研究神经回路和治疗神经系统疾病的现有方法通常基于物理和化学线索来操纵和记录神经活动。这些方法通常涉及预定义、僵化和不可改变的信号模式，无法根据患者的病情或神经活动进行实时调整。随着神经接口的不断发展，对神经疾病和神经回路进行自适应和可修改治疗的体内研究现已成为可能。

在这篇综述中，总结了当前和潜在的各种模式的整合，以实现神经系统中精确的闭环调制和传感。重点介绍能产生或检测电、磁、光、声或化学信号的先进材料、设备或系统，并利用这些信号与神经细胞、组织和网络互动，进行闭环检测。此外，还阐述了开发闭环技术对于诊断和治疗癫痫、抑郁症等神经系统疾病、脊髓损伤患者的康复以及探索大脑神经回路功能的重要意义。

1.电刺激和记录

通过将电记录和电刺激集成到闭环系统中，实时监测神经信号放电并根据生物标记预测进行电疗，可提供个性化的精准治疗，从而缓解症状并改善患者的健康状况。根据不同的技术方法，闭环神经调控包含电刺激和电记录，光刺激和光学记录，电极刺激和光学记录，光刺激和电极记录，化学刺激和电极记录，电极刺激和电化学记录，超声刺激或记录，磁刺激或记录等方法。

结合电极记录和电极刺激的闭环控制方法的出现是治疗癫痫、抑郁症和帕金森病等神经系统疾病的变革性方法。此类系统能够实时调整刺激参数，以控制病态的大脑节律，显著提高治疗效率，减少刺激剂量，并将副作用降至最低。2013 年的临床试验表明，与传统的电刺激疗法相比，闭环系统可将患者的运动评分提高 22%，能耗降低 29%。个性化治疗、减少不必要的刺激、提高治疗效率、增强患者安全性等优势使闭环系统成为患者和医疗服务提供者的理想选择。随着技术的不断进步和临床研究的不断深入，闭环神经调控有可能彻底改变各种神经疾病的治疗方法，最终改善无数受此类疾病影响的患者的生活质量。此外，实现闭环控制的神经调节装置对于脊髓损伤（SCI）和截瘫行走患者的康复也很重要。例如，由电检测和电刺激单元组成的闭环系统可用于为因 SCI 而被诊断为四肢瘫痪的患者建立人工触觉反馈系统。与没有触觉反馈的脑机接口相比，该系统能显著提高患者在抓握任务中的功能表现。

2. 光学刺激和记录

随着基因编码技术的发展，光遗传学和荧光成像等光学技术应运而生。这些方法的特点是特异性强、准确、时间和空间分辨率高。在光遗传学中，将编码光激活离子传导调节器或生化信号蛋白的单个基因导入靶细胞]。光遗传学可对特定神经元进行急性或慢性兴奋或抑制调节，被广泛应用于神经科学研究。荧光成像技术则利用基因编码的荧光蛋白，通过荧光信号观察神经元和神经递质的活动。这两种技术的结合促进了全光学闭环控制技术的发展，实现了对神经回路的特定刺激以及对神经元活动和神经递质的精确记录。因此，为定量和精确研究神经回路功能提供了有效手段，促进了相关神经科学和神经疾病的研究。

这种全光学闭环控制方法能够灵活地操纵和定位神经元的活动。未来，可采用各种基因编码传感器和光遗传探针，通过选择性表达各种传感器和致动器，实现对各种神经元群的多重检测和控制。此外，随着基因编码钙离子、电压传感器和光遗传蛋白的开发，在线反馈回路的速度在未来将进一步提高。这些优势将进一步扩大全光闭环调节的应用范围，例如纠正癫痫和阿尔茨海默病的异常活动模式。总之，全光学闭环系统为光学脑机接口提供了一个新的视角。

3. 光电结合方法

将电生理记录和光刺激方法结合起来，可以实现对局部神经回路的连续闭环调节，而不会影响光遗传刺激时的电极记录。光纤在神经接口技术中应用广泛，通常利用光传输技术将外部光信号传送到大脑的特定区域，从而促进其在光遗传学研究中的应用。要将电极与光学元件结合起来，传统的热拉伸光纤生产技术是一种很好的策略。由于组成预制件的材料必须在拉伸过程中一起加热，因此所选聚合物、金属和复合材料必须具有足够低的粘度和相似的玻璃化转变温度和熔化温度。考虑到以上因素，预制件所选材料可以是聚碳酸酯（PC）、环烯烃共聚物（COC）、导电聚乙烯（CPE）、聚苯砜（PPSU）、聚醚酰亚胺（PEI）和低熔点金属，如锡（Sn），而不是光纤和玻璃中常用的材料。

