CONSENSUS REVIEWS
1.脑肿瘤相关癫痫管理：神经肿瘤学会（SNO）关于当前管理的共识综述Brain tumor-related epilepsy management: A Society for Neuro-oncology (SNO) consensus review on current management
Edward K Avilaand others
Neuro Oncol. 2024 Jan 5;26(1): 7–24, doi.org/10.1093/neuonc/noad154
肿瘤相关癫痫（TRE）发作通常是脑肿瘤的首发症状。癫痫发作的控制往往与肿瘤的生长相一致，亦可通过肿瘤治疗得到改善。TRE因肿瘤类型而异，低级别胶质瘤的发生率高于高级别胶质瘤。少突胶质细胞瘤比星形细胞瘤更容易出现TRE，同时IDHmt的肿瘤比IDHwt肿瘤更容易出现TRE。神经影像学检查对于识别脑肿瘤和确定致痫病灶至关重要。功能神经成像包括PET、SPECT和fMRI。氨基酸示踪剂最有助于确定非肿瘤性癫痫患者的癫痫发生区域。
治疗TRE最常用的ASM是左乙拉西坦，单药治疗6个月无癫痫发作率为39-96%，12个月无癫痫发作率为68-96%。丙戊酸的6个月无发作率为65%，12个月无发作率为30-62%。约有70%的神经肿瘤外科医生在开颅手术后常规使用短程ASMs，在没有首发癫痫发作症状时使用左乙拉西坦治疗7天以预防术后癫痫发作。对于癫痫持续发作的患者，应逐步增加剂量至最大耐受剂量。尽管优化了单药治疗，但癫痫仍持续发作，应及时添加第二种ASM，建议将具有不同作用机制的ASMs联合使用。手术切除肿瘤是TRE患者最有效的治疗策略。放疗和化疗可减少胶质瘤患者的癫痫发作频率。立体定向间质照射可改善40%-100%无法切除的低级别胶质瘤的癫痫发作控制。75%-100%的药物难治性癫痫和低级别胶质瘤患者通过适形体外放射治疗控制了癫痫发作。
最近的证据表明，肿瘤微环境与肿瘤生长和癫痫发生的分子和生理途径之间存在着复杂的相互作用。癫痫发作管理主要依赖于使用非酶诱导型ASM，并仔细考虑肿瘤稳定性和肿瘤综合治疗。从诊断方法到个性化治疗方案，建议由一个MDT团队对癫痫发作进行最佳管理，以达到在最大限度地控制癫痫发作和减少ASM的不良反应之间取得平衡。在确定不同肿瘤病理与癫痫发作相关的生物标志物和机制方面取得的进一步进展将有助于制定影响肿瘤和癫痫治疗效果的靶向治疗策略。Pediatric low-grade glioma: State-of-the-art and ongoing challenges
Jason Fangusaroand others
Neuro Oncol. 2024 Jan 5;26(1): 25–37, doi.org/10.1093/neuonc/noad195
小儿低级别胶质瘤（pLGG）是儿童时期最常见的中枢神经系统（CNS）肿瘤，占所有小儿CNS肿瘤的30%-40%。pLGG现在已被普遍认为是一种慢性疾病，因此更加重视生活质量的保护。pLGG最常见的部位是小脑，其次是大脑半球、中线、视路和脑干。
2021年《WHO CNS分类》中pLGG分为4个不同的实体：(1) MYB或 MYB1改变的弥漫性星形细胞瘤，(2) 血管中心型胶质瘤，(3) 幼年多形性低级别神经上皮肿瘤，(4) MAPK通路改变的弥漫性低级别胶质瘤。pLGG 的体细胞驱动事件图证实其主要特征是MAPK/ERK通路信号的异常激活。BRAF基因的结构变异是最常见的体细胞驱动事件，在所有散发性pLGG中占70%。第二类散发性pLGG是携带FGFR家族基因改变。更罕见的 pLGG 亚型的基因包括MYB家族转录因子或NTRK。
pLGG的主要治疗方法是手术切除。但许多pLGG发生在深部结构中，例如视路；或脑干的中线位置；或与运动密切相关的位置，手术难以切除。化疗是pLGG患者全身治疗的主要方法。包括卡铂和长春新碱（CV）联合疗法；硫鸟嘌呤、丙卡巴嗪、洛莫司汀和长春新碱（TPCV）联合疗法；长春新碱单药疗法；以及卡铂单药疗法。初治pLGG患者，大多数化疗后5年PFS在45%至55%之间。
MEK抑制剂赛鲁米替尼的治疗结果显示复发性和进展性pLGG患儿的影像学反应率为30%-40%。MEK 抑制剂曲美替尼治疗复发性pLGG（BRAFV600E突变）结果显示反应率为15%。而曲美替尼与达拉非尼联合治疗BRAFV600E突变pLGG的客观反应率为25%。初治BRAFV600E突变pLGG的前瞻性试验将达拉非尼加曲美替尼与CV进行了比较。D+T组的应答率和中位PFS分别为47%和20.1个月，而CV组分别为11%和7.4个月。FIREFLY-1是一项多中心2期研究，评估了托伐非尼单药治疗BRAF改变癌症患者的疗效和安全性，总反应率为64%。放射治疗（RT）是治疗pLGG的一种有效方法，但它与后期效应的巨大并发症相关，包括神经认知障碍、内分泌异常、继发性恶性肿瘤和血管并发症；不建议大多数确诊为pLGG的儿童采用这种方法。
尽管在了解pLGG分子结构和使用靶向疗法方面取得了重大进展，但目前仍面临许多挑战。其中三大挑战包括临床前pLGG模型、pLGG早期临床试验的标准化以及pLGG的耐药性和复发现象。1.神经肿瘤学中的核酸适配体：一种新兴的治疗方式
