《Expert Review of Neurotherapy》杂志 2024年5月7日在线发表加拿大Université de Sherbrooke的Christian Iorio-Morin , David Mathieu , Andrea Franzini , 等撰写的综述《特发性震颤的放射外科丘脑毁损术:现状，当前挑战和未来方向。Radiosurgical thalamotomy for essential tremor: state of the art, current challenges and future directions》（doi: 10.1080/14737175.2024.2351512.）。
文章重点
●SRS丘脑毁损术改善> 80%患者的震颤，其疗效与其他方式(DBS、RF和MRgFUS)相当;
●副作用主要来自对放射的特异超反应，在< 4%的患者中有症状;
●SRS的优点包括头发保留，在手术过程中继续抗血栓药物治疗的能力，以及与其他方式相比干预的总体耐受性;
●SRS的缺点包括在观察到临床益处之前有4个月的潜伏期，以及最终毁损灶大小的不一致。
●未来的研究应侧重于积累更多的双侧治疗数据，收集长期(>5-10年)的结果，完善靶向，提高病变一致性，更好地预测震颤反应。
简介:
特发性震颤(ET)是最常见的运动障碍，影响到5%的> 65岁的成年人。在30-50%的患者中，最佳的医疗管理不能提供足够的震颤缓解和手术选择。丘脑毁损术是一种历史悠久的干预措施，可以使用射频(RF)，立体定向放射外科(SRS)或磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)进行。虽然后者在过去十年中受到了相当大的关注，但SRS一直被证明是一种有效且耐受性良好的选择。
涵盖领域:
本综述讨论了SRS丘脑毁损术治疗ET的证据。详细介绍了现代工作流程和新兴技术。目前的结果进行了分析，特别关注震颤减少，并发症和病变的放射影像学演变。强调了该领域面临的挑战。
专家意见:
SRS丘脑毁损术可改善> 80%患者的震颤。其疗效似乎与DBS、RF和MRgFUS等其他治疗方式相当。副作用主要源于对放射性的特异超反应，在高达10%的治疗中发生，通常自行消退，并且在< 4%的患者中有症状。未来的研究应侧重于积累更多的双侧治疗数据，收集长期结果，细化靶向，提高毁损灶一致性(consistency)。
1.引言
特发性震颤(ET)是最常见的运动障碍，在65岁以上的成年人中，发病率高达5%。尽管进行了最大限度的内科管理，但仍有30-50%的患者因震颤而残疾，并继续出现书写、饮食或饮水方面的困难。对于这些患者，可以考虑手术治疗。
丘脑毁损术是一种有效的，历史悠久的震颤的手术治疗。作为手术治疗运动障碍的主要手段，在2000-2015年期间在很大程度上被DBS所取代，因为与以往的射频治疗(RF)控制相比，在双侧手术中DBS具有更好的安全性。在过去的10年里，MRgFUS的发展导致了对毁损的兴趣的复苏，以至于在许多中心，对于ET，相比DBS更频繁地进行丘脑毁损术。
从x射线引导的酒精或蜡注射[x-ray-guided alcohol or wax injections]到目前的MRI引导靶向和无切口照射或超声输送（ MRI-guided targeting and incisionless radiation or ultrasound delivery），丘脑毁损术技术多年来不断发展。自20世纪90年代初以来，少量但稳定的出版物记录了使用伽玛刀立体定向放射外科（SRS)进行丘脑毁损术的毁损。虽然SRS丘脑毁损术从未像DBS或现在的MRgFUS那样被广泛采用，但数据表明它们与等效的MRgFUS毁损一样有效，并且可能具有更好的耐受性。
本文的目的是提供一个关于SRS丘脑毁损术的最新技术的专家叙述综述，特别关注当前的结果、挑战和未来的方向。
