《Balkan Medical Journal》杂志. 2024年3月 8.日在线发表土耳其Bahçeşehir University, Göztepe Medical Park Hospital, 的Mustafa Kemal Demir , Önder Ertem , Deniz Kılıç  , 等撰写的《蝶鞍周围异位垂体神经内分泌肿瘤/腺瘤。Ectopic Pituitary Neuroendocrine Tumors/Adenomas Around the Sella Turcica》（doi: 10.4274/balkanmedj.galenos.2024.2023-11-90. ）。

可在腺垂体发育过程中通过与咽顶的分化和分离在蝶鞍周围形成功能性或非分泌性异位垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)。这些肿瘤通常出现在蝶窦、斜坡、海绵窦、漏斗部和鞍上池。异位PitNETs通常显示垂体腺瘤的典型磁共振成像表现。然而，术前诊断PitNETs通常是具有挑战性的，因为各种临床和影像学表现，位置和大小。鞍上异位PitNETs类似于垂体柄中的肿块病变。异位海绵窦是典型的内侧壁微腺瘤。异位蝶骨肿瘤的特点是比其他异位PitNETs更具进袭性。虽然异位PitNETs非常罕见，但对于蝶鞍周围的肿块，应将其视为鉴别诊断。该疾病的治疗应个体化，可包括医疗护理、手术切除、伽玛刀放射外科和放疗。

垂体位于脑底部的蝶鞍。垂体腺瘤，又称垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)，起源于垂体，常表现为鞍内肿瘤虽然PitNET是首选的命名法，垂体腺瘤也被接受。异位PitNET是一种极为罕见的实体，通常被定义为与鞍内成分没有任何连接的鞍外PitNET。异位PitNETs见于鼻咽部、鼻腔、筛窦、颞骨、鼻梁、上呼吸消化道的蝶窦以及颅内区域的鞍上池、Meckel腔、海绵窦、丘脑、桥小脑角。由于异位PitNETs通常位于蝶鞍附近，因此术前影像学诊断具有挑战性。

在此，我们回顾了位于蝶鞍附近的异位PitNETs的人口统计学、临床和实验室表现、磁共振成像(MRI)特征、鉴别诊断和治疗选择。

解剖学

蝶鞍是蝶底骨（basisphenoid bone）中央的一个杯状凹陷，它包围着漏斗柄的下段和垂体。蝶鞍前壁垂直于交叉沟（chiasmatic sulcus）后缘，其上缘由一个被称为鞍结节的小凸起所识别。中床突是外侧延伸（The middle clinoid processes are lateral extensions），偶尔从鞍结节的角落突出。鞍背是一个宽的骨环，向前和向上延伸形成鞍背后壁。在这个骨脊之上，侧缘形成弯曲的突起，称为后床突，作为小脑幕的附着点。鞍膈，将蝶鞍与鞍上蛛网膜下腔分隔开来，形成蝶鞍的上缘。它是垂体上方的硬脑膜反射，垂体柄有一个狭窄的开口。鞍上区，被威利斯环包围着，里面有视神经，视交叉、垂体柄和漏斗柄上部。位于漏斗柄上方的是第三脑室前隐窝和下丘脑。被称为海绵窦的多隔静脉管在两侧环绕蝶鞍（A multiseptated venous canal called the cavernous sinus encircles the sella turcica on both sides.）。海绵窦包括颈内动脉、颅神经III（动眼）、IV（滑车）和VI（外展），以及三叉神经的眼支(V1)和上颌支(V2)。

垂体发育

垂体的胚胎学是众所周知的，因为异位PitNETs被认为是垂体在其发育过程中的肿瘤生长。与起源于脑底神经外胚层的神经垂体不同，垂体前叶起源于外胚层，起源于硬腭的Rathke 囊袋（Rathke’s pouch）。原始口腔的颅外外胚层在妊娠第四周形成上向内陷，形成Rathke’s pouch。在第6至8周，外胚层完全从囊袋分离，并与神经外胚层的下向延伸连接。这两个分支在蝶鞍中形成垂体，起源于中胚层。