Aptamers in neuro-oncology: An emerging therapeutic modality
Caroline Dohertyand othersNeuro Oncol. 2024 Jan 5;26(1): 38–54, doi.org/10.1093/neuonc/noad156核酸适配体是通过酶或固相化学合成的长度为数十个核苷酸的单链RNA或DNA分子，这些单链折叠成特有的三维形状，通过静电、氢键和范德华力与多种分子靶点结合从而改变靶点的活性。其独特的潜在优势有：①分子量小，更有效地渗透血脑屏障；②适配体本身是非免疫原性和无毒的；③生产适配体无需动物或细胞培养，成本低，并可能实现患者特异性适配体的快速开发；④适配体可以使用存在于不同细胞或组织中的异质或未定义的靶标(蛋白质、脂质、糖蛋白等)进行训练；⑤修饰的RNA和DNA寡核苷酸可以在低温或冻干条件下长期储存，可以承受重复的冻融循环很容易重组，具有很强的稳定性；⑥适配体通过标准化和可重复的方法合成，以高度的批次一致性制造。
使用自然选择的原理开发适配体，该过程称为指数富集配体系统进化（SELEX）。典型的SELEX过程始于一个包含数十至数百万亿寡核苷酸的文库，其中包含长度为20-60个核苷酸的随机合成区域，两侧有末端引物结合区，可以同时扩增文库中的所有序列。SELEX通过三个确定步骤来创建一轮选择，即用感兴趣的目标随机孵育寡核苷酸文库、去除未结合的寡核苷酸并捕获与目标结合的寡核苷酸、通过PCR扩增与目标结合的分子。之后再生一个狭窄的候选适配体池，用作下一轮的起始材料。重复这个过程，直到观察到库富集。针对越来越复杂的靶标，SELEX方法可应用于活哺乳动物细胞 (cell-SELEX)、整个组织或肿瘤动物 (in vivo-SELEX) 等。SELEX 不是识别特定的分子靶标，而是训练适配体来区分差异，以便适配体识别新的肿瘤细胞表面生物标志物，从而引发适配体解决肿瘤间/肿瘤内异质性问题。
由于RNA和DNA适配体在人血清或脑脊液中容易被核酸酶降解，并且RNA适配体在生理pH下容易被水解。因此已开发出两种化学修饰来保护适配体：（1）在化学修饰之前根据其行为选择未修饰的适配体；（2）通过使用化学修饰的文库将修饰构建到选择过程中。其中包括，磷酸二酯主链或糖的改变、修饰核苷酸的碱基、增加全身稳定性和携带疏水性碱基、5'- 或 3'- 末端修饰、添加末端N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)等。在适配体特异性和稳定性建立后，将其与化疗药物、siRNA、纳米颗粒、放射性核素和蛋白质偶联，将药物运送到目标细胞或组织。在神经肿瘤学中，大多数新适配体都是通过 cell-SELEX 针对 GBM 模型进行选择的，利用这种方法开发的适配体具有严格的靶标特异性，并且在某些情况下具有与小分子药物类似的受体抑制作用。然而，它们通常需要修改以优化治疗用途。
至今已开展的研究包括：抗EGFRVIII适配体U2 、与EGFRvIII结合适配体 32和CL4 、对亲本人GBM系 (U87MG) 选择并开发的、与人PDGFRβ 胞外域结合适配体Gint4.T、针对人GBM系U251选择的适配体GBI-10靶向肿瘤恶性相关的固生蛋白-C；可结合多种GBM细胞系的GBM特异性适配体GBM128和GBM131、针对人神经胶质瘤细胞系SHG44的DNA适配体S6-1bx结合针对人星形胶质细胞系SVGp12进行负筛选，初步证据表明可与纤维蛋白结合；针对新鲜制备的GSC开发的适配体W5-7。
In vivo-SELEX是一种相对较新的方法，其具有许多理论优势，但尚未产生临床前神经肿瘤适配体。目前已开展研究包括：1）脑特异性适配体A15，是通过将2'-f-嘧啶修饰的适配体库注射到小鼠尾静脉中，经处理后提取大脑，扩增脑特异性适配体以进行下一轮选择；适配体A15与脑毛细血管内皮结合并渗透到健康小鼠脑实质中，A15靶点尚未确定，但证明适配体可以选择穿过血脑屏障；2）儿童神经母细胞瘤肿瘤抗糖脂GD2适配体，在疾病小鼠模型中，这种适配体可以在体循环中存活，并进入神经母细胞瘤，而不会引起可观察到的免疫反应；适配体结合多西环素疗法在神经肿瘤治疗中，具有高特异性和更少副作用的潜力；3）RA16是一种聚乙二醇化2'F-嘧啶RNA 适配体，在小鼠腋下肿瘤模型中针对NCI-H460非小细胞肺癌细胞进行选择；当RA16与表柔比星缀合时，在体内和体外对肺癌细胞表现出更高的毒性；适配体可结合两种不同的RNA解旋酶DHX9和p68。
在神经肿瘤学中应用适配体的大部分临床前研究都集中在使用适配体作为靶向部分，直接偶联到治疗药物上，在碱基对之间插入治疗药物，或修饰纳米递送系统。
1.几种类型的适配体-药物偶联物 (ApDC) 已经应用于针对原发肿瘤部位和转移灶的癌症治疗策略。研究表明适配体不仅有助于细胞摄取，而且有助于药物的保留。ApDC在体内模型中证明了血脑屏障的胞吞作用，并特异性靶向脑内肿瘤细胞。未来适配体介导的siRNA传递也可能旨在调节融合癌基因的表达，针对融合癌基因设计siRNA，使其桥接两个转录物的连接位点，从而减少融合蛋白的表达，而不损害正常蛋白的表达。