2. 目前的结果
自1968年以来，超过5000名患者接受了伽玛刀手术治疗运动障碍，使SRS成为一种既定的模式。多篇论文回顾了放射外科丘脑毁损术治疗ET的临床结果。表1总结了所有报道> 10例SRS患者的ET系列。我们应该强调的是，所有的研究要么是回顾性的，要么是不受控制的前瞻性队列。因此，SRS文献的质量低于DBS或MRgFUS文献的，后者进行了随机对照试验。在比较不同方式的结果时必须记住这一点，因为它会影响报告的可靠性，尤其是关于并发症。尽管如此，发表了超过500例针对ET的SRS丘脑毁损术，仍然可以得出强有力的结论。
2.1. 放射外科技术
大多数研究使用伽玛刀平台进行(Elekta，瑞典)，有一篇论文使用Novalis TX的直线加速器(Varian Medical Systems, CA, USA) 治疗。详细的治疗工作流程因中心而异，如果实施适当的质量控制措施，大多数工作流程可能是相同的。
作为参考，我们在Sherbrooke的工作流程通常包括MRI定位(在手术前几周进行)，用于间接靶向，安装框架和手术当天的立体定向CT，然后行单次分割治疗。除非患者有禁忌症(例如起搏器，金属碎片)，我们使用3T磁场进行平扫MRI，注射T1为基础的MPRAGE和体积FLAIR序列作为随访成像的基线。此外，还获得了一个优化的灰质/白质对比序列(例如FGATIR[25]或其他类型的T1加权反转恢复)，以更好地描绘内囊。虽然可以在治疗当天进行带框架的磁共振成像，但我们发现，提前进行磁共振成像可以提高早晨的效率，并允许更长时间的采集序列，用于研究目的。在SRS当天，在框架就位的情况下进行体积立体定向CT扫描，并将两种模式共同登记。
SRS丘脑毁损术的靶点是VIM核，它接受来自齿状红核丘脑束（ the dentatorubrothalamic tract）的信号并投射到初级运动皮层。由于常规成像无法显示VIM，因此大多数作者使用基于AC-PC平面的间接靶向来定位VIM。北美系列中最常用的坐标是:
●X =第三脑室外侧11mm(或正中线外侧15mm)
●Y =后联合前方AC-PC线的25%处(通常为6- 8mm)
●Z= AC-PC平面上方2-3 mm
这些坐标必须适应个体患者的解剖结构，包括第三脑室的宽度和丘脑边界的位置。年龄和种族尤其会对最终目标产生重大影响。老年患者常表现为脑室大，需要向相当外侧移动靶点，有时距离中线17 - 18mm。日本中心倾向于相对于丘脑(丘脑长度的45%)，而不是AC-PC，更上方的定位(3-4毫米)[ Japanese centers tend to target more superiorly (3–4 mm) and relative to the thalamus (45% of thalamic length) rather than to AC-PC]，这可能与该人群中不同的头部形状或不同的定位传统有关。相反，许多欧洲系列的靶点是Guiot的平行四边形。在研究来自世界各地的论文(包括来自亚洲的大型系列)或MRgFUS研究时，必须牢记这些特异性，其中患者通常明显比SRS论文中的患者年轻。然后用一个4毫米准直器对选定的靶点进行单等中心处理。
虽然20世纪90年代的旧报告使用的最大剂量高达180 Gy，但大多数当代研究现在的治疗剂量为130-140 Gy。可以阻断部分以减少输送到内囊的剂量，尽管这可以大大增加治疗时间，并在理论上降低生物效应剂量(见下文病变一致性(consistency))。当采用扇区阻断时，30%等剂量线保持在内囊内侧边界外（When sector blocking is used, the 30% isodose line is kept medial to the internal capsule border）。根据钴源的年龄和扇形阻断的使用，使用伽玛刀进行SRS丘脑毁损术的治疗时间可能在50到90分钟之间。图1是一个有代表性的治疗方案。
