Neuro-Oncology

2024年4月速览

 REVIEW 

癌症研究和治疗虽取得重大进展，但这些进步在种群和民族之间是不平等的。贝尔蒙特提出的分配正义原则指出，研究的风险和收益必须平均分配；包括参与临床研究的可能、以及从临床研究中受益的机会平等。同时，临床试验缺乏种族多样性，导致研究结果的低普遍性和潜在有害的医疗实践。为改变神经肿瘤学临床试验参与的差异性，我们提出了针对改善历史上被边缘化群体（HMG）参与的干预措施。

首先，可通过基于社会生态模型（SEM）（包括个人、人际、组织、社区和社会）而扩展传统的基于个人的干预措施。在个体选择上，应仔细评估实验室测试值的入排标准，否则会排除少数民族人群。同时，也要考虑研究个体更广泛的性能状态参数，以提高神经肿瘤学临床试验的包容性，对研究结果提供更广泛的解释。可通过社会网络、患者倡导团体和医疗保健专业人员将临床试验和受试个体联系起来。通过他们可指导研究个体通过临床试验和研究方案，这种点对点的联系也可以为患者提供直接的生活指导和信息，并减轻患者对参与研究相关风险和获益的误解。

通过行为经济学可使临床试验和研究的患者资格筛查正常化和标准化，并以此对抗偏见。同时，可通过强调临床试验对其他与他们一样患者的潜在收益，而非狭隘的自我获益，来提高受试者对实验的参与度。除此之外，一致和标准化的提示、更改默认值等方式可提升患者对临床试验的参与度。

患者入组应与各种族疾病发病率或死亡率相匹配，同时招募、登记和保留来自代表性不足群体参与者的信息。在实验设计中，还应明确规定允许豁免纳入试验的标准，除非有相反的证据，否则应该包括不同的患者群体。此外，将社区团体、患者倡导团体和卫生公平专家纳入方案编写也有助于改善研究的包容性。

政府可通过教育和制定政策来解决医学从业人员结构性弊端这一难题，以提高HMG的占比。通过与企业界合作来帮助HMG人群在医学领域的发展，为他们提供资源和服务来促进公平，增强沟通来自不同背景患者的能力。

在社区方面，研究人员可以在进行研究时，利用CBPR原则来获得社区成员的反馈。当社区和医疗机构之间存在医疗不信任时，可通过法律修正。在服务不足的社区，倡导团体、医疗机构、制药赞助商和地方卫生部门可以推动服务不足的社区共享试验信息，可以通过收集他们所服务患者的种群、民族和邮政编码等数据来提供帮助，以确保他们能够接触到不同的人群。除此之外，在改进生物库、组织取样和NGS缺乏多样性问题时，需要协调一致的努力和伙伴关系。

在社会层面上，政府可通过制定相关便民政策，提供经济援助、法律帮助、交通和社区援助等资源的帮助，使得患者有更多的机会参与临床试验。

随着神经肿瘤学领域继续在生物学和治疗方面进行的研究，应该确保这些进步都得到公平分配。必须通过采用多学科方法，让所有利益相关者参与进来，以改善临床试验和临床研究的种族多样性。

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS 

1. SHH髓母细胞瘤小鼠脑室内应用SHH抑制剂——有效并减少全身副作用

髓母细胞瘤（MB）是儿童最常见的恶性脑肿瘤，长期生存率也不令人满意，需要强化多模式治疗，但生存获益者经常遭受严重的治疗相关疾病。由于MB经常通过脑脊液传播，CSI是这种多模式治疗的核心要素。然而，婴幼儿不成熟的大脑特别容易受到放射治疗引起的长期副作用的影响。因此，有必要避免或至少延迟在3岁以下的儿童中应用CSI，并寻找治疗和预防儿童MB转移的替代策略。目前为止，这些替代策略包括使用大剂量化疗、脑室内化疗或联合局部放疗。鞘内应用药物在脑脊液中发挥其最大作用，同时将全身毒性保持在最低水平。

小分子Vismodegib变构抑制SMO, SMO是SHH的主要上游激活因子。在小鼠和临床研究中，Vismodegib已被证明对治疗MB有效。但由于对骨骼生长有严重的全身副作用，该药在儿童肿瘤学领域受到限制。在这里，我们研究了一种以脑室内给药的替代策略，以避免全身副作用。脑室内应用Vismodegib可能为小儿髓母细胞瘤患者提供一种有希望的新治疗策略。

