《Frontiers in Endocrinology (Lausanne)》 2024年2月 2日在线发表波兰Medical University of Warsaw的Lukasz Dzialach , Joanna Sobolewska , Zuzanna Zak , 等撰写的《垂体分泌泌乳素的腺瘤:发病机制、临床表现和治疗方面的男性特异性差异Prolactin-secreting pituitary adenomas: male-specific differences in pathogenesis, clinical presentation and treatment》（doi: 10.3389/fendo.2024.1338345. ）。
泌乳素瘤(prolomas)约占所有垂体腺瘤的一半，其中约五分之一诊断为男性。泌乳素瘤的临床表现与泌乳素(PRL)的直接作用、高泌乳素血症的持续时间和严重程度以及肿瘤肿块占位效应有关。与女性相比，男性泌乳素瘤（PRLomas）往往较大，更具侵袭性，诊断时PRL浓度更高，具有较高的增殖潜力，对标准药物治疗更容易产生耐药性，因此可能需要多模式治疗，包括手术切除、放疗和替代药物。因此，在许多情况下，管理男性泌乳素瘤是具有挑战性的。此外，高泌乳素血症对男性健康产生重大负面影响，包括性功能和生育潜力、骨骼健康、心血管和代谢并发症，导致生活质量下降。在这篇综述中，我们强调在发病机制，临床表现和治疗方面与男性有关的差异。
1 .引言
泌乳素瘤(prolomas)是最常见的功能性垂体腺瘤(PAs)。与女性诊断的分泌泌乳素(PRL)垂体腺瘤（PA）相比，男性的垂体腺瘤平均直径较大，临床病程较严重，治疗更困难。这些特征也有利于不同性别的临床表现，因为大直径肿瘤可能引起继发于肿块占位效应的症状。男性泌乳素瘤的临床表现多种多样，从无症状到以促性腺功能减退(HH)为主，再到具有鞍区外延伸的侵袭性肿瘤。女性往往表现出月经紊乱，这是其早期就医的一个更常见的原因。在男性中，诊断可能会由于对症状的不了解、患者的羞耻感或自发病以来向医生报告的时间而延迟( unawareness of symptoms, their shaming nature for patients, or the timing of reporting to the physician since their onset )。除了上述差异外，男性泌乳素瘤还影响心血管和代谢风险、精液质量和生育潜力、骨骼健康和体脂总量增加( cardiovascular and metabolic risk , semen quality and fertility potential , bone health , and increase in total body fat)，因此对高泌乳素血症的控制在男性健康中起着至关重要的作用。
分泌PRL的PAs是其他PAs中的一个例外，因为药物治疗是一线治疗。然而，由于更常见的有对多巴胺激动剂(DAs)治疗的耐药性，较大的肿瘤直径，以及需要放射治疗或手术干预，男性泌乳素瘤的治疗可能变得具有挑战性。回顾文献，关于男性泌乳素瘤的数据似乎较少。本文综述了男性在发病机制、临床表现和治疗方面的差异，并着重介绍了临床实践。
2.流行病学
PRLomas是最常见的PAs类型，约占53%(39.9-66.2%)，女性明显占优势。它们相对罕见，约占男性患者所有PAs的19%。根据其直径，分泌PRL的PAs可分为泌乳素微腺瘤（microProma） (<10 mm)或泌乳素大腺瘤（macroProma）(≥10 mm)。从过去几年的资料来看，男性的平均诊断年龄为35-50岁，女性的平均诊断年龄为28-44岁，泌乳素微腺瘤和泌乳素大腺瘤的诊断年龄没有显著差异。在20岁至50岁之间，女性与男性的发病率比例估计为5:1至10:1，在生命的第五个十年之后，女性和男性之间分泌PRL的PAs的频率变得相等。然而，一些流行病学数据显示，在50岁以后被诊断为泌乳素瘤的患者中，男性明显占优势(高达88%)。与女性相比，女性在生育年龄和生命的第三个十年中患病率最高，男性在发病率上没有明显的高峰。事实上，数据显示，在男性的一生中，分泌PRL的PAs的发生率稳步增加，或者在所有年龄组中保持大致相同的发生率。