图1。左侧VIM SRS丘脑毁损术的代表性治疗方案。图像对准AC-PC平面和位于第三脑室边界外侧11mm的单个4mm等中心，位于后联合前部AC-PC线的25%，上方2mm处。在没有扇区阻断的情况下以单次分割给予130Gy的剂量。
治疗后，头架被拆除，病人出院回家。该手术在门诊进行，不需要在干预后的几小时或几天内进行特别观察。不需要中断抗血栓药物(包括抗血小板和抗凝剂)。不必要剃发。
2.2. 减少震颤
超过80%的患者报告，与基线相比，SRS丘脑毁损术后震颤显著减少。然而，由于结果测量的异质性，这种减少的程度难以量化，也无法在一项研究与另一项研究之间进行比较。具体而言，许多作者使用震颤临床评定量表(CRST，也称为Fahn-Tolosa-Marín量表)。该仪器设计用于整体震颤评估，包括四肢、头部、声音和躯干(A部分)、功能影响(B部分)和生活质量(C部分)。由于单侧丘脑毁损术是一种只会改善对侧震颤的靶向治疗，因此即使治疗侧的震颤完全消除，CRST(根据版本分为144或156分)也很难提高60%-70%以上。出于这个原因，许多作者使用CRST任务的各种子集作为结果，例如手或完全对侧任务。当荟萃分析仅报告单侧A+B部分项目(治疗手的震颤评分)的研究时，观察到震颤比基线减少56.5%。在所有试图进行比较的研究中，SRS与MRgFUS、RF或DBS的疗效均无统计学差异。 在对侧上肢震颤减轻最为显著。少数作者注意到轴性震颤的改善，包括头部、颈部和声音，尽管这些结果报道较少，并且通常在双侧治疗后更为明显。图2展示了来自我们中心的具有代表性的应答，其中包含各种相应的基于CRST 的结果度量。
图2。SRS丘脑毁损术后的代表性反应。140 Gy治疗患者的放射影像学和临床进展，绝对震颤评分和每个结果的改善百分比。MRI序列(注射T1 MPRAGE)显示左侧环形增强病变，前三个月出现坏死核心，1年后稳定在8毫米。CRST评分的右手绘画任务随着时间的推移有明显的改善。用于量化震颤减少的CRST任务的选择显着影响结果。呈现的绘画任务提高了67%，而单侧手得分(包括与治疗手相关的所有任务)提高了91%。CRST A+B部分评分和总分分别仅提高41%和33%，因为单侧丘脑毁损术对同侧手没有影响，这也包括在计算中。
与其他方式相反，SRS丘脑毁损术后的震颤减少不是立即的，而是逐渐出现的。大多数患者报告在4个月后明显改善，尽管这一时间差异很大(1周到8个月)。这种现象是SRS所特有的，应与患者充分讨论，以免患者期望立即得到改善。到9-12个月时，对侧震颤通常得到最大程度的缓解，不太可能进一步改善。在> 80%的患者中，观察到功能和生活质量得到改善，患者满意。
三种情况是可能的:1)当对侧震颤消除，没有明显的功能限制，不需要进一步的干预。2)当对侧震颤得到控制，但生活质量仍然受到未治疗侧震颤的限制时，则讨论对该侧治疗(见下文的双侧治疗)。3)最后，当治疗侧震颤和功能限制持续存在时，应考虑采取补救干预措施。这些包括DBS(单侧或双侧)、补救性RF丘脑毁损术或补救性MRgFUS丘脑毁损术。我们没有收到任何企图再次实施SRS的报告。在我们的实践中，小于10%的患者会寻求重复治疗，70%的患者会要求另一侧丘脑毁损术，而其余的患者会拒绝进一步干预。
2.3. 不良事件
与震颤缓解的情况一样，不良事件逐渐出现，有时很难与疾病的自然史区分开来。尤其是，大多数晚期ET患者的步态在基线时是异常的，需要在SRS之前进行正式评估，以便对以后几年的发现进行正确的评价。在449例SRS丘脑毁损术治疗ET的荟萃分析中，不良事件包括运动无力/偏瘫(2.7%)、构音障碍/语言障碍(2.5%)、感觉障碍(1.1%)、头痛(0.4%)和丘脑水肿/出血(0.2%)。其他评论者也得出了这一结论，不良事件的风险明显低于MRgFUS的，后者仅发生步态不平衡的患者就会超过10%。不良事件与较大的毁损灶大小相关，并且大多数不良事件发生在同一患者身上，通常发生在对辐射的过度反应的情况下(见下文)。