2.适配体与纳米递送系统结合。①将AS1411添加到 (Lγ-谷氨酰-谷氨酰胺)-紫杉醇 (PGG-PTX) 纳米缀合物药物递送系统中，形成AS1411-PGG-PTX，能导致复合物的细胞结合增加以及随后的内化；AS1411偶联可增加肿瘤中复合物的保留，比非靶向递送系统更有效地穿透体外肿瘤球；②AS1411与包封氧化氢酶的二氧化硅纳米颗粒“CAT-SiO2”藕合，向肿瘤细胞共同递送增敏剂和氧气发生器，为超声治疗（超声诱导局部杀肿瘤活性氧[ROS]的产生）的组织提供基础；③AS1411也被用作增加病毒摄取的缀合物，核酸适配体被病毒转导GBM细胞的效率是表达正常水平核仁蛋白和Tenascin-C的HUVEC细胞的4至5倍；④与Dactolisib (“@PNPs-Gint4.T”) 结合的适配体纳米复合物在体外被PDGFRβ过表达细胞内化，该药物通过纳米载体递送时的毒性比在游时至少高1000倍，且药物能快速有效地摄取到靶细胞中；⑤GMT8是一种针对U87细胞的适配体，被添加到PEG涂层的Ag-Au核壳纳米颗粒（GSGNP）的表面，可以增强放射治疗的疗效。
鉴于适配体作为“化学抗体”的特性，它们是很有前途的诊断工具，可用于染色实体组织活检样本、识别新的脑脊液生物标志物和开发液体活检诊断技术。适配体H02，可靶向整合素α5β1，因此被研究用于神经肿瘤学中实体组织活检的诊断。
适配体可以很容易地与荧光团和放射性核素结合，其在神经肿瘤学成像中的应用前景广阔。如TTA1是一种被认为靶向细胞外基质蛋白tenascin-C的适配体，通过与螯合剂MAG2偶联，以荧光（罗丹明红x标记）或99mTc放射标记的方式制备，其在10-60分钟内显示出快速的肿瘤穿透，特异性肿瘤标记持续18小时有利于成像；AS1411与荧光团Cy3和血脑屏障靶向肽TGN结合，增加颅内小鼠胶质瘤标记。荧光肿瘤靶向适配体已被测试作为一种术中工具，以帮助确定肿瘤边界。适配体A32旨在靶向EGFRvIII，并与新一代光量子点结合；具有网状内皮清除和血浆蛋白吸附的功能而降低毒性；可穿透血脑屏障，选择性地在小鼠原位胶质瘤中积累，可能是通过与EGFRvIII结合，产生强烈的荧光信号，使肿瘤边缘清晰可见。
适配体技术有望在临床神经肿瘤学中带来重大进展。迄今为止，该领域缺乏将先进的神经肿瘤学动物模型与创新的体内SELEX方法相结合的报道。未来的方法需要选择适配体，因为它们能够靶向整个动物的原位异种移植肿瘤，同时仅将化疗药物递送到靶向部位。未来的发展可能包括收集脑肿瘤特异性，甚至是患者特异性的适配体文库，可以结合治疗方法来解决肿瘤异质性，推动神经肿瘤学的个体化治疗发展。
图：传统上的SELEX方法
BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS
1.Sirtuin 2抑制剂：调节全基因组染色质构型——诱导ATRX缺陷的恶性胶质瘤衰变
Sirtuin 2 inhibition modulates chromatin landscapes genome-wide to induce senescence in ATRX-deficient malignant glioma
Prit Benny Malgulwarand others
Neuro Oncol. 2024 Jan 5;26(1): 55–67, doi.org/10.1093/neuonc/noad155
在胶质瘤中，广泛存在ATRX功能丧失，可诱导广泛的染色质重塑，驱动转录移位和致癌表型。ATRX缺乏症在一系列神经上皮和间充质肿瘤中高水平发生，被认为可诱导端粒替代延长(ALT)。ATRX缺乏还可能通过g -四重体DNA二级结构在全基因组范围内的积累而促进复制应激和DNA损伤，并通过染色质标记和表观基因组图谱调节与发育相关的转录程序。最近对多种肿瘤变异的研究表明，靶向表观遗传异常抑制癌细胞的致癌表型是可行的。虽目前尚无针对ATRX缺乏的有效治疗策略，但之前的研究表明类似的方法在ATRX缺陷胶质瘤中有潜在疗效。针对这些广泛的表观基因组改变，在本研究中，我们利用多组组学整合和CMAP连接图来确定可能逆转ATRX 缺陷转录变化的候选药物。然后，我们采用疾病相关的实验模型来评估功能表型，并将这些研究与表观基因组分析相结合来阐明分子机制。我们综合了计算机模拟（In-Silico）分析、体外和体内疾病建模以及整体表观组谱，以表征一种针对含有染色质重塑基因ATRX失活的恶性胶质瘤的可行方法。
CMAP分析和转录/表观基因组谱分析表明，III类HDAC Sirtuin2 (SIRT2)是ATRX缺陷细胞表型的核心环节，也是ATRX缺陷胶质瘤不良预后的驱动因素。我们的发现对目前无法治愈的脑肿瘤的治疗具有转化意义，并且为系统的靶向癌症中的表观基因组功能障碍提供了一个可行的框架。
在ATRX/ATRX缺陷的mNPCs/人GSCs中，用小分子抑制剂靶向SIRT2可逆转ARTX转录特征，抑制了体内ATRX缺陷的GSCs的生长，并损害细胞运动并促进衰老。MEME分析表明KLF16是一个关键的转录调节因子，介导14K16ac谱改变对细胞运动和凋亡基因集的影响。