在男性中，泌乳素瘤（PRLomas）明显大于女性，在诊断时，可能是血清PRL浓度高的大腺瘤。大PRLomas约占男性PRL分泌PAs的75-88%，而女性更常被诊断为微PRLomas(80-84%)。在儿童中，泌乳素瘤大小的差异已经很明显;男孩的肿瘤通常比女孩的更大，更具侵袭性(分别为70%和38%)，但通常在女孩中更常见(53 - 57%)。高达25%的男性PRLomas为泌乳素巨腺瘤(gPRLomas)，定义为分泌PRL的PAs直径≥4 cm，通常伴有血清PRL水平明显升高和显著的鞍区外延伸。gPRLomas的发生率估计占所有PAs的0.5%至4.4%(60,61)。与一般的PRLomas不同，gPRLomas主要在男性中诊断，男女比例约为3:9:1。Iglesias等研究表明，在男性中，泌乳素巨腺瘤（gPRLomas）的患病率甚至可能高于泌乳素巨腺瘤（microPRLomas）。男性泌乳素巨腺瘤（gPRLoma）的平均诊断年龄为29-49岁，年龄分布与非gPRLoma的相似。迄今为止报告的所有年龄<15岁儿童的gPRLoma患者均为男孩。
泌乳素瘤也是第二常见的垂体癌(PC)类型，占所有垂体瘤的三分之一，约占0.04%，男性患病率更高。
大多数情况下，分泌PRL的垂体腺瘤（PAs）是偶然发生的，但高达5%的患者发展为家族遗传综合征的组成部分，如多发性内分泌瘤1型(MEN1)、MEN4、卡尼复合征、家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)和家族性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤/垂体腺瘤(3PA)综合征。
3 .发病机制
如上所述，与女性相比，男性的PRLomas通常较大，更具侵袭性，在诊断时PRL浓度较高。恶性肿瘤在男性中占优势的原因是有争议的，也没有完全理解。对这一现象的一种解释是，男性的诊断延迟是由于临床表现不像女性那么明显(有时甚至让一些人感到羞耻)。在女性中，高PRL水平通常会导致闭经-溢乳综合征，从而提示诊断;同时，男性通常因肿瘤肿块占位效应(视觉障碍、头痛、垂体功能减退)而被诊断，较少因性欲下降或勃起功能障碍而被诊断。然而，这可能不是一个全面的答案，这些性别特异性的临床差异与泌乳素瘤行为的区别有关。事实上，一些研究表明，男性泌乳素瘤往往具有较高的增殖活性，更频繁地呈现细胞异型性，并且血管化良好。然而，由于绝大多数泌乳素瘤是通过药物治疗的，试图将这些肿瘤的临床和组织学数据联系起来的研究是有限的。
图1总结了女性和男性泌乳素瘤的组织学、分子和临床因素差异。
图1.男女泌乳素瘤的致病及临床因素差异。
3.1. 增殖性标志物
通过Ki-67增殖性指数测定，大多数PRLomas呈现低增殖活性。据报道，Ki-67水平升高与肿瘤大小、PRL水平和DA耐药性呈正相关;因此，大泌乳素瘤和侵袭性肿瘤的Ki-67通常明显高于小泌乳素瘤。在女性和男性中都有这样的观察结果。然而，男性PRLomas的Ki-67值高于女性的，在肿瘤大小相似的组中也是如此。主要发生在男性中的DA耐药肿瘤也表现出有较高的Ki-67表达。在男性泌乳素瘤中观察到的这种更大的增殖性潜力可以解释男性中较大和较具侵袭性的肿瘤的发生率较高。
3.2. 雌激素和孕激素信号通路