磁共振成像

MRI是评估蝶鞍内及周围病变的最佳成像方式，应使用1.5或3特斯拉高场扫描仪和多通道头部线圈进行。标准方案包括矢状面和冠状面T1和T2加权(W)涡轮自旋回波序列，13-18厘米的视野和3毫米厚的切片。整个脑和鼻咽部的T2W轴向序列应包括在成像方案中，因为它可以在某些情况下提供额外的信息。在进行鉴别诊断时，获得全脑成像序列(如弥散加权、敏感性加权和FLAIR序列)也是一种常见的做法。在评估鞍区和鞍旁病变时，还需要冠状面、钆剂增强、脂肪抑制、动态图像。另外，可以使用三维(3D)破坏梯度-回波体积采集，具有良好的信噪比，可以在所有三个成像平面上重建位于血脑屏障外的漏斗在静脉注射造影剂后早期得到强烈增强鞍区和鞍旁区的MRI解剖如图1所示。

图1。鞍区和鞍旁区的磁共振成像。(a)冠状面涡轮自旋回波T2加权(W)， (b)矢状面自旋回波T1-W， (c, d)冠状面对比增强T1-W， (e)矢状面对比增强T1-W。

对于装有起搏器、眼内金属异物、人工耳蜗或肥胖的患者，由于技术原因无法使用MRI，可采用计算机断层扫描(CT)作为异位PitNETs的初步诊断。此外，CT辅助MRI诊断其他疾病，如脑膜瘤、颅咽管瘤和生殖细胞瘤;它可以识别这些肿瘤典型的钙化或骨化。CT除用于手术计划外，还用于评估颅底骨完整性。

异位PitNETs

异位PitNETs是良性肿瘤的异位前垂体细胞，包括分泌细胞和产生垂体激素。这些肿瘤被认为起源于胚胎发育过程中垂体的肿瘤性扩张。PitNETs最早由Erdheim15于1909年描述，主要在病例报告中描述。

世界卫生组织(WHO)《2021年和2022年WHO内分泌和神经内分泌肿瘤分类》第5版中肿瘤命名的变化可归因于其易变的临床和病理特征，如进袭性行为、治疗后复发和偶尔转移。此外，神经内分泌蛋白如嗜铬粒蛋白A、胰岛素瘤样蛋白1、CD56和突触素在PitNETs中有表达，提示神经内分泌肿瘤。

在一项研究中所分析的176例异位PitNETs患者中，117例为女性，59例为男性。患者诊断时年龄6-82岁，男性平均年龄47.3±17.9岁，女性平均年龄44.6±16.7岁。研究显示，大多数患者的年龄在30-60岁之间。

超过一半的异位PitNET患者存在激素分泌过多的迹象，如库欣综合征、肢端肥大症、闭经、泌乳、性欲减退、甲状腺功能亢进或甲状旁腺功能亢进。如果在蝶鞍中没有PitNET，但激素分泌超量的迹象很明显，那么寻找蝶鞍周围或其他地方的异位PitNET就很重要。然而，无功能性异位PitNETs相对于功能性肿瘤更难识别;因此，它们可能被误诊为其他病理。异位PitNETs的典型部位包括蝶窦、斜坡、海绵窦、漏斗和鞍上池(图2)。

图2。蝶鞍周围异位PitNETs示意图。绿色的小圆代表垂体柄部位。绿色的大圆圈代表海绵状窦。绿色的“S”代表蝶窦。

异位PitNETs可分为大腺瘤(≥10 mm)或微腺瘤(≤10 mm)。根据其尺寸大小;肿块>40mm的称为巨大腺瘤。异位PitNETs在MRI上的信号强度不同，因为这些肿瘤中的水等成分不是恒定的，而且取决于它们产生的大小和激素。PitNETs通常在T1W MRI上与灰质表现为等强信号，在对比增强研究中表现为非均匀或均匀增强任何形式的变性、出血和异位PitNETs梗死均可引起T2信号的变化。此外，鞍区可能因异位PitNETs而出现空蝶鞍。

垂体柄PitNET和异位鞍上PitNET

鞍上池是PitNET表现的常见部位。然而，为了将鞍上PitNETs定性为异位，有必要密切关注它们的解剖关系。根据解剖研究，鞍上PitNETs根据其周围组织可分为三种类型。1型肿瘤起源于远端部，即垂体前叶组织的上部，并向上方延伸至膈鞍。更常见的2型鞍上PitNETs起源于结节部，结节部是垂体前叶组织的隆起部分，主要构成垂体柄。由于它们附着于鞍膈上方垂体前叶组织的升高区域，这些鞍上形式不被认为是“异位”。3型鞍上PitNETs的一个可能来源是垂体前叶细胞的蛛网膜(图3)。