综上所述，我们在假定的胶质瘤细胞起源中，发现并表征了ATRX缺乏诱导的致癌表型的新分子机制，并在小鼠基因和人类GSC模型中有效的靶向潜在的表观基因组功能障碍，证明了药物在体内体外的有效性。我们的工作揭示了一条针对表观遗传驱动癌症的精确治疗开发的可行途径，我们期望类似的方法可以有效干预其他致命性肿瘤。
图二：Sirt2i逆转atrx缺陷的转录谱，影响运动和衰老。图2D数据显示Sirt2i增加了衰老。
图五D：我们发现MEME相关的KLF16靶基因在在Atrx- mNPCs中被sirt2i广泛下调。图五E、F：GSEA分析显示与细胞运动有很强的负相关，与细胞凋亡有正相关。2.抑制CDK7和CDK9：干扰GBM的转录、翻译和细胞干性-诱导与TMZ敏感性无关的细胞毒性
CDK7 and CDK9 inhibition interferes with transcription, translation, and stemness, and induces cytotoxicity in GBM irrespective of temozolomide sensitivity
Isha Bhutadaand others
Neuro Oncol. 2024 Jan 5;26(1): 70–84, doi.org/10.1093/neuonc/noad143
目前胶质母细胞瘤（GBM）治疗方案及疗效有限，其副作用会导致神经毒性和认知障碍。CDK7和CDK9抑制剂可抑制癌基因，可能会特异性靶向活跃分裂的GBM细胞和GSCs（胶质瘤干细胞），而不影响已分化的脑细胞。
CDK7抑制剂（THZ1）和CDK9抑制剂(SNS-03225、LY285778526、AZD457327、28、NVP229和JSH15030)通过抑制Pol II和p70S6K，显著降低GBM细胞系、患者源性GBM细胞以及GSCs的活力、侵袭性和自我更新。在本研究中，使用MTT比色法证实CDK7和CDK9抑制剂（THZ1和SNS032）通过引起p70S6K磷酸化的下降（SNS032作用比THZ1大）可显著降低GBM细胞的活力。Click-iT OPP (O-Propargyl-Puromycin)试剂证明THZ1和SNS032抑制了p70S6K活性和新生蛋白合成。p70S6K和Akt的双重抑制剂M2698能在一定程度上与THZ1和SNS032起协同作用，降低U251、U87和H4细胞的活力（用鸡尾酒抗体探测也证实M2698处理确实抑制了p70S6K活性），而单独使用M2698处理可能会增强GBM细胞的增殖和存活。BrdU掺入试验证明了抑制剂在诱导凋亡之前减弱增殖并诱导有丝分裂停止。THZ1和SNS032可减少细胞的迁移；与M2698联用在测试剂量下没有起迭加效应，不同GBM细胞系对抑制剂的反应不同。THZ1和SNS032抑制了U251和U251R细胞在软琼脂中的非锚定生长，而TMZ只抑制了对TMZ有反应的U251细胞的集落形成。肿瘤细胞球实验证明CDK7和CDK9抑制剂可有效抑制TMZ难治性GBM细胞的生长和干细胞样特征。
使用TCGA数据分析表明CDK9、Sox2、Sox9和p70S6K可能参与GBM的致瘤性，抑制它们会对GBM的生长产生负面影响。通过RNA-Seq分析和超几何检验表明抑制CDK7和CDK9后，参与神经元活性、可塑性、肿瘤抑制、细胞周期阻滞、细胞分化、DNA损伤和/或凋亡等多个基因，如EGR1、ARC、GADD45A、GADD45B和CDKN1C的表达增加，提示这些抑制剂抑制GBM生长的可能机制。
而对原代大鼠皮质神经元的分析表明CDK7和CDK9抑制剂在抑制GBM而不引起有丝分裂后神经元细胞毒性方面具有治疗潜力。
研究结果表明，靶向CDK7或CDK9是抑制GBM生长和自我更新的可行策略，且神经毒性风险低。这些抑制剂作为单一药物或与目前的标准治疗联合使用对GBM有效似乎是合理的。
图2：M2698抑制p70S6K，但增强Akt和ERK磷酸化：A-C：在单独或联合THZ1、SNS032或M2698处理的U87 (A)、U251 (B)和H4 (C)细胞中，S411和T421/S424细胞中P-p70S6K、P-Akt和P-ERK的WB。D-E: THZ1或SNS032处理的U251和U87细胞中BrdU掺入的免疫荧光染色(IF)(绿色- BrdU，蓝色- DAPI)，刻度条，25µm；F：BrdU阳性细胞的定量。G-H：流式细胞仪对500 nm SNS032或25nm AZD4573处理24或48小时的T98G (G)和U87 (H)细胞进行细胞周期分析。Y轴为细胞周期G1、S、G2期的细胞百分比。I-K：H4和U251细胞在THZ1、SNS032或M2698存在24或48小时的伤口愈合试验。细胞迁移通过测量伤口的面积。L：软琼脂法定量测定THZ1或SNS032处理U87和H4细胞形成的菌落数量。
