【中国声音】北京协和医院干细胞临床研究中心正式发表人源神经干细胞经鼻粘膜途径移植治疗帕金森病的安全性和初步疗效的1期临床研究结果 - 脑医汇 - 神外资讯

帕金森病是一种高致残率和致死率的神经系统退行性疾病，帕金森病的发病率因地区和年龄群体而异。一般而言，帕金森病主要影响50岁以上的老年人，随着年龄的增加而上升，65岁以上的老年人中大约有1%受到影响，而在80岁以上的群体中，这一比例可能更高。在中国，帕金森病的发病率大约为160例-180例/10万人。这一数据表明，随着中国人口老龄化的加速，帕金森病患者数量在不断增加。预计到2030年，中国的帕金森病患者数量将达到500万人，这一增长趋势突显了对帕金森病诊治和管理的迫切需求。

帕金森病给患者、家庭和社会都带来很大的危害：

对患者的影响

帕金森病主要表现为运动功能障碍，如静止性震颤、肌肉僵硬、运动迟缓和平衡问题。这些症状严重影响患者的日常生活和工作能力，导致自理能力下降。随着病情进展，患者可能会出现认知障碍和情绪问题，如抑郁、焦虑和AD，进一步影响生活质量和寿命；

对家庭的影响

帕金森病患者需要长期的照护和支持，这对家庭成员，特别是主要照护者，造成了重大的情感和经济负担。家庭成员可能需要调整工作和生活安排以便照顾患者，这可能导致家庭收入减少和生活压力增加；

对社会的影响

帕金森病增加了医疗保健系统的负担，此外疾病还会导致患者和家属早退休或丧失工作能力，从而影响社会经济生产力；

长期照护和医疗成本

帕金森病患者通常需要多种药物治疗和可能的手术干预，如脑深部电极刺激治疗。随着病情的进展，医疗费用和长期照护成本会显著增加，这不仅加重了患者家庭的财务压力，也增加了公共健康支出。

目前帕金森病的主要治疗方法包括药物治疗和脑深部电极刺激手术治疗，然而它们都存在一些不可克服的问题，如药物不良反应及手术适应症等，而且均不能阻止病情的进展。因此，开发其他安全且有效的治疗方法一直是临床迫切的需求。自上世纪80年代以来，全球范围内已开展多项利用干细胞疗法治疗帕金森病的临床研究，已取得一定的进展。由于干细胞可以分化成多巴胺能神经元和分泌各类细胞因子，可以改善部分帕金森病患者的症状并在一定程度上恢复神经系统功能，因此干细胞治疗也被认为是治疗帕金森病的一个有前途的方法。近年来，相关的临床研究主要是围绕诱导多能干细胞（iPSCs）和成体干细胞（神经干细胞）开展。

目前，在国际范围内有多项针对帕金森病患者的干细胞治疗的临床试验正在进行中，但都是采用脑立体定向途径或腰椎穿刺的方法输注干细胞，前者需要有创手术病人难以接受，后者亦需要住院进行治疗且疗效不明确。经鼻粘膜途径移植治疗，作为一种新型的细胞移植方法，相较于传统的立体定向或腰椎穿刺移植具有操作简单、方便、无创等多种优势，可以在门诊或者病房床旁进行治疗，具有不可比拟的优势，患者容易接受。此外，经鼻方法易于重复，方便多次移植干细胞治疗。为了验证经鼻黏膜途径移植神经干细胞这种方式的安全性、可行性和有效性，北京协和医院神经外科王任直教授、包新杰教授和神经内科万新华教授团队开展了一项单中心、开放标签、剂量递增的人源神经干细胞（ANGE-S003）经鼻粘膜途径移植治疗帕金森病的安全性和初步疗效的I期临床研究，这也是迄今为止世界首项人源神经干细胞经鼻粘膜途径移植治疗帕金森病的临床研究。本研究正式通过北京协和医院等各级伦理委员会批准并经国家干细胞临床研究专家委员会批准备案。研究中使用的人源神经干细胞（ANGE-S003）由上海安集协康生物技术股份有限公司提供。相关研究论文于北京时间2024年5月10日正式在Journal of Neurology, Neurosurgery& Psychiatry杂志（IF：11.1，中科院Q1/TOP）线上发表。

该I期临床研究起自2019年9月至2021年3月，共纳入了18例50-75周岁、诊断符合MDS临床确诊的帕金森病、病程5年以上、Hoehn and Yahr分期为3期期末的帕金森病受试者。18例帕金森病受试者被依次分配到3个剂量组，每组6例受试者，每周接受一次神经干细胞经鼻粘膜途径移植，共进行4次移植。治疗结束后完成为期12个月的随访评估，最后一例受试者于2022年7月完成所有随访。