表1总结了位于蝶鞍周围的异位PitNETs的激素特性、症状和典型MRI表现。

表1。蝶鞍周围的异位PitNETs。

图3。48岁女性垂体鞍上柄异位PitNET和高泌乳素血症的脑磁共振成像(MRI)。(a)冠状面T2加权(W) MRI显示鞍上区皮层灰质等信号肿块，累及垂体柄(箭头)。(b, c)在钆增强MRI(箭头)的冠状面和矢状面T1-W切片上，肿块表现出强烈而均匀的强化。垂体与病灶分离。(d, e)卡麦角林给药3个月后，钆增强MRI冠状面和矢状面显示病变大小缩小。

MRI上垂体柄异常结节性增强的鉴别诊断包括肿瘤过程(生殖细胞瘤、颅咽管瘤、下丘脑胶质瘤、淋巴瘤、垂体细胞瘤、颗粒细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、转移瘤和血管母细胞瘤)、感染(结核和脑膜炎后遗症)和细胞浸润(朗格汉斯细胞组织细胞增多症、神经结节病和淋巴细胞性垂体炎)。医生应了解主要的鉴别诊断和所需的诊断检查，进行完整的临床检查，并获得完整的病史。虽然MRI对垂体柄病变无特异性，但相关的脑特征有助于限制鉴别诊断的数量。在有经验丰富的神经外科医生的中心，当诊断认为有必要时，应该考虑活检。治疗的选择是基于疾病的根本原因，包括手术、伽玛刀放射外科、放射治疗和药物治疗。

异位海绵窦PitNET

海绵窦异位PitNETs的发生极为罕见，通常表现为分泌促肾上腺皮质激素的微腺瘤。虽然眼肌麻痹、上睑下垂、眼球突出、球结膜水肿、视力丧失、Horner综合征、头痛和面部疼痛都是海绵窦肿块的可能症状，但异位海绵窦PitNETs很少出现这些症状。偶有海绵状窦异位分泌泌乳素微腺瘤的报道。术前泌乳素水平升高和特征性影像学表现可能足以诊断异位肿瘤并开始适当的治疗，而无需活检，因为四分之三的异位PitNETs具有激素活性。大多数激素活跃的异位PitNETs分泌促肾上腺皮质激素或泌乳素(图4)。异位腺瘤更容易用Ga-68位正电子发射断层扫描/CT识别，这是一种分子成像技术，针对促肾上腺皮质激素细胞PitNETs中表达库欣病复发或库欣综合征异位病变的来源，可能与垂体对Ga-68 DOTA-TATE的阳性摄取有关，表明垂体组织功能正常。复发性库欣病患者垂体摄取缺失也提示促肾上腺皮质激素的异位来源。此外，放射标记的生长抑素受体类似物，如Lu-177-DOTA-TATE，可用于治疗局部进袭性或转移性垂体癌，基于其Ga-68 DOTA-TATE的摄取。

图4。24岁女性异位海绵窦PitNET伴高泌乳素血症的脑部磁共振成像(MRI)。(a)冠状面T2加权(W) MRI显示左侧海绵窦1厘米高信号肿块(箭头)。(b)轴向T1-W MRI呈低信号(箭头)。(c)轴向增强T1-W MRI显示病灶低信号。

岩下窦和海绵窦的采血也可用于诊断垂体或异位病变;然而，它并不比动态MRI更准确。当MRI结果提示腺瘤时，静脉窦采血不太可靠。然而，当MRI结果为阴性时，特别是在存在大小≤6mm的微腺瘤时静脉窦采血，可能具有相当大的意义。为了克服这一缺点，正在开发更先进的核磁共振成像技术。使用1-1.2 mm薄层扫描成像后三维破坏梯度回波T1加权序列和基于深度学习重建的垂体MRI薄层扫描可能有助于提高微腺瘤的检测灵敏度。此外，MRI操作简单，无副作用。然而，静脉采血是一种侵袭性手术，需要经验，并伴有并发症。