图3：TMZ耐药的GBM细胞对THZ1和SNS032：A：MTT检测有反应。TMZresponsive (U251)和resistant (U251R)细胞对THZ1和SNS032同样敏感。B：经TMZ(100µM)、THZ1 (100 nm)或SNS032 (500 nm)处理的U251或U251R细胞中P-Pol II和P-p70S6K的WB。C, D：用THZ1, SNS032或TMZ按指定剂量处理U251或U251R细胞的软琼脂测定。E：指定剂量TMZ、TMZ+THZ1或TMZ+SNS032治疗U251R细胞对胶质瘤球体生长的抑制作用；比例尺，1000µm。F：大于50µm的球的定量。G：THZ1、SNS032或TMZ单独或指定组合处理U251或U251R细胞中Sox2和Sox9的表达WB。3.一种新型EGFR变体EGFRx通过STAT5维持胶质母细胞瘤干细胞
A novel EGFR variant EGFRx maintains glioblastoma stem cells through STAT5
Wei Huangand others
Neuro Oncol. 2024 Jan 5;26(1): 85–99, doi.org/10.1093/neuonc/noad153
胶质母细胞瘤是致命的脑肿瘤，含有能够传播肿瘤的胶质母细胞瘤干细胞（glioblastoma stem cells，GSCs）。在胶质母细胞瘤中经常被检测到EGFR基因扩增或突变，并与不良预后有关。本研究探索GSCs中的EGFR变体及其在维持GSCs和胶质母细胞瘤进展中的作用。
通过生物信息学HISAT-StringTie-Ballgown管道分析EGFR变体，并通过5ʹ RACE、RT-PCR、核糖核酸酶保护实验（ribonuclease protection assay）和Northern印迹杂交验证。通过神经球、细胞活性、颅内异种移植和RNA-seq测定研究EGFRx的功能。通过蛋白印迹、免疫共沉淀、免疫荧光、荧光素酶报告基因、RT-PCR和CUT&Tag测定研究EGFRx-STAT5信号通路。
结果：鉴定出一种新型EGFR变体（EGFRx），该变体仅在GSCs中特异性表达。与缺失外显子2-7的EGFRvIII变体不同，EGFRx的特征在于缺失外显子2-14，并编码不具有整个细胞外配体结合域的EGFR蛋白。我们观察到，EGFRx表现出显著的糖基化，对GSC自我更新、增殖和肿瘤发生至关重要，并且在胶质母细胞瘤中比正常脑组织更为活跃。在机制上，EGFRx通过激酶域的自发不对称二聚化在GSCs中持续并特异性地激活STAT5。
这表明EGFRx通过持续激活STAT5在维持GSC表型中发挥重要作用，EGFRx-STAT5信号通路促进胶质母细胞瘤的进展，是胶质母细胞瘤的一个有前途的治疗靶点。4.EPIC-1042作为一种强大的PTRF/Cavin1-caveolin-1相互作用抑制剂诱导PARP1自噬降解并抑制胶质母细胞瘤中替莫唑胺的外排
EPIC-1042 as a potent PTRF/Cavin1–caveolin-1 interaction inhibitor to induce PARP1 autophagic degradation and suppress temozolomide efflux for glioblastoma
Biao Hongand others
Neuro Oncol. 2024 Jan 5;26(1): 100–114, doi.org/10.1093/neuonc/noad159
替莫唑胺（TMZ）治疗胶质母细胞瘤的效果受到多种机制的影响，包括TMZ的外排、自噬、碱基切除修复（BER）途径以及O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的水平。EPIC-1042被发现能够作为一种强大的PTRF/Cavin1-caveolin-1相互作用抑制剂，通过促进胶质母细胞瘤中的PARP1自噬性降解和抑制细胞内替莫唑胺（TMZ）的外排来发挥作用。胶质母细胞瘤是颅内最常见的原发肿瘤，具有恶性进展迅速、对放化疗不敏感、复发率和致死率高、预后很差等特点。目前，替莫唑胺（TMZ）是唯一的临床治疗化疗药，但TMZ耐药问题日益突出，显著限制了TMZ的临床疗效。
本研究通过基于受体的虚拟筛选获得EPIC-1042，以及使用共免疫沉淀和pull-down试验来验证EPIC-1042的阻断效果。同时，还使用了Western印迹、共免疫沉淀和免疫荧光等方法来阐明EPIC-1042的作用机制。体内实验则用于验证EPIC-1042在增强胶质母细胞瘤细胞对TMZ敏感性方面的效果。
分析实验结果， TMZ进入细胞后，通过两次代谢生成重氮甲烷，对DNA造成损伤。PARP1在DNA损伤修复途径中起关键作用，EPIC-1042通过物理方式打断了PTRF/Cavin1和caveolin-1的相互作用，导致小型细胞外囊泡（sEVs）的分泌减少，EPIC-1042还通过增加p62的表达，诱导PARP1通过自噬途径降解。p62与PARP1的结合增加，并特别促进PARP1在早期阶段转运至自噬溶酶体进行降解，进而抑制TMZ的外排，从而克服TMZ的耐药问题。最后，EPIC-1042还抑制了自噬通量。体内实验表明，EPIC-1042的应用增强了TMZ在胶质母细胞瘤中的疗效。
结论：这项研究为胶质母细胞瘤的治疗提供了新的思路和方法，有望为临床治疗带来突破。然而，这还需要进一步的实验和研究来证实其效果和安全性。