Math1-cre::Ptch1Fl/Fl小鼠在婴儿期就可以形成SHH MB，外显率为100%。我们通过给予Math1cre::Ptch1Fl/Fl小鼠200 mg/mg/d Vismodegib灌胃、第11-13天立体定向脑室注射治疗安慰剂（CSF-安慰剂)、0.2 mg/kg/d Vismodegib（CSF-low）或1.6 mg/kg/d Vismodegib（“CSF-high”）。

结果发现：1.高CSF治疗对肿瘤生长显示出有希望的急性效应，并且可以导致一小部分治疗动物的肿瘤体积和剩余肿瘤组织内增殖性的急剧减少。2.虽然两种不同剂量的Vismodegib治疗脑脊液能够延长无症状生存期，但它并不能完全根除已有的肿瘤；相比之下，口服治疗导致所有肿瘤完全消退。3.所有治疗组的肿瘤小鼠体重增加均有所减少，但只有口服治疗的肿瘤小鼠在第50天时体重明显低于未治疗的WT小鼠；在第50天进行了全身CT扫描，与未治疗的WT小鼠和高CSF治疗组肿瘤小鼠相比，口服治疗的肿瘤小鼠胫骨和股骨更短，膝关节更厚；使用Von Kossa染色检测钙或钙盐沉积，评估治疗后股骨和胫骨的组织学形态，未处理的WT小鼠和高CSF治疗小鼠在第50天骨横断面上显示完整的骨骼解剖结构，而口服治疗小鼠在组织学切片上明显出现股骨和胫骨的缩短和严重畸形。总之，口服治疗小鼠生长板的宏观和组织学上破坏明显，但在脑室用药后似乎没有改变。

我们的研究有重要的局限性：1.由于药物溶解度差，更高剂量的脑室内Vismodegib不能进行试验，因此无法确定最佳药物浓度和该浓度下相应的全身副作用；2.我们没有专门研究对骨骼以外的其他器官的副作用；3.鞘内给药可能有损害正常神经认知发育的风险。

综上所述，脑室内应用SHH抑制剂可提高幼年SHH髓母细胞瘤小鼠的存活率，并防止影响骨骼生长的副作用。在多模式治疗方案中加入SHH通路抑制剂可能会显著改善治疗反应，同时减少对其他高毒性治疗方式（如CSI）的需求。

Figure2A：与CSF-安慰剂治疗相比，低CSF和高CSF治疗均显著改善无症状生存。口服治疗的动物表现出极好的无症状生存，明显优于其他任何治疗组。

Figure3B：在整个观察期内，口服治疗导致胫骨明显变短，并且从大约P30开始骨骼生长停滞。

【王凤景，万大海】

2. 抑制ATR可通过破坏细胞骨架网络和大蛋白细胞吞噬作用内化整合素来抑制胶质母细胞瘤的侵袭

胶质母细胞瘤具有高度浸润性生长模式并影响患者生存。尽管浸润是一个关键的治疗靶点，但目前还没有针对胶质母细胞瘤浸润的临床实用疗法。在此作者报告了抑制共济失调毛细血管扩张症和Rad 3相关激酶（ATR）可通过细胞骨架网络失调和随后的整合素贩运减少胶质母细胞瘤细胞的侵袭。作者利用延时显微镜、两种正位胶质母细胞瘤模型和体内成像技术，在体外和体内评估了胶质母细胞瘤的运动性和侵袭性对ATR抑制和ATR过表达的反应。并通过高通量、超分辨率和体内成像研究了对细胞骨架网络和内细胞处理的破坏。发现在临床数据集中，ATR的高表达与生存率明显较低有关，而胶质母细胞瘤肿瘤标本的组织学、蛋白质表达和空间转录组学显示，肿瘤浸润边缘的ATR表达较高。用两种不同的化合物和RNAi靶向ATR可抑制胶质母细胞瘤的侵袭，而ATR的过表达则会促进迁移。同时细胞骨架失调减少了生长锥状结构中整合素的大分子胞吞内化，导致肿瘤微管回缩缺陷。这些发现的生物学相关性和转化潜力已通过两种胶质母细胞瘤体内正位模型和眼内成像得到证实。本研究证明了ATR在决定胶质母细胞瘤细胞侵袭方面的新作用，并提出以ATR为药理靶点可能会带来深远的临床益处。