一些研究支持雌激素及其受体(ER)在泌乳素瘤（Prolomas）发育和进展中的作用。正常的泌乳素细胞通常表达ER，就像大多数泌乳素瘤一样。雌激素刺激泌乳素细胞增殖、PRL合成并减少多巴胺释放。这可以解释为什么女性患泌乳素瘤的几率更高。也有报道称，一名变性男性在接受高剂量雌激素治疗后出现了泌乳素瘤。同样，荷兰跨性别登记显示，与顺性别女性(cisgender women)相比，跨性别女性（transgender women）的PRLomas发病率较高;然而，另一项研究不支持这种观察。此外，没有发现服用口服避孕药的女性雌激素暴露与较高的泌乳素瘤发病率之间的联系。此外，雌激素浓度与肿瘤大小或Ki-67表达也无显著相关性。
在男性中，分泌PRL的PAs表达的ERα水平低于女性的。Delgrange等已经证明，ER的低表达与临床(肿瘤大小、侵袭性和进展、DA耐药性和较差的手术结果)和病理(Ki-67指数、有丝分裂计数和p53表达较高)因素相关，预后较差。Mahboobifard等还研究了ER变体(ERα66和ERα36)在PRLomas中的不同表达模式。侵袭性、复发性、DA耐药肿瘤ERα66、ERα36低表达;低ERα36表达与高Ki-67相关。研究中所有男性侵袭性大泌乳素瘤均表现为低ERα66/低ERα36表型。因此，ER表达的水平和特异性表型可能解释了在男性中观察到的更具侵袭性的泌乳素瘤行为的更高风险，并表明肿瘤分化程度较低。
一些研究也表明黄体酮参与泌乳素瘤的发展。动物模型显示，与正常的泌乳素细胞相比，PRLomas的孕激素受体(PR)表达较低，然而，它们的膜孕激素受体 (mPR)的比例明显高于核孕激素受体 (nPR)(87)。此外，在雄性小鼠垂体中，mPR约占PR表达的80%，而在雌性小鼠中，约占45%(87)。孕酮通过mPR作用于泌乳素细胞抑制PRL的分泌并间接增强多巴胺能活性。尚不完全清楚垂体中nPR和mPR表达的性别差异的确切作用及其在PRLomas发病机制中的作用。据推测，在男性中，较高的垂体mPR表达可能对PRLomas的发展有保护作用。
3.3生长因子
在参与垂体功能调节的生长因子中，转化生长因子- β1 (TGF- β1)因其参与泌乳素生理而受到特别关注。TGF- β1通过影响多巴胺和雌二醇对泌乳素细胞的作用，抑制泌乳素细胞的增殖和PRL的释放。根据一些数据，分泌PRL的PAs比正常的泌乳素细胞表现出更低的TGF - β系统活性。然而，相反的数据显示，高纤维化的DA耐药PRLomas存在更高水平的TGF-β1系统信号。在动物模型中，雄性小鼠的垂体TGF - β1系统活性高于雌性小鼠的。有研究表明，垂体中与性别相关的TGF - β1表达与泌乳素瘤（PRLomas）发病机制的性别差异有关，并可保护男性免受泌乳素细胞过度增殖、PRL分泌和PRLomas发展。
另一种生长因子，血管内皮生长因子(VEGF)，据报道在分泌PRL的PAs中过度表达，并且男性的过度表达高于女性的。由于VEGF通路促进肿瘤血管生成和侵袭，更大、更具侵袭性的泌乳素瘤比非侵袭性肿瘤的血管化更好（better vascularized），这可以解释为什么男性泌乳素瘤通常比女性血管化更好。
最近发表的一项动物模型研究也表明，激肽系统可能参与了泌乳素瘤的发展。泌乳素细胞内主要的缓激肽受体(BR)为B2亚型(B2R)，其在雄性中的表达高于雌性。B2R激活刺激雄性PRL分泌，抑制雌性PRL分泌，刺激多巴胺能活性对雌性B2R基因表达有抑制作用，而对雄性无抑制作用。与野生型相比，发生泌乳素瘤的突变小鼠垂体中B2R浓度升高(101)。
3.4分子途径和遗传改变
如前所述，在家族性遗传综合征的情况下，可由于种系突变而产生分泌PRL腺瘤。与其他PAs相比，尚不清楚散发性泌乳素瘤发生的遗传原因。然而，Lil等人在高达19.8%的PRLomas中发现了剪接因子3亚基B1基因(SF3B1)的热点体细胞功能获得突变，这似乎是分泌PRL腺瘤的特异性遗传改变。SF3B1突变导致雌激素相关受体γ (ESRRG)选择性剪接异常，导致ESRRG对垂体特异性阳性转录因子1的亲和力增强，导致泌乳素细胞增殖和PRL高分泌。SF3B1突变体与野生型组的相比，PRL水平更高，预后更差。研究组中男性的突变频率明显高于女性的(分别为24.34%和10.67%)。在Simon等最近发表的欧洲多中心研究中，仅在2.5%(282个分泌PRL的PAs中的7个)中鉴定出SF3BP1可能的致病变异。SF3BP1变异与更具进袭性的肿瘤行为和更差的临床结果相关，50%携带该致病变异的PRLomas具有转移性。