5.pH值加权胺类化学交换饱和转移回波平面成像可视化浸润性胶质母细胞瘤细胞
pH-Weighted amine chemical exchange saturation transfer echo planar imaging visualizes infiltrating glioblastoma cells
Kunal S Pateland others
Neuro Oncol. 2024 Jan 5;26(1): 115–126, doi.org/10.1093/neuonc/noad150
鉴于胶质母细胞瘤的侵袭性，肿瘤细胞存在于治疗期间所针对的增强对比（CE）区域之外。然而，非增强（NE）肿瘤区域难以从水肿组织中可视化并区分出来。胺类化学交换饱和转移回波平面成像（CEST-EPI）是一种pH敏感的分子磁共振成像技术，已评估了其识别浸润性NE肿瘤和预测生存的能力。
方法：在这项前瞻性研究中，对30名患者进行了CEST-EPI成像，并量化了NE区域内增强CEST对比（“CEST+”基于磁化转移比率的不对称性：MTRasym在3ppm处）。3ppm处的中位MTRasym和CEST+NE区域的体积与无进展生存期（PFS）相关。从14名患者的20个样本中，对这些区域进行了图像引导的活检，以使用免疫组织化学方法将3ppm处的MTRasym与肿瘤和非肿瘤细胞负担相关联。
结果：在15例新诊断和15例复发性胶质母细胞瘤中，CEST+NE区域内3ppm处的较高中位MTRasym（P=0.007；P=0.0326）和较高的CEST+NE肿瘤体积（P=0.020；P<0.001）与PFS降低相关。95.4%的患者的术前CEST+NE区域发生了CE复发。3ppm处的MTRasym与肿瘤生成、细胞密度、Ki-67阳性率和CD31阳性率相关（P=0.001；P<0.001；P<0.001；P=0.001）。
结论：pH加权胺类化学交换饱和转移回波平面成像（pH-weighted amine CEST-EPI）使得能够可视化胶质母细胞瘤（glioblastoma），这很可能是通过肿瘤微环境周围的酸化来实现的。CEST+NE肿瘤的幅度和体积与肿瘤细胞密度、增殖或“活跃”肿瘤的程度以及PFS相关。6.开发人类胶质母细胞瘤兔子模型以测试新型基于干细胞的血管内选择性动脉内灌注（ESIA）疗法
Development of a rabbit human glioblastoma model for testing of endovascular selective intra-arterial infusion (ESIA) of novel stem cell-based therapeutics
Peter Kanand others
Neuro Oncol. 2024 Jan 5;26(1): 127–136, doi.org/10.1093/neuonc/noad152
血管内选择性动脉内（ESIA）灌注细胞肿瘤治疗是胶质母细胞瘤治疗的一种迅速发展的策略。评估ESIA灌注需要独特的动物模型。我们的目标是创建一种兔子人类胶质母细胞瘤模型，以测试IA灌注细胞治疗，并通过使用临床级微导管和灌注方法来输送负载有溶瘤腺病毒Delta-24-RGD（MSC-D24）的间充质干细胞，以测试其有用性。
方法：实验用兔子使用霉酚酸酯、地塞米松和他克莫司进行免疫抑制。它们通过立体定向异种移植法将人类胶质母细胞瘤细胞系（U87、MDA-GSC-17和MDA-GSC-8-11）植入右额叶。通过磁共振成像、组织学和免疫组织化学分析确认肿瘤形成。通过同侧颈内动脉进行选择性微导管灌注MSC-D24，以评估模型实用性和该方法的有效性和安全性。
结果：共有25只兔子进行了植入（18只U87，2只MDA-GSC-17，5只MDA-GSC-8-11）。68%的兔子形成了肿瘤（U87为77.8%，MDA-GSC-17为50.0%，MDA-GSC-8-11为40.0%）。在MRI上，肿瘤在T2加权图像上呈高信号，血脑屏障破裂的证明增强程度可变。在组织学上，肿瘤显示出人类胶质母细胞瘤的表型特征，包括不同程度的血管生成。在该模型中，通过远端颈内动脉灌注2毫升MSC-D24（107个细胞）是安全的。灌注后标本的检查证实，MSC-D24在24小时内定位到植入的肿瘤。
结论：颅内免疫抑制兔子人类胶质母细胞瘤模型允许以临床上相关的方式测试新型治疗剂（例如MSC-D24）的ESIA灌注。7.一种去整合素和金属蛋白酶22通过其去整合素域激活整合素β1，促进垂体腺瘤的进展
A disintegrin and metalloproteinase 22 activates integrin β1 through its disintegrin domain to promote the progression of pituitary adenoma
Biao Xingand others
Neuro Oncol. 2024 Jan 5;26(1): 137–152, doi.org/10.1093/neuonc/noad148