【翟玉龙】

3. 肿瘤整体分析揭示了TERT启动子突变的早期起源和TERT表达的细胞间异质性

大多数IDH野生型胶质母细胞瘤和IDH突变型少突胶质细胞瘤都会发生TERT启动子突变（TPM），从而使肿瘤细胞永生。以往关于TPM的研究结果相互矛盾。本研究旨在确定TPM是否在整个肿瘤范围内具有克隆性。作者采用三维综合肿瘤取样法研究了19例IDH野生型GBM和10例IDH突变型OD的TPM克隆性与推测的早期事件之间的关系。对264个肿瘤样本进行了Sanger测序，对187个肿瘤样本进行了深度扩增片段测序。并从全外显子组测序中获得了肿瘤纯度和拷贝数估计值。通过RNA-seq评估了TERT的表达。共在100%可量化肿瘤纯度的肿瘤样本（219份样本）中检测到了TPM。TPM的变异等位基因频率（VAF）与GBM的10号染色体缺失、OD的IDH1突变以及肿瘤纯度呈正相关。相比之下，MDM4和大多数EGFR扩增病例的基因扩增是全肿瘤性的，但MYCN和PDGFRA的肿瘤基因扩增是异质性的，而且在低纯度样本中，肿瘤基因扩增的程度非常高。TPM VAF与TERT表达呈中度相关。只有在TPM阳性样本中的部分细胞中检测到TERT表达。在整个肿瘤范围内，TPM是胶质瘤演化过程中最早发生的事件之一。然而，TERT表达的细胞间异质性表明肿瘤生长过程中存在动态调节。TERT表达可能是一种肿瘤细胞特异性生物标记物。

【翟玉龙】

4. HMGCL介导的组蛋白乙酰化代谢调节激活胶质母细胞瘤中的FOXM1/β-连环蛋白途径

本研究研究线粒体3-羟甲基-3-甲基戊二酰-CoA裂解酶（HMGCL），一种参与亮氨酸降解、促进GBM进展和胶质瘤干细胞（GSC）维持的酶。通过生信分析，确定参与胶质瘤表观遗传的多个过程的特定分子。敲低/过表达HMGCL的慢病毒构建体感染多形性胶质母细胞瘤细胞，以评估体外和原位异种移植物模型中的恶性表现。并用RNA测序用于鉴定潜在的下游分子靶标。结果发现，HMGCL作为特定基因，在GBM中表达增加，并与患者较差的生存率有关。在体外和体内敲除HMGCL可抑制肿瘤的增殖和侵袭性。乙酰辅酶A随着HMGCL敲低而降低，这导致NFAT1核积累和H3 K27ac水平降低。基于RNA测序的转录组学分析显示FOXM1是候选的下游靶标，并且HMGCL介导的FOXM1启动子中的H3 K27ac修饰诱导了该基因的转录。HMGCL敲低时FOXM1蛋白的缺失导致核转位减少，从而导致已知致癌基因β-连环蛋白的活性降低。最后，JIB-04，一种被证实与HMGCL结合的小分子，在体外和体内抑制了GBM的肿瘤发生。因此，HMGCL诱导的乙酰辅酶A水平的变化改变了H3 K27ac修饰，从而触发FOXM1和β-连环蛋白核转位的转录。JIB-04靶向HMGCL抑制肿瘤生长，表明BCAA代谢介质可作为有效治疗GBM的分子靶点。

【郭少春】

5. 未经治疗的胶质瘤患者的认知功能：临床变量的有限预测价值

此前许多研究发现与胶质瘤患者的术前认知功能显著相关的临床变量。但这些变量是否能够准确预测具体患者的认知功能尚不清楚，本研究使用多种机器学习模型来预测340名胶质瘤患者的术前认知功能，包括18项结果指标。使用文献中确定的临床变量进行构建预测模型，并检测模型性能和优化参数。此外，还计算了Shapley加性解释，以确定变量的重要性并探索相互作用效应。结果发现，性能最好的模型通常表现出以上随机性能。然而，在18项结果测量中，有14项的性能是不可靠的，对于大量的列车试验分段，预测结果比基线模型更差。性能最好的模型相对简单，使用大多数变量进行预测，而不强烈依赖任何变量。