即使没有内分泌功能障碍的临床征象，异位海绵窦PitNET的鉴别诊断包括脑膜瘤、海绵状血管瘤和神经鞘瘤。

异位蝶窦及斜坡PitNET

根据一项系统综述，大约36.9%的异位PitNETs起源于蝶窦，7.2%起源于斜坡。此外，30.9%的肿瘤分泌促肾上腺皮质激素，28.1%为泌乳素瘤，27.4%为无内分泌活性肿瘤，6.8%为生长激素分泌肿瘤，3.4%为促甲状腺激素阳性肿瘤。在另一项研究中，在89%的异位PitNETs患者中观察到泌乳素免疫反应性鼻塞、头痛、视力下降、脑脊液漏、颅神经麻痹，以及明显的内分泌紊乱症状，如性欲下降、疲劳等，是蝶窦、斜窦异位PitNETs最常见的症状。由于这些肿瘤可能比位于海绵窦和鞍上鞍周区域的肿瘤更大，更具侵袭性，因此它们可能有不同的临床表现。

在磁共振成像上没有什么显著的特征可以帮助医生在手术前考虑这些PitNETs。斜坡和蝶窦的PiTNET通常表现为非均匀的、实心的、扩张性的肿块，伴骨重塑或侵蚀（ remodeling or erosion）。这些肿瘤可表现为钙化。尽管蝶窦PitNETs不浸润斜坡，但约40%的斜坡肿瘤可延伸至蝶窦肿瘤可累及或破坏鞍底(图5)。其生长路径具有选择性;它们累及海绵窦并包围邻近的颈内动脉。

异位斜坡PitNETs具有很强的进袭性，可引起骨侵袭。骨侵袭在影像学上几乎总是表现为破坏区域。肿瘤播种和恶性转化也可能发生。尚不清楚在一些异位PitNETs中观察到的进袭行为的原因。在某些情况下，识别出的侵袭肌肉和包围血管也可以被认为属于进袭性标准。

根据不同的解剖位置和激素分泌，异位PitNETs可有不同的临床表现。海绵窦和鞍上区分泌ACTH的PitNETs比例高于其他部位。由于蝶窦内约72%的异位PitNETs为分泌性腺瘤，激素症状的出现和垂体激素的评估可作为诊断依据。据报道，在垂体激素反应性的PitNETs中，48%是多激素(对两种或两种以上激素有反应)，33%对一种激素有反应，其中泌乳素是最常见的激素(59%)。此外，19%的PitNET是无反应性的异位的斜坡PitNETs可表现出多种激素特征，由于垂体的浸润，在某些斜坡疾病中很少发生内分泌病变。

图5。脑部磁共振成像(MRI)的52岁男性异位蝶骨PitNET表现为头痛。(a)矢状面T1加权(W) MRI显示蝶骨嵴肿块与皮质灰质等信号(箭头)。斜坡和颅底被侵蚀。靠近肿瘤上边缘的垂体(箭头所指)表现正常。(b, c)钆增强T1-W MRI显示肿块不均匀强化(箭头)。垂体呈均匀强化(箭头)。(d)骨窗设置的矢状面重新格式化计算机断层图像显示斜坡(星形)和鞍底(箭头)的破坏，并伴有鞍腔的扩大(箭头)。(e, f)治疗后对比增强MRI显示肿瘤大小明显减小(箭头)。垂体正常。

异位蝶窦和斜坡PitNETs的鉴别诊断包括颅底中央区域的其他病变，如脊索瘤、脑膜瘤、软骨肉瘤、浆细胞瘤、淋巴瘤和转移。尽管罕见，蝶窦类癌已被报道为分泌促肾上腺皮质激素异位PitNET最接近的鉴别诊断。两种肿瘤的组织病理学检查结果和神经内分泌标志物表达可能有重叠。然而，只有异位PitNETs才能独特地表达垂体特异性转录因子T-PIT、PIT-1和SF-1。鉴于斜坡和蝶窦的异位PitNETs主要分泌激素，并且可能有大量的机会进行更保守的治疗，因此术前诊断对于这些部位的进袭性PitNETs尤为重要。通常需要多学科的治疗方法，包括放射治疗、外科手术、伽玛刀放射外科和内科护理。

就临床和MRI表现以及分泌的激素而言，鞍区周围异位PitNETs具有明显的异质性。因为它们的大小和位置，这些肿瘤表现出典型的垂体腺瘤的MRI特征，这使得它们的诊断具有挑战性。异位鞍上PitNETs典型地模仿垂体柄肿块病变。异位海绵窦PitNETs通常是位于靠近内侧壁的微腺瘤。异位斜坡蝶窦肿瘤比其他异位PitNETs更具进袭性。尽管非常罕见，在蝶鞍周围肿块的鉴别诊断中应对异位PitNETs加以考虑。