大约35%的垂体腺瘤（PA）表现出侵袭性特征，导致手术总切除率低、复发率高和预后不良。然而，垂体腺瘤侵袭的分子机制仍不清楚。尽管“去整合素和金属蛋白酶”（ADAMs）与许多肿瘤的进展有关，但关于ADAM22在垂体腺瘤中的报道尚无。
本研究利用垂体腺瘤转录组数据库和临床标本分析ADAM22的表达。创建了过表达野生型ADAM22、点突变ADAM22、无去整合素域的突变ADAM22以及敲低ADAM22的垂体腺瘤细胞系。进行了细胞增殖/侵袭试验、流式细胞术、免疫组织化学、免疫荧光、免疫共沉淀、质谱分析、逆转录-实时定量PCR、phos-tag SDS-PAGE和Western印迹等研究功能和机制。利用裸鼠异位移植模型和大鼠催乳素瘤原位模型验证了体外研究结果。
ADAM22在垂体腺瘤中显著过表达，并能促进垂体腺瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。ADAM22通过其去整合素域与整合素β1（ITGB1）相互作用，激活FAK/PI3K和FAK/ERK信号通路，促进垂体腺瘤的进展。ADAM22被PKA磷酸化并招募14-3-3，从而延迟其降解。ITGB1靶向抑制剂（anti-itgb1）具有抗肿瘤作用，并与生长抑素类似物或多巴胺激动剂联合使用时具有协同作用。结论：ADAM22在垂体腺瘤中上调，并能通过激活ITGB1信号通路促进垂体腺瘤的增殖、迁移和侵袭。PKA可能通过转录后修饰水平调节ADAM22的降解。ITGB1可能是垂体腺瘤的潜在治疗靶点。
CLINICAL INVESTIGATIONS
1.随机化III期临床试验：新诊断胶质母细胞瘤患者代谢成像引导放化疗剂量递增研究（SPECTRO GLIO试验）
Randomized phase III trial of metabolic imaging-guided dose escalation of radio-chemotherapy in patients with newly diagnosed glioblastoma (SPECTRO GLIO trial)
Neuro Oncol. 2024 Jan 5;26(1): 153–163, doi.org/10.1093/neuonc/noad119
胶质母细胞瘤是一种恶性程度极高的脑肿瘤，常规的标准治疗方案通常包括60 Gy的放疗和化疗。然而，这种治疗方案后的复发仍然是一个重要的临床问题。代谢成像技术，特别是磁共振波谱成像（MRSI），能够提供关于肿瘤代谢活动的详细信息，从而有助于预测肿瘤复发的风险区域。基于这一前提，我们设计了一项临床试验，以探究在MRSI指导下对特定区域进行剂量递增的放化疗是否能够改善患者的生存预后。
在这项多中心前瞻性III期试验中，对接受GBM活检或手术的患者随机分配接受标准剂量（SD）60 Gy或高剂量（HD）60 Gy治疗，其中高剂量组还包括针对MRSI代谢异常、肿瘤床和残余对比增强区进行的同步整合加量，使总剂量达到72 Gy。同时给予替莫唑胺化疗，并在之后维持6个月。2011年3月至2018年3月期间，共有180名患者纳入研究。中位随访时间为43.9个月（95% CI [42.5；45.5]），标准剂量组的中位OS为22.6个月（95% CI [18.9；25.4]），高剂量组的中位OS为22.2个月（95% CI [18.3；27.8]）。标准剂量组的中位无进展生存期为8.6个月（95% CI [6.8；10.8]），高剂量组为7.8个月（95% CI [6.3；8.6]）。研究组未观察到毒性增加。标准剂量组（14.4%）和高剂量组（16.7%）的假性进展率相似。对于O(6)-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）甲基化的患者，高剂量组的中位OS为38个月（95% CI [23.2；NR]），标准剂量组为28.5个月（95% CI [21.1；35.7]）。
总之，额外的MRSI引导照射剂量总计72 Gy耐受性良好，但未改善新诊断GBM患者的总生存期。
【王樑】
2.影像无增强的新诊断胶质母细胞瘤（低级别胶质瘤表现）手术切除及预后分析：RANO切除组的报告
Surgical management and outcome of newly diagnosed glioblastoma without contrast enhancement (low-grade appearance): a report of the RANO resect group
Philipp Karschniaand others
Neuro Oncol. 2024 Jan 5;26(1): 166–177, doi.org/10.1093/neuonc/noad160
背景：增强肿瘤切除是新诊断的胶质母细胞瘤的标准治疗方法。然而，一些最终诊断为胶质母细胞瘤的肿瘤缺乏对比增强，在影像学上表现为“低级别外观”（非增强胶质母细胞瘤）。我们的目的是(a)从体积上确定在没有增强病变的情况下非增强肿瘤切除的价值，以及(b)对比有/无增强病变的胶质母细胞瘤患者预后差异。
方法：RANO切除组根据WHO 2021分类回顾性总结了一项全球8个中心新诊断胶质母细胞瘤患者队列。分析术后肿瘤体积与预后的关系。构建倾向评分匹配分析来比较有/无增强病变的胶质母细胞瘤。