因此，本研究发现使用当前研究中包含的一组全面的临床变量，无法通过认知测试可靠地预测术前认知功能。研究结果表明，对个体患者的整体观点可能是解释认知功能差异所必需的。此外，本研究强调需要收集更大的多中心和多模式数据集。

【郭少春】

6.胆固醇稳态赋予由hnRNPA2B1依赖性调节SREBP2和LDLR引发的胶质瘤恶性肿瘤

胆固醇代谢失调是神经胶质瘤的一个重要特征，但其潜在机制在很大程度上尚不清楚。N6-甲基腺苷（m6-A）修饰与促进肿瘤的发展和进展有关。本研究的目的是确定参与神经胶质瘤进展的关键m6 A调节蛋白，该蛋白可能与胆固醇稳态的重新编程有关。从癌症基因组图谱和基因型组织表达数据集进行生物信息学分析，以确定m6A修饰与神经胶质瘤恶性程度的关系。通过肿瘤球体形成和生物发光图像分析测定胶质瘤干细胞（GSC）的自我更新。进行RNA测序和脂质组学分析以进行胆固醇稳态分析。采用RNA免疫沉淀和荧光素酶报告基因分析法检测hn-RNPA2 B1对固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）和低密度脂蛋白受体（LDLR）mRNA的依赖性调控。结果发现，在m6 A调节蛋白中，hn RNPA2 B1被证明是神经胶质瘤最重要的独立预后危险因素。hn RNPA2 B1消融对胶质瘤细胞增殖、GSC自我更新和肿瘤发生具有显著的抑瘤作用。hn RNPA2 B1通过SREBP2 mRNA的稳定诱导HMGCR，从而触发从头胆固醇合成。m6需要对SREBP2或LDLR mRNA进行修饰，以实现hn RNPA 2 B1介导的mRNA稳定性。hn RNPA2 B1启动子上cg21815882位点的低甲基化使神经胶质瘤组织中hn RNPA2-B1的表达升高。靶向hn RNPA2 B1和胆固醇代谢的组合表现出显著的抗肿瘤作用，对神经胶质瘤的治疗具有重要的临床意义。因此，hn RNPA2 B1促进胆固醇的摄取和从头合成，从而导致神经胶质瘤的干性和恶性变。

【郭少春】

CLINICAL INVESTIGATIONS 

1. 在WHO 2级脑膜瘤经次全切除后使用碳离子加强的双模态放射治疗的疗效和毒性：前瞻性2期MARCIE试验

背景：与光子相比，使用碳离子的新型放射疗法提供了更高的相对生物效应（RBE），可以在降低邻近器官辐射暴露的同时，提供更高的生物剂量。这项前瞻性2期试验研究了在经次全切除术（Simpson 4级或5级）后，采用光子与碳离子（C12）加强的双模态放射疗法治疗WHO 2级脑膜瘤患者的疗效。

方法：从2012年7月至2020年7月，共入组了33名患者。研究治疗方案包括在宏观肿瘤上应用C12加强（6次分割，共18 Gy [RBE]），并结合光子放射治疗（25次分割，共50 Gy）。主要终点是3年无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期、安全性和治疗毒性。

结果：中位随访时间为42个月时，3年PFS、局部PFS和总生存期的估计值分别为80.3%、86.7%和89.8%。45%的患者出现了辐射诱导的对比增强（RICE），尤其是在脑室周围位置的脑膜瘤患者中。出现RICE的患者大多数无症状（40%），或在出现辐射坏死的情况下，使用皮质类固醇或贝伐单抗治疗后立即出现神经和放射学改善（47%）（3/33）。与治疗相关的并发症发生在1名出现辐射坏死的患者中，该患者因切除辐射坏死后的术后并发症而死亡。研究在计划招募的40名患者中仅招募了33名后提前终止。