此外，在PRLomas中显示了其他基因的过表达。据报道，大约18%的男性和女性泌乳素瘤差异表达基因与雌激素信号通路有关。Werinecki等指出，其中3个位于X染色体上(CTAG2、FGF13和VEGF-D)是分泌PRL的PAs中与性别相关的失调的潜在候选者。
已经在PRLomas中发现一些染色体异常(主要是1号和11号染色体)，并且其在更具进袭性的肿瘤中更多。其中一个(染色体19p的增加)被发现是男性侵袭性肿瘤的特异性基因。在男性分泌PRL的PAs中，发现位于获得的19号染色体区域的四个基因(CRB3、FAM138F、MATK和STAP2)上调，其中两个基因(MATK和STAP2)参与雌激素信号通路。据推测，在男性中，低水平的ER可增加STAP2的表达，并参与了男性泌乳素瘤的进袭性。这些发现支持了雌激素信号通路在观察到的与性别相关的PRLomas二态性和男性分泌PRL的PAs更具进袭性特征中的推测作用。
4诊断
4.1生化诊断
包括生理因素在内的许多因素可导致高泌乳素血症。在诊断过程中，建议排除肾功能衰竭、甲状腺功能减退或使用影响下丘脑-垂体调节PRL分泌的药物。与女性相反，MRI上垂体图像正常的男性出现症状性高泌乳素血症的情况很少见。在Colao等的研究中，74例有症状性高泌乳素血症的男性患者中，没有一例被诊断为非肿瘤来源。内分泌学会指南指出，单次血清PRL浓度测量可诊断高泌乳素血症。为了包括可能的脉动性PRL分泌，可以考虑每隔15-20分钟取样一次。不建议进行动态测试。高泌乳素血症患者血清PRL浓度低于正常值上限的5倍，应重新检测PRL。对于无症状的高泌乳素血症患者，应考虑评估巨泌乳素血症。然而，巨泌乳素血症在男性中的发生率明显低于女性的(分别为6.28%和15.03%)。治疗前的基线PRL浓度与肿瘤大小相关，因此由于男性肿瘤直径较大，该组患者的PRL水平显著高于女性的。这种差异应该引起对高泌乳素血症其他可能原因的考虑。特别是在≥3cm的肿瘤中，实验室结果显示正常浓度或轻度高泌乳素血症≤200ng /mL的，与腺瘤直径相关的低PRL浓度可能是肿瘤低分化的表现或钩状效应的结果，。虽然钩状效应在分析中是罕见的，但建议以1:100的比例连续稀释样品以消除测试假象。高于200 ng/mL的值通常表明存在泌乳素瘤（proloma），超过500 ng/mL的值是大泌乳素瘤（macroproloma）的特征(39)。在巨泌乳素瘤（gPRLoma）患者中，PRL浓度一般在1000 ng/mL以上。
由于可能混合性分泌GH和PRL，建议在诊断时对PRLomas患者进行胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)评估，但不建议长期监测。应特别注意那些PRL水平显著降低而肿瘤直径没有相应减小的患者。
4.2放射影像学诊断
与女性相比，男性的肿瘤直径更大，更容易浸润海绵窦。巨泌乳素瘤（gPRLomas）除侵袭海绵窦外，还可浸润斜坡、蝶窦和筛窦，因此根据侵袭方向不同，可能与听力受损、单侧偏瘫、和颞叶癫痫。MRI是评估垂体和蝶鞍周围结构的专用检查。为了评估海绵窦的侵袭性以使放射影像学标准标准化，使用Knosp标准，将鞍旁生长分为五个等级，同时考虑到颈内动脉作为放射影像学标志。Knosp标准以及术后早期PRL水平是经蝶窦切除术后患者缓解的临床重要早期预测指标。虽然T2信号可能与生长激素细胞和促肾上腺皮质激素细胞PAs的组织学亚型相关，但关于T2信号在PRLomas中的应用的数据有限;然而，大多数prolomas在t2加权图像上呈高信号。Kreutz等的研究显示，女性PRLomas在T2加权图像上是高信号强度(SI)(91%)的肿瘤，而异信号强度(SI)和低信号强度(3%)的比例较小。相反，在男性中，高信号强度的肿瘤比例为39%，异信号强度和低信号强度的比例分别为46%和15%。PRLomas的T2信号异质性可能与临床特征有关，并可预测对DAs治疗的反应。不均匀T2信号强度在男性中的发生率更高，反映肿瘤内坏死和出血。低强度泌乳素瘤与对DA治疗的耐药相关。大直径垂体腺瘤，包括泌乳素瘤，可表现为退行性特征，如坏死、钙化、出血或囊肿形成。这些特征在男性中更为常见。