结果：在1323例新诊断的IDH野生型胶质母细胞瘤中，我们确定了98例(7.4%)无增强病变的患者。在这些患者中，较小的术后肿瘤体积与较好的预后相关。若非增强肿瘤残留较大，则患者的死亡风险呈指数增长。因此，与单纯活检相比，广泛切除可提高患者生存率。这些发现在调整人口统计学和临床标记的多变量分析中同样具体统计学差异。与增强胶质母细胞瘤相比，非增强胶质母细胞瘤患者具有更有利的临床特征和更好的预后，这一点在倾向性评分分析中得到了证实，该分析使用大量临床变量将非增强及增强胶质母细胞瘤患者进行匹配分析。
结论：缺乏对比增强是IDH野生型胶质母细胞瘤侵袭性较低的临床表型特征。非增强肿瘤的最大切除可进一步改善患者的预后。
【刘竞辉】
PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY
1.婴幼儿的高级别胶质瘤在组织学、分子和临床上是多样化的：来自SJYC07试验和机构经验的结果
High-grade glioma in infants and young children is histologically, molecularly, and clinically diverse: Results from the SJYC07 trial and institutional experience
Jason Chiangand others
Neuro Oncol. 2024 Jan 5;26(1): 178–190, doi.org/10.1093/neuonc/noad130
背景：儿童高级别胶质瘤（HGG）由于较好但不可预测的预后而面临挑战。虽然回顾性研究扩大了我们对肿瘤生物学的理解，但仍缺乏前瞻性数据。
方法：将2007年11月至2020年12月在St. Jude儿童研究医院接受治疗的HGG患者，或参加SJYC07试验中组织学诊断为HGG的儿童患者纳入研究。进行DNA甲基组分析、全基因组、全外显子组和RNA测序。这些数据与组织病理学相结合，以产生综合诊断。分析临床特点及术前影像学。
结果：共发现56例儿童（0~4.4岁）。综合分析将队列分为四类：婴儿型半球胶质瘤（IHG）， HGG，低级别胶质瘤（LGG）和其他中枢神经系统（CNS）肿瘤。IHG最常见（n=22），发生在最年轻的患者中(中位年龄=0.4岁)，并且通常存在酪氨酸激酶受体基因融合（7个ALK, 2个ROS1, 3个NTRK1/2/3, 4个MET）。IHG的5年无事件（EFS）和总生存率（OS）分别为53.13%（95%CI: 35.52-79.47）和90.91%（95%CI: 79.66-100.00），而HGG的5年无事件（EFS）和总生存率（OS）分别为0.0%和16.67%（95%CI: 2.78-99.74%）（p=0.0043, p=0.00013）。IHG组和LGG组的EFS和OS差异无统计学意义（p=0.95，p=0.43）。影像学检查显示，IHG与病变边界清晰（p=0.0047）、位于大脑半球（p=0.0010）和瘤内出血（p=0.0149）相关。
结论：婴幼儿HGG具有异质性，最好通过整合组织病理学和分子特征进行定义。IHG患者的预后相对较好，但他们在治疗中受到的损害较大，因此此类患者适合进行减量治疗和分子靶向治疗的相关试验。【刘竞辉】
EPIDEMIOLOGY
1.分子时代比利时成人型弥漫性胶质瘤的流行病学及预后分析
Epidemiology and survival of adult-type diffuse glioma in Belgium during the molecular era
Neuro Oncol. 2024 Jan 5;26(1): 191–202, doi.org/10.1093/neuonc/noad158背景：成人型弥漫性胶质瘤的生存数据主要基于前瞻性临床试验或小型回顾性队列研究。目前仍缺乏大型患者队列的真实数据。
方法：使用全国范围内以人群为基础的比利时癌症登记处数据，回顾2017年至2019年诊断为成人型弥漫性胶质瘤患者的所有组织学报告。ICD-O-3形态学编码与组织学诊断相符。将收集到的数据应用IDH和1p/19q突变状态，按照2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤进行分类。
结果：2017年至2019年，比利时共诊断2233例成人型弥漫性胶质瘤。67.1%的确诊病例具有分子相关数据。比利时成人型弥漫性胶质瘤的年龄标准化发病率估计为8.55例/10万人年，4级病变为6.72例/10万人年。IDH野生型胶质母细胞瘤的中位生存期为9.3个月，明显短于4级IDH突变型星形细胞瘤（中位生存时间为25.9个月）。2级和3级IDH突变型星形细胞瘤的3年生存率分别为86.0%和75.7%。IDH野生型2级和3级星形细胞瘤预后较差，3年生存率分别为31.6%和5.7%。
结论：这项基于癌症登记处的研究提供了一个已知分子状态的成人型弥漫性胶质瘤的大型队列，并使用了真实世界的生存数据。它补充了目前主要基于临床试验和较小的回顾性队列研究文献的数据。