症状性不良事件一般在前6-8个月内出现。它们在首次症状出现后1-3个月达到高峰，然后通常在另外12-18个月消退。永久性神经功能障碍 是罕见的(<4%的患者)。据报道，最严重的并发症是丘脑毁损术病变内延迟(>1年)出血，随后出现慢性、扩大的囊性血肿，导致偏瘫和严重构音障碍、躯干共济失调和吞咽困难。幸运的是，这种并发症非常罕见，发生率< 1%。
2.4. 双侧丘脑毁损术
由于ET是一种双侧疾病，许多患者会寻求双侧治疗。射频丘脑毁损术治疗ET的历史报告显示，43%的并发症发生率主要是由于致残性构音障碍。在帕金森病患者中，高达60%的患者出现了永久性并发症，包括明显的步态障碍、吞咽困难、偏瘫和死亡。这些发现导致许多外科医生放弃了双侧毁损，这也是引入DBS的理由，DBS最初是在先前的丘脑毁损术的对侧进行的。广泛的双侧DBS经验表明，虽然某些刺激参数肯定会引起构音障碍和步态障碍，但这些副作用与震颤减少并不相关，可以成功安全地缓解双侧震颤。两组发表了双侧SRS丘脑毁损术的结果。所有的手术都是分阶段进行的，第二侧在第一侧至少12个月后接受照射。来自匹兹堡的8例ET患者未发现并发症，而来自西雅图的68例患者的不良事件发生率(即构音障碍和步态障碍)为2.9%。这些初步结果表明，在精心挑选的患者中，第二侧病变的风险与单侧手术的相当。MRgFUS和现代射频协议也得出了类似的结论。两项前瞻性研究目前正在马赛(NCT02827955)和Sherbrooke (NCT04748640)进行，以进一步证明双侧SRS丘脑毁损术的安全性和有效性。当前的挑战和未来的方向VIM丘脑毁损术的疗效被认为取决于破坏进入核的齿状红核丘脑纤维束并传递病理性震颤信号。常规的MRI序列不能直接显示该靶点，但必须以某种方式确定其位置，以便毁损能够充分定位。由于VIM已被证明因人而异，射频丘脑切开术和DBS工作流程通常包括术中神经生理测试，以在毁损产生或永久性电极植入之前确认其位置。MRgFUS还允许术中震颤评估，用于确认足够的靶向性。SRS没有这样的优势。因此，一些治疗失效可能是由于不理想的靶向。一些作者建议，弥散成像可以通过可视化脑出血前辐射(Raprl)或描绘连接定义的VIM来精确定位靶标。这些方法在方法上很复杂，并且不受当前版本的伽玛刀计划软件的支持，这极大地限制了它们的采用。尽管如此，直接靶向治疗确实具有吸引力，并且可能潜在地改善结果，特别是在病变较小的患者中，尽管这尚未得到证实。有趣的是，SRS治疗后的组织病理学变化已被证明远远超出了MRI可见的毁损范围，这可能使治疗对次优靶向更具承受力，并解释了为什么尽管缺乏术中测试，但对SRS治疗的反应并不逊于其他模式所治疗的。
3.2. 毁损灶的一致性（lesion consistency）
SRS丘脑毁损术最大的挑战可能是预测和控制最终毁损灶的大小，目前这一点有些不一致(图3)。
图3。SRS丘脑毁损术后病变变异性。3名不同患者在左侧SRS丘脑毁损术(140 Gy无扇区阻断)12个月后进行轴向MRI。由此产生的毁损大小和周围水肿可有很大差异。低反应(4mm毁损灶)无临床获益。正常反应者(8毫米毁损灶)在对侧CRST任务中有91%的改善(见图2中的详细评分)。超反应者(12毫米毁损灶)有完全的震颤消退，但轻微的言语困难和令人烦恼的味觉改变。
我们认为这种可变性是导致治疗失败(小毁损灶)和治疗并发症(大毁损灶)的最大原因。放射影像学上，在照射后逐渐出现最佳治疗毁损灶，以1-2毫米/月的速度增长，直到5-8毫米达到稳定水平(大致相当于90 Gy等剂量)。当毁损灶直径达到7mm时，患者往往会获得最大的益处，尽管临床反应有时可能与影像学表现相分离。在较长时间的随访中，增强毁损灶完全消失而临床获益仍然存在的情况并不罕见。