本研究的主要终点为安全性指标，主要观察受试者经鼻粘膜途径移植ANGE-S003的安全性和耐受性，包括治疗相关或其他的不良事件及严重不良事件、实验室检查、脑部磁共振等。

本研究的次要终点为受试者经鼻移植ANGE-S003的初步有效性，主要观察受试者治疗结束后各个随访点的MDS-UPDRS评分。

团队分工

神经内科团队负责门诊筛选病人，治疗前病情评估，以及治疗后各个随诊时间点的疗效评估；神经影像团队负责治疗前以及治疗后各个时间点的磁共振扫描以及PET-CT扫描以及疗效评估；数据统计分析团队负责所有数据的整理、统计和分析；CRO公司负责协助资料收集及督促、检查病人各个时间点工作完成情况；上海安集协康公司负责提供高质量人源性神经干细胞和转运至北京协和医院干细胞治疗中心；医院干细胞治疗中心负责全程监督以及细胞质量复核检查；神经外科团队负责课题设计、病人全程管理、干细胞移植以及文章撰写。各个团队分工合作，在保证病人安全的基础上，顺利完成所有研究工作。

研究主要结果显示，在治疗结束后的12个月随访期间，7例受试者共发生了14起不良事件，未发生与ANGE-S003神经干细胞相关的严重不良事件。安全性检查未发现任何临床有意义的安全问题。脑部磁共振成像未发现肿瘤形成或异常征象。

次要结局显示，在16名有12个月MDS-UPDRS数据的受试者中，所有时间点的MDS-UPDRS总分均有显著改善（P<0.001），这种改善从第3个月开始，一直持续到第12个月。其中治疗结束后第6个月的改善幅度最大，平均减少了19.9分（95%置信区间，9.6至30.3；P<0.001）。受试者MDS-UPDRS评分量表的改善与细胞剂量水平之间没有明确相关性。

本研究具有重要的临床意义：这一新型的经鼻黏膜细胞移植方式为帕金森病患者的细胞治疗提供了新的思路、开辟了新的路径，同时为其他脑部疾患的细胞治疗带来新的希望。在这项首次针对帕金森病患者进行的经鼻神经干细胞移植的临床研究中，结果显示经鼻黏膜移植神经干细胞是安全可靠的，受试者表现出良好的耐受性。随着时间的推移，受试者的临床症状有所改善，神经干细胞疗效可在治疗结束后第6个月达到峰值。本中心正在筹划未来开展更大规模、更长随访时间的前瞻性随机对照II期临床研究，以进一步明确神经干细胞经鼻粘膜途径移植治疗帕金森病的疗效。

文章网页链接：

https://jnnp.bmj.com/content/early/2024/05/09/jnnp-2023-332921

第一作者

姜燊种博士

中国医学科学院北京协和医院

北京协和医院神经外科2021级临床型博士研究生，师从王任直教授。

王含主任医师

中国医学科学院北京协和医院

北京协和医院神经内科主任医师、博士研究生导师、医学博士，美国Johns Hopkins医学中心和美国国立卫生院（NIH）访问学者。担任国际运动障碍协会亚太区域（MDS-AOS）分委会委员，中华医学会神经病学分会帕金森病和运动障碍病学组秘书，北京医学会神经病学分会帕金森病和运动障碍病学组常委等。主持和参加国家自然科学基金面上项目、国家重点研发计划帕金森病相关的多项研究。

杨程显博士

北京大学第一医院

医学博士，毕业于中国医学科学院北京协和医院，国家留学基金委联合培养博士（清华大学-哈佛医学院），现就职于北京大学第一医院。

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通讯作者

包新杰主任医师

中国医学科学院北京协和医院

北京协和医院神经外科副主任，主任医师，博士研究生导师，国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项首席科学家。现任北京医学会神经外科分会青年委员会副主任委员，中国医促会神经外科分会委员，中国神经科学学会神经外科基础与临床分会委员，北京医师协会神经修复学专业专家委员会委员。

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万新华主任医师

中国医学科学院北京协和医院

北京协和医院神经内科主任医师、教授，博士生导师，中华医学会神经科分会帕金森及运动障碍病学组副组长，中华医学会老年医学分会神经病学专业学组委员。长期从事神经病学的临床、教学及科研工作，专长于运动障碍病（锥体外系疾病）的诊断和治疗。主持或参与国家及北京市自然科学基金、高技术研究发展计划（863计划）、国家十三五重大专项等科研课题多项。

王任直主任医师

中国医学科学院北京协和医院

主任医师、教授，博士研究生导师。曾任北京协和医院神经外科主任，现任北京协和医学院细胞治疗学系副主任，香港中文大学（深圳）医学院顾问教授，国家干细胞临床专家委员会委员，卫生部中央保健局专家。在神经系统疾病的干细胞治疗领域，曾获国家发明二等奖、国家教委科技进步二等奖等奖项。

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