光遗传刺激能以空间受限的方式影响特定的细胞群。因此，光遗传刺激可以高精度、高选择性地激活目标神经元类型。按需激活小脑表达卵磷脂的浦肯野细胞可抑制癫痫持续发作。图中显示了使用集成电检测和光遗传刺激的闭环系统组织自发性癫痫发作的工作流程。

4.化学刺激和电记录

神经系统是一个复杂的系统，以细胞之间复杂的相互作用为基础。神经化学物质和许多生化反应。电信号是复杂系统的外部效应之一，只能传递神经活动的部分信息，这就限制了仅基于电信号的调制在化学特异性和可解释性方面的作用。传感和操纵神经组织的化学条件可以提供具有高度细胞特异性和更精确剂量控制的神经调控。目前已在努力开发闭环化学特异性调制系统，一些研究实现了闭环控制，另一些研究则提供了有效的传感和刺激方法。下图将介绍这两种方法，作为设计未来闭环化学神经调控设备的参考。

这些化学特异性方法一般可分为两类，即对目标化学物质的特异性传感和对特定生化过程的直接刺激。特异性传感侧重于监测相关物质（如特定神经递质）的含量，并防止干扰物的影响。这些技术通常采用生物识别等特异性结合方法。光度测定法是化学特异性传感的一个例子，它使用荧光蛋白作为结合剂。同样，用光对光遗传蛋白进行特异性控制也是特异性刺激的一个例子。这些技术的重点是操纵神经系统的特定成分，如膜蛋白和神经递质。由于药物可以直接影响特定的生化过程，因此药物输送是化学刺激的主流。然而，同时具有化学传感和刺激功能的设备却鲜有报道。

为了开发兼具电生理记录和神经化学刺激功能的设备，一些研究人员将用于记录的电极与用于给药的微流控通道整合在一起。微流控通道可以连接到后端药物注射系统，从而实现按需方便地给药。微加工程序可用于制造结合电极和微流体通道的更精细、更紧凑的装置。一些研究小组开发了微加工工艺，利用金属电极和硅胶或聚合物制成的内置微流控通道实现调制装置。例如，Cho 等人利用微加工技术制作了一个 80 微米厚、40 微米厚的神经探针，该探针带有用于电生理记录的微电极阵列和用于给药的硅微流控通道。该探针被植入小鼠丘脑，微流控通道输送皮洛卡品诱发癫痫发作，电极记录与癫痫发作相关的神经活动。在这一成果的基础上，同一研究小组进一步开发了一种多柄神经探针，具有在更多部位记录神经活动和通过 SU-8 波导传输光的额外功能。结合考虑电生理信号反馈的控制系统，这些设备有望实现闭环调节。

5. 电/光刺激和电化学传感

目前已开发出采用特定电化学传感和电刺激技术的闭环调制系统。快速扫描循环伏安法（FSCV）可用于实现对神经递质的快速、实时电化学传感。Mohseni 等人利用快速扫描循环伏安法传感多巴胺，并使用植入式碳纤维微电极进行反馈控制电刺激，从而制造出一种用于大脑多巴胺闭环调节的 SoC。即时化学计量学与传感和刺激相结合，实现了自动恒温，通过开关键（OOK）控制将电诱发的多巴胺浓度维持在两个设定阈值之间。该装置的性能在大鼠背侧纹状体中得到了活体验证。

6.闭环系统中的超声波和磁性检测

在本节中，讨论超声波和磁技术在神经科学研究中的应用，以及它们在闭环神经调控系统中的应用和挑战。超声和磁技术在神经科学研究中大有可为。作为一种非侵入性策略，聚焦超声（FUS）具有高度的空间特异性和相当的穿透深度，因此成为一种流行的神经调控方法。特别是，聚焦超声与微泡介导疗法相结合，可促进药物穿过血脑屏障（BBB），治疗多种神经相关疾病。与传统的高压超声束造成的组织消融不同，微气泡监测利用气泡振荡的机械效应对 BBB 进行可逆调节，从而将大分子治疗药物输送到目标神经组织。此外，被动空化检测（PCD）可以利用微气泡发射信号的傅里叶光谱提供一种可控的治疗方法。就 PCD 而言，血管中的空化现象可分为两类，即稳定空化和惯性空化。谐波发射（HE）和宽带发射（BE）可分别显示稳定空化和惯性空化的强度。

小 结

闭环控制系统是神经科学研究的一个重要前沿领域。多模态刺激和检测技术的整合有可能在临床环境中治愈以前棘手的神经系统疾病，如抑郁症和帕金森病，甚至使瘫痪患者恢复活动能力。

  https://doi.org/10.1002/adhm.202303289