不同的反应模式已被描述，包括圆形毁损灶(63-66%)、内囊带条纹病变(23-73%)和大的(>10 mm)、不规则毁损灶伴广泛脑水肿(4-11%)。尚不清楚这些模式的临床相关性，尽管带条纹似乎与更好的震颤减少相关(73% vs 46%)[Various response patterns have been described, including circular lesions (63–66%), lesions with streaking in the internal capsule (23–73%), and large (>10 mm), irregular lesions with widespread edema (4–11%) [17,18,20]. The clinical relevance of these patterns is unclear, although streaking seems to correlate with better tremor reduction (73% vs 46% in one series]。关于病变随时间演变的详细数据有限。根据我们的经验，大约15-20%接受140 Gy治疗的患者没有出现7毫米的毁损灶，可以归类为低反应的（hypo-responders+）。在大多数病例中，震颤控制效果不理想，需要采取补救行动。在75-80%的病例中，观察到正常反应并实现震颤减轻。最后，5-10%的患者出现高反应的（hyper-responders），毁损灶>10毫米(有时大至20毫米)，周围有广泛的脑水肿。尽管有显著的放射影像学表现，但其中许多人仍然完全无症状。然而，当症状出现时，它们可能非常令人痛苦，包括严重的共济失调、严重到需要轮椅的步态不平衡、构音障碍、偏瘫、感觉障碍和味觉改变。这种现象通常是自愈的，大多数患者在12-18个月后完全康复，尽管我们也见过罕见的永久性神经功能障碍病例。
目前还没有研究详细说明高反应的最佳管理方法。我们通常处方以口服地塞米松，直到症状改善，最大剂量为4毫克，一天4次，但类固醇反应往往不是最佳的。如果2-3周后没有改善，应尽快停用药物。鉴于贝伐单抗治疗脑转移灶难治性放射坏死的有效性，我们在一些ET患者中尝试了这种治疗，但未观察到任何益处。高压氧的使用也有报道。遗憾的是，在这些罕见的情况下，目前可以做的很少。患者通常可以作为门诊病人进行治疗，需要的主要是支持和保证，这(通常)是一个自我解决的并发症。
尚不明确高反应的病理生理机制。有明确的剂量关系，许多病例在较老的150-200 Gy治疗后观察到，目前的实践指南不再推荐这种治疗。然而，这种现象有时甚至在130Gy也能观察到。一些作者认为，这可能是由于生物效应剂量(BED)的变化。事实上，伽玛刀发射的伽马射线来自放射性钴-60源，其半衰期为5.26年，逐渐衰减。新的辐射源产生更高的剂量率，因此同样的辐射体积(例如130Gy)在较短的时间内释放，这可能会增强其生物效应。此外，作业中断和扇区阻挡也会影响BED。建模研究表明，替换伽玛刀源后可能增加BED15.6%，这在理论上可能增加高反应的发生率。这种可变性可以通过处方BED而不是物理剂量来解决。尽管这一方法极具吸引力，但其益处仍需进行前瞻性研究。在三叉神经痛的独立研究小组中，以BED为基础的处方概念进行测试时，出现了相互矛盾的结果，突出了放射生物学反应及其预测的复杂性。其他作者认为，遗传易感性(如共济失调-毛细血管扩张基因)可能比绝对剂量本身更重要。在我们的实践中，我们没有常规检测这种基因，在进一步的数据可用之前，我们认为高反应是一种不可预测的特殊反应，需要做进一步的研究。
3.4. 预测震颤反应
