进展,请您为大家分享下此次公布的数据都有哪些亮点?
保肇实教授:FUGEN研究是一项随机、对照、开放、多中心临床注册Ⅱ/Ⅲ期研究,由首都医科大学附属北京天坛医院江涛院士团队领衔。截至2023年12月,研究共纳入84例患者。这项随机对照研究对比了伯瑞替尼与替莫唑胺剂量密度方案或依托泊苷+顺铂方案的安全性和有效性。
结果显示相较于替莫唑胺剂量密度方案或顺铂联合依托泊苷方案,伯瑞替尼单药方案mOS为 6.31个月,对照组为3.38个月,降低48%的死亡风险,可显著改善脑胶质瘤患者生存。常见不良反应多为1-2级,且均能通过临床管理得到有效控制。
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同时,对亚组患者进行分析,结果显示,特别是基线病灶最大直径≤3cm的患者,使用伯瑞替尼中位生存期可达32.5个月,与对照组相比,生存期延长了8倍左右,患者生存期得到极大的改善和延长,提示尽早应用伯瑞替尼,可能为患者带来更大的获益。
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Q4:您对于本次研究中伯瑞替尼的临床应用有哪些展望?
保肇实教授:第一,伯瑞替尼是中国专家从临床中提出的科学问题,经过实验室机制验证,最终通过与企业合作产生转化的一个经典案例。伯瑞替尼具有良好的血脑屏障透过性、抗肿瘤活性及耐受性,本次ASCO大会上伯瑞替尼在Ⅱ/Ⅲ期临床研究中表现出非常好的阳性结果,进一步显示伯瑞替尼在整体脑肿瘤患者中的临床获益。未来随着临床应用的进一步开展,期待改变中枢神经系统临床指南,成为脑肿瘤患者的推荐药物。同时随着伯瑞替尼国际化进程加速,希望伯瑞替尼走出国门,为全球脑胶质瘤患者带来治疗获益。
第二,伯瑞替尼在治疗MET ex14跳突肺癌患者方面展现出优异的抗肿瘤活性及良好的耐受性,其关键注册研究KUNPENG研究[2]显示,伯瑞替尼对肺癌脑转移人群的ORR达100%,生存获益明显。未来可进一步针对实体瘤脑转移领域进行探索,寻找更多的治疗突破。
第三,科研转化的历程中,在靶点发现的同时,江涛院士团队发现了MET表达异常与替莫唑胺耐药相关,伯瑞替尼与替莫唑胺联用增强替莫唑胺敏感性[3]已有一定的理论依据,与放疗联合增强放疗敏感性[4]也是伯瑞替尼可以探索的方向。相信未来伯瑞替尼还有更多的应用前景。
参考文献:
[1] Ostrom QT, Price M, Neff C, et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2015-2019[J]. Neuro Oncol, 2022, 24: v1-v95.
[2] Yang J-J, Zhang Y, Wu L, et al. Preliminary results of phase II KUNPENG study of vebreltinib in patients (Pts) with advanced NSCLC harboring c-MET alterations. Ann Oncol. 2023;34(suppl 2):S791.
[3] Li MY, Yang P, Liu YW, et al. Low c-Met expression levels are prognostic for and predict the benefits of temozolomide chemotherapy in malignant gliomas. Sci Rep. 2016 Feb 16;6:21141.
[4] Bhardwaj V, Cascone T, Cortez MA, et al. Modulation of c-Met signaling and cellular sensitivity to radiation: potential implications for therapy. Cancer. 2013 May 15;119(10):1768-75.
保肇实 教授
首都医科大学附属北京天坛医院
• 首都医科大学附属北京天坛医院神经肿瘤外科5病区副主任、主任医师、博士研究生导师
• 师从江涛院士
• 科研方向为:整合基因组学指导下脑胶质瘤恶性进展及分子靶向和免疫治疗
• 在CELL、Nature、J Immunother Cancer、Genome Res、Genom Proteom Bioinform、Neuro-oncol等杂志发表第一或通讯作者SCI论文(累计IF:233)
• 以第一负责人身份承担国自然面上、青年项目和科技部重点研发专项子课题等国家级课题3项
• 北京市“杰出青年”科学基金项目等省部级课题3项
• 获首都卫生青年榜样、北京市“优青年人才” 、北京市科技新星等称号
• 获黑龙江省科技进步一等奖(2016),英国《自然》杂志全球高影响力青年学者评选入围前十名(2019)
• 担任中国抗癌协会中西整合胶质瘤专委会常委、北京神经科学学会青委会委员、全国青联委员、北京市青联委员、Global Translational Medicine杂志编委
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