计算机断层扫描(CT)在诊断泌乳素瘤患者中也有其作用，有助于可视化钙化或细胞底骨缺损。CT上钙化的放射影像学检测有助于区分PAs与其他囊周病变。鞍区最常见的钙化病变是颅咽管瘤，但也可能发生在PAs和Rathke 裂囊肿。影像学证实的PA钙化发生率从0.2%到14.0%不等，但通常不超过2%。然而，经组织病理学证实，垂体钙化的发生率更高——与其他激素活性PA相比，激素活性PA更常发生垂体钙化，尤其是分泌PRL的PA。PAs的钙化也可以根据组织学模式细分——腺瘤细胞间散在的沙粒小体(scattered psammoma bodies )是PRLomas钙化的一个特征(122)。鞍底病变在大泌乳素瘤中更为常见，临床表现为脑脊液(CSF)漏。
5.临床表现
男性泌乳素瘤的诊断要晚于女性的。虽然女性患者在月经紊乱、溢乳或不孕症时更早寻求医疗咨询，但男性的诊断可能由于对症状的认识不足或患者的非特异性，有时是羞耻的性质而延迟。对于患有高泌乳素血症的男性，诊断是在年龄较大时确定的，这也推迟了早期发现性功能障碍的可能性。单独的延迟诊断会影响肿瘤在识别时的大小，但它并不是影响肿瘤大小或显示侵袭性肿瘤特征的孤立因素。正如本综述前面章节所述，这也受到性别相关差异和受体途径的影响。肿瘤诊断的时机也影响成功治疗的机会，包括外科手术。报告时，男性和女性患者的临床表现差异明显。老年泌乳素瘤患者可能没有症状。在这一亚组患者中，诊断可能是在对其他适应证进行影像学检查后作出的，几乎10-20%的垂体肿瘤诊断可能是偶然发现的。对于较大的肿瘤，可将其症状分为继发于高泌乳素血症或肿瘤肿块占位效应。由于观察到的肿瘤直径更大，男性可能出现其他早期症状，包括与PRL水平升高没有直接关系但与肿块占位效应有关的症状——比女性更频繁出现的视觉障碍，或头痛。在大直径垂体肿瘤中，可能发生腺瘤卒中。巨腺瘤可浸润海绵状窦，但海绵状窦综合征本身发病剧烈，进展伴眼肌麻痹或视力障碍，很少见，通常与垂体卒中有关。
治疗的罕见并发症是脑脊液漏，通常发生在DA治疗后肿瘤直径迅速缩小的gPRLomas(泌乳素巨腺瘤)。增加脑脊液漏风险的因素是男性和DA抵抗。经蝶窦入路手术治疗鞍区病变和前颅底病变后，脑脊液漏是常见的。
研究还发现，与女孩的相比，男孩的大泌乳素瘤更容易影响青春期。尽管PRL浓度相似，月经紊乱是女性最常见的症状，而在男性中:勃起功能障碍和性欲下降。在男性中，不育症是比女性更不常见的就医原因，而溢乳是很少被发现的症状之一。
泌乳素肿瘤对男性健康的影响见图2。
图2。泌乳素瘤对男性健康的影响。
5.1. 生活质量
垂体腺瘤患者表现出较低的生活质量(QoL)，一旦疾病得到控制，除肢端肥大症外，所有激素活性PAs均得到改善。虽然有专门的量表，如AcroQoL，可用于肢端肥大症，但没有针对泌乳素瘤的评估问卷。与肢端肥大症或垂体功能减退症相比，泌乳素瘤患者的生活质量受损较小，但患者报告的症状，特别是与性功能障碍相关的症状，会显著影响其生活质量。使用NHP、SP-36、MFI-20和HADS量表评估女性微泌乳素瘤患者的数据是可用的，但评估男性泌乳素瘤的信息似乎有限。
5.2. 垂体功能减退