结论：我们的研究表明，使用光子与C12加强的双模态方法可能实现优于传统光子放疗的局部PFS，但必须与潜在的毒性风险相平衡。

【王樑】

2. 立体定向放射外科（SRS）对于无功能性垂体瘤的治疗：一项新的垂体激素缺乏症的多中心研究

背景：立体定向放射外科（SRS）被用于治疗复发性或残余无功能性垂体神经内分泌肿瘤（NFPA）。本研究的目的是评估SRS治疗后肿瘤控制情况以及新垂体激素缺乏症的发展情况。

方法：本研究是一项回顾性、多中心研究，纳入了接受单次SRS治疗NFPA的患者。通过Cox分析和Kaplan-Meier曲线评估肿瘤控制和新垂体功能障碍的情况。

结果：共869名患者（男性476名[54.8%]，SRS时中位年龄52.5岁[四分位距（IQR）：18.9]）接受了中位边缘剂量为14Gy（IQR：4）的SRS治疗，中位肿瘤体积为3.4 cc（IQR：4.3）。在中位放射学随访3.7年（IQR：4.8）后，451名患者（51.9%）出现肿瘤体积缩小，364名（41.9%）保持稳定，54名（6.2%）出现肿瘤进展。5年和10年的肿瘤控制概率分别为95.5%（95%置信区间[CI]：93.8-97.3）和88.8%（95%CI：85.2-92.5）。边缘剂量>14 Gy与肿瘤控制相关（风险比[HR]：0.33，95%CI：0.18-0.60，P<0.001）。5年和10年的新垂体功能减退概率分别为9.9%（95%CI：7.3-12.5）和15.3%（95%CI：11-19.4）。垂体柄的最大点剂量>10 Gy与新垂体激素缺乏症相关（HR：3.47，95%CI：1.95-6.19）。10年时，新皮质醇、甲状腺、促性腺激素和生长激素缺乏的累积概率分别为8%（95%CI：3.9-11.9）、8.3%（95%CI：3.9-12.5）、3.5%（95%CI：1.7-5.2）和4.7%（95%CI：1.9-7.4）。

结论：SRS提供了长期的肿瘤控制，但在10年内有15.3%的垂体功能减退风险。

【王樑】

3. 利妥昔单抗—甲氨蝶呤、卡莫司汀、替尼泊苷和泼尼松龙治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤后的存活率、神经认知功能及健康相关生活质量的最终结果：HOVON 105/ALLG NHL 24研究的总结

Survival, neurocognitive function, and health-related quality of life outcomes after rituximab—methotrexate, BCNU, teniposide, and prednisolone for primary CNS lymphoma: Final results of the HOVON 105/ALLG NHL 24 study 

Jacoline E C Bromberg and others

Neuro Oncol. 2024 Apr 5;26(4):724–734, doi.org/10.1093/neuonc/noad224

背景：关于利妥昔单抗在治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）中的疗效研究报告了相互矛盾的结果。我们的国际随机3期研究表明，在PCNSL中，将利妥昔单抗添加到高剂量甲氨蝶呤、卡莫司汀、替尼泊苷和泼尼松龙（MBVP）中，在短期内并没有显示出疗效。这里我们报告了中位随访时间为82.3个月后的长期结果。

方法：将199名符合条件的新诊断的、非免疫受损的、年龄在18-70岁、WHO体力状态评分为0-3的PCNSL患者随机分配接受MBVP化疗加或不加利妥昔单抗治疗，随后对响应患者进行大剂量阿糖胞苷巩固治疗，对于年龄≤60岁的患者，采用减量全脑放疗（WBRT）。无事件生存期是主要终点。此外，还分别使用IPCG测试组合、EORTC QLQ-C30和QLQ-BN20问卷评估了总生存率、神经认知功能（NCF）和健康相关生活质量（HRQoL）。

结果：对于无事件生存期，风险比为0.85，95% CI为0.61-1.18，P=.33。MBVP和R-MBVP在5年时的总生存率分别为49%（39-59）和53%（43-63）。在MBVP组中，共有64名患者死亡，而在R-MBVP组中，有55名患者死亡，其中69%是由于PCNSL。在组别水平上，从治疗开始到随访60个月期间，NCF和HRQoL的所有领域均得到了临床相关的改善，并保持稳定，但运动速度在24至60个月之间有所下降。虽然疲劳最初有所改善，但长期内高水平疲劳仍然存在。