毁损灶的位置、体积和持续时间将共同决定丘脑毁损术对震颤回路的影响程度。有趣的是，其他因素也被证明与震颤反应相关，包括震颤表型(不同亚型的ET可能有不同的基础回路)和基线灰质密度(GMD)，以及大脑各区域之间的结构或功能连接。具体而言，与健康对照组相比，ET患者的感觉运动网络、初级视觉网络和视觉空间网络的功能连通性下降。这种连通性下降与震颤严重程度相关，并在MRgFUS丘脑毁损术后增加。此外，研究表明，对SRS丘脑胡斯术有反应的ET患者的左颞极和枕皮质(Brodmann区19)在基线时的GMD高于无反应的ET患者。治疗成功导致GMD下降。总之，这些结果表明，治疗前测量的定量成像参数可用于根据震颤的神经基础对丘脑毁损术候选人进行分层，并在进行丘脑毁损术之前改善患者选择。然而，在将这些方法应用于临床实践之前，需要对其进行前瞻性验证。
4. 结论
超过30年和超过5000例治疗的经验表明，SRS丘脑毁损术可靠地改善了> 80%的患者的震颤。其疗效与DBS、RF和MRgFUS等其他治疗方式相当。副作用主要是由于对放射的特异超反应引起的，放射影像学上10%的治疗发生这种反应，通常是自行消退的，并且在< 4%的患者中有症状。SRS丘脑毁损术的最大限制是毁损灶大小的不一致，这可能是由个体组织放射敏感性的差异引起的，并且是大多数无反应的原因。未来的研究应侧重于积累更多的双侧治疗数据，收集长期(> 5-10年)的结果，完善靶向，提高病变一致性，更好地预测震颤反应。
5. 专家意见
丘脑毁损术治疗震颤已有60多年的历史。早在上世纪90年代，射频热凝治疗的结果就与目前的结果相当(震颤减少69-72%，永久性并发症1-6%)。在过去30年中发生变化的是实现这一结果的可用方式。早在1968年，SRS就被提出作为一种无创的丘脑立体定向毁损方法。从一开始，治疗方案就引入了丘脑毁损术工作流程的重大变化，包括缺乏实时图像引导，不再使用微电极记录来精确定位目标，以及无法在手术当天评估干预的临床效果从本质上讲，所有被认为使射频丘脑毁损术安全的步骤都为了非侵袭性而被消除了。这可能会让功能神经外科医生感到不安。当然，DBS在20世纪90年代被引入，使用与射频相同的工作流程，并承诺更安全的双侧治疗，被证明具有更大的吸引力。从1993年开始，用了8年时间才达到第50篇关于DBS治疗ET 的原创文章，而SRS丘脑毁损术的相同里程碑是在17年后的2018年实现的。DBS导致毁损的使用率显著下降，直到引入MRgFUS后得以恢复毁损。新手术旨在像SRS一样进行无切口丘脑毁损术，同时允许实时临床和放射影像学评估。尽管与SRS相比，MRgFUS给患者带来了新的不便(剃头、MRI检查至少2-3小时、停止抗凝药物治疗)，但功能神经外科医生还是像20年前DBS一样广泛采用了这种干预措施。今天，ET患者可以在多种手术方案中进行选择，包括DBS和使用射频、MRgFUS和SRS进行的丘脑毁损术。这一决定可能具有挑战性，因为没有任何技术被证明优于其他技术。我们的方法是首先确定患者是否对DBS感兴趣。在我们的实践中，大约三分之二的病人没有兴趣。我们通常建议75岁以上的患者进行丘脑毁损术，因为手术更简单，不需要定期的亲自重新编程，不需要操作遥控器，而且很可能会提供足够持久的缓解。对于年龄小于60岁的个体，或有轻度步态或语言障碍的老年患者，我们倾向于DBS，因为它可以随着疾病的进展而调整，也可以在症状恶化时重新编程。相对于年轻人(<60岁)的DBS，丘脑毁损术的价值和持久性是一个值得进一步研究的突出问题。如果患者选择接受丘脑毁损术，所有三种选择(RF, MRgFUS和SRS)进行简要讨论。根据我们的经验，大多数患者对特定的手术方式没有强烈的偏好，通常会听从外科医生的意见。SRS被许多人认为是一种更快、更少痛苦的手术，不需要剃发。一旦解释了临床效果之前的潜伏期，患者就很少关心了。许多人会要求进行双侧治疗，因此应该事先讨论双侧治疗的途径。在Sherbrooke, SRS丘脑毁损术通常作为一线治疗，RF和MRgFUS用作补救手术。在多伦多，首先使用MRgFUS。实践中的这种可变性最终将允许对患者满意度和长期结果进行更好的比较数据。然而，最终起作用的不是射频、MRgFUS或SRS，而是丘脑毁损术。更好地了解毁损灶大小的目标和预测因素将是改善预后的关键。