在Iglesias的研究中，大约75%的患者在诊断PRLoma时发现垂体功能低下，并且在大PRLoma患者中比在小PRLoma患者中更为常见。在包括gPRLomas在内的大直径垂体腺瘤中，除HH（促性腺功能减退）外，临床表现还包括对生长激素轴(39-83%)、促甲状腺素轴(18-41%)和促肾上腺皮质激素轴(12-67%)的影响，这很可能与肿瘤直径有关。然而，无论肿瘤直径大小，促性腺素轴最常受到干扰，这主要是由于高泌乳素血症本身对促性腺功能的负面影响。事实上，在患有巨泌乳素瘤的男性中，在诊断时，HH（促性腺功能减退）发生率约为76-100%。PRL:睾酮比值应被视为MRI成像垂体异常的有效独立指标。尽管如此，男性泌乳素瘤患者的睾酮水平可能是正常的，这一事实不应排除诊断。睾酮水平通常在DA治疗开始后增加。然而，在一些男性中(11-73%取决于研究)，即使在高泌乳素血症正常化后，仍然存在HH（促性腺功能减退）。提出的男性PRLomas 持续性HH（促性腺功能减退）的独立预测因素包括较高的基线PRL水平，较大的肿瘤大小，较低的基线睾酮水平，垂体功能减退和视野缺损。据推测，患有PRLomas的男性持续HH（促性腺功能减退）主要是由PRL的抑制作用引起的慢性下丘脑功能改变，在较小程度上是由垂体的直接结构损伤引起的。
然而，经DAs治疗和PRL正常化后，很大比例的大泌乳素瘤患者的HH（促性腺功能减退）得到了解决。几项研究试图评估垂体功能障碍的恢复，除了促性腺激素轴，在大泌乳素瘤和垂体功能减退症患者;然而，它们是基于在系列中具有不同诊断标准的少数患者。潜在的生长激素轴、促甲状腺素和促肾上腺皮质激素轴恢复的频率还没有明确的定义，因为在不同的研究中差异很大。一方面，假定除促性腺激素轴外，垂体功能减退症的恢复相对较少;另一方面，分别有62,5-67%，45%和60-67%的患者有生长激素轴、促甲状腺素轴和促肾上腺皮激素质轴恢复的报道，这可能导致相互矛盾的结论。然而，随着肿瘤大小的减小，垂体功能可能会恢复正常，因此这些患者需要经常进行内分泌重新评估。
5.3. 贫血
男性巨泌乳素瘤患者可能出现与性腺功能减退完全相关的轻度贫血。在Ellegala等的研究中，PAs患者睾酮浓度降低并伴有贫血，睾酮替代治疗(TRT)后红细胞压积改善)。在Shimon等的另一项研究中，几乎所有受试者都诊断出贫血，并且随着PRL浓度的降低和睾酮水平的升高而改善。Rudman等最近发表的研究表明，男性血红蛋白水平的显著下降在诊断PRLoma前的中位时间为6.1年，血红蛋白下降与HH（促性腺功能减退）症状出现之间的平均延迟时间为4.1年。
5.4. 对新陈代谢的影响
泌乳素瘤者的另一个重要问题是患者的代谢状况。事实上，性腺功能减退的男性患代谢综合征(MS)的风险增加。然而，无论HH（促性腺功能减退）如何，在男性中，PRL浓度升高本身似乎会损害葡萄糖-胰岛素谱和身体组成，导致葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、体重增加和全身脂肪百分比增加(特别是在手臂和腿部区域)。此外，高泌乳素血症影响食欲调节，增加食物摄入，导致体重增加，而不考虑PRL的代谢作用。Auriemma等的研究表明，服用卡麦角林(caberoline, CAB)治疗高泌乳素血症的男性可改善其代谢谱，降低代谢综合征（MS）的发病率。然而，对于持续性HH（促性腺功能减退）,代谢综合征的改善通常需要并且可能通过实施睾酮治疗来实现。
高泌乳素血症与BMI之间的直接关系仍存在争议。高泌乳素血症可能导致体重增加的潜在机制包括多巴胺能基调降低和瘦素抵抗(decreased dopaminergic tone and leptin resistance)。在Posawetz等人的一项研究中，患有PRLoma的男性和女性的BMI均高于对照组，而Dos Santos等人的另一项研究中，BMI与PRL浓度没有正相关。瘦素水平与高泌乳素血症之间的关系尚无定论。在Pala等人的一项研究中，与对照组相比，PRLomas患者显示出更高的瘦素水平，在CAB治疗6个月后下降。相比之下，Dos Santos等进行的一项研究显示，泌乳素和瘦素浓度之间没有相关性。
5.5. 心血管疾病的风险
患有泌乳素瘤的男性患心血管疾病(CVD)的风险增加，这在具有相同诊断的女性患者组中没有发现。事实上，PRLomas患者很可能出现血脂异常，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯升高，高密度脂蛋白胆固醇水平降低。不利的脂质状况可能进一步促进肝脂肪变性的发展。在Andreggen等的研究中，男性和女性接受CAB治疗后，总胆固醇和LDL分数水平均有所下降，但男性的变化更为显著。另一项涉及患有轻度特发性高泌乳素血症的年轻患者的研究报道，外周和中枢血压和脉搏波没有影响。然而，在Jurek等最近的一项研究中，新诊断为PRLoma的男性患者尽管血压正常，但通过阻抗心动图检测却表现出亚临床血流动力学功能障碍。由此得出结论，评估高泌乳素血症对心血管疾病的长期影响需要进一步的研究。同样有趣的是，大量泌乳素血症增加心脏代谢风险(CVD + 2型糖尿病)的程度低于单体高泌乳素血症的。然而，Framingham心脏研究表明，PRL与心血管危险因素无关，PRL浓度的评估并不能提供有意义的心脏代谢风险评估。
5.6. 骨骼健康
轻度PRL浓度的增加仍然会刺激骨重塑，但骨吸收比骨形成更重要。显著的高泌乳素血症增加骨吸收，但抑制骨形成，从而损害骨小梁结构。研究发现，高泌乳素血症患者骨钙素水平降低，N-末端肽水平升高，RANKL与骨保护素比值升高。PRL水平持续升高和男性是骨密度(BMD)下降的独立因素。骨密度损害和骨折患病率与性腺功能减退的持续时间和严重程度相关。虽然已知HH（促性腺功能减退）对骨密度有不利影响，但研究表明，无论睾酮浓度如何，高泌乳素血症都会对骨骼系统产生负面影响(12,35)。
在Mazziotti等领导的一项研究中，接受CAB治疗的患者骨折发生率低于未接受治疗的患者(35)。在Di Somma等的研究中，DA治疗18个月后，尽管成功治疗了男性高泌乳素血症，但腰椎和股骨颈的骨密度无法恢复正常。同样，在Colao等人的研究中，年轻患者的骨量即使在用DA治疗两年后也没有恢复正常。后两项研究由于随访时间较短，存在一定的局限性。然而，它们是值得使用的，因为大多数关于DA治疗期间骨密度关联的可用数据都涉及女性，而与男性相关的数据似乎有限。然而，在Di Somma等人的研究中，在治疗期间观察到骨密度的改善，这表明高泌乳素血症的有效治疗可以防止骨质减少和骨质疏松症的进展。
5.7. 对生育率的影响
在诊断男性不育症时应记住评估PRL水平。考虑到精子发生是一个依赖于内分泌和睾丸旁分泌/自分泌因素的复杂过程，PRL的作用是很重要的。下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴对男性精液的产生和性功能的维持至关重要。高泌乳素血症已被证明通过抑制GnRH的脉动性分泌直接影响精子发生，从而降低精子发生的主要调节因子FSH、LH和睾酮的脉动性分泌，影响精液参数。高泌乳素血症可导致少精症、运动能力下降和精子形态异常。PRL也直接影响睾丸，通过影响支持细胞和间质细胞中的PRL受体来抑制促性腺激素的产生。
过去几年的一些研究表明，PRL在男性不育的背景下起着重要作用，但在回顾现有的有关男性因精液参数异常而接受内分泌评估的数据时，发现高泌乳素血症的比例差异很大:从继发性不育症的3.6%和原发性不育症的8.07%，到12.2%、12.5%，甚至高达16.7%。由于研究人群、测量方法或诊断高泌乳素血症标准的多样性，这些结果显示出非常高的可变性。DA治疗可显著改善有症状的分泌PRL 腺瘤患者的精液参数和性功能，同时缩小肿瘤大小并恢复性腺功能。
另一方面，Corona等的研究也值得一提，他们研究了低PRL与性功能障碍的关系，发现PRL水平较低的患者出现勃起功能障碍和早泄的风险更高。Gonzales等的一项较早的研究证实了低泌乳素血症（dopaminergic tone）与精子