结论：长期随访证实，在PCNSL治疗中，将利妥昔单抗添加到MBVP和HD-阿糖胞苷中并没有额外的价值。

【王樑】

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

1. 毛壳素介导的SUV39H1与ONC201协同靶向抑制弥漫性中线胶质瘤的干细胞和致癌网络

Chaetocin-mediated SUV39H1 inhibition targets stemness and oncogenic networks of diffuse midline gliomas and synergizes with ONC201

Dazhuan Eric Xin and others

Neuro Oncol. 2024 Apr 5;26(4):735–748, doi.org/10.1093/neuonc/noad222

【李晋虎】

EPIDEMIOLOGY AND CANCER CONTROL

1. 县级社会经济地位与脑膜瘤发病率及结果的关系

背景：先前的文献表明，个体的社会经济地位（SES）可能影响脑肿瘤病例的发病率、治疗和生存。我们的目标是开展第一项全国性研究，评估美国县级SES与脑膜瘤发病率、治疗和生存率之间的关系。

方法：美国中央脑肿瘤登记处的分析数据集结合了来自疾病预防控制中心国家癌症登记处（NPCR）和国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果计划的数据，用于确定2006年至2019年的脑膜瘤病例。SES五分位数是根据美国社区调查数据创建的。Logistic回归模型用于评价SES与脑膜瘤之间的关系。构建Cox比例风险模型，利用NPCR分析数据集评估SES对生存率的影响。

结果：共发现409681例脑膜瘤病例。脑膜瘤的发病率随着社会经济地位的提高而增加，其中Q5（最高五分位数）的发病率比Q1高12%（发病率比(IRR) =1.12, 95%CI: 1.10-1.14；p<0.0001）。西班牙裔组是唯一社会经济地位较低与脑膜瘤发病率升高相关的种族-民族组（Q5：年龄调整发病率(AAIR)=9.02, 95%CI: 8.87-9.17 vs. Q1: AAIR 9.33, 95%CI: 9.08-9.59；IRR=0.97, 95%CI: 0.94-1.00；p=.0409）。亚洲或太平洋岛民非西班牙裔个体（与非西班牙裔白人(WNH)相比）（OR=1.28, 95%CI: 1.23-1.33, P<.001）和男性（OR=1.31, 95%CI: 1.29-1.33, P<.001）手术治疗的可能性增加。非西班牙裔黑人患者（OR=0.90, 95%CI: 0.88-0.92, P<.001）和居住在大都市地区的患者（OR=0.96, 95%CI: 0.96-0.96, P<.001）接受手术治疗的可能性低于WNH患者。总体中位生存期为137个月，高SES县的生存期更高（Q5中位生存期=142个月）。

结论：较高的县级SES与脑膜瘤发病率、手术治疗和总生存期增加有关。种族-民族分层确定了脑膜瘤人群中潜在的差异。需要进一步的工作来了解脑膜瘤患者的社会经济和种族差异的基础。

【李晋虎】

2. 新冠肺炎对2020年原发性脑和其他中枢神经系统肿瘤每月发病率趋势的影响

背景：为了减少疾病传播，美国围绕COVID-19大流行实施的限制措施造成了导致癌症诊断延迟的环境。目前还没有准确的数据分析疫情对脑部和中枢神经系统肿瘤发病率的影响。利用美国中央脑肿瘤登记系统（Central Brain Tumor Registry of the United States, CBTRUS）的发病率数据，我们分析了COVID-19大流行第一年对原发性脑部和其他中枢神经系统肿瘤发病率的影响。

方法：根据诊断年龄、性别、种族、民族、诊断确认、行为、肿瘤组织病理学和县级城市化程度，确定2019年和2020年每月年龄调整后的发病率和发病率趋势。对2020年和2019年的月发病率比进行相同因素的比较。

结果：总体而言，与2019年相比，2020年3-5月的发病率明显下降。这些下降是由非恶性肿瘤导致的，2020年3月与2019年相比，发病率下降了 50%。在2020年初，黑种人的发病率降幅超过白种人。与组织学证实的肿瘤相比，影像学证实的肿瘤的发病率降幅较大。与2019年相比，2020年胶质母细胞瘤的月发病率无变化。

结论：这些数据提供的证据表明，为应对COVID-19大流行而中断的医疗服务，例如政府和卫生保健任务，导致2020年初原发性脑肿瘤发病率总体下降。

【李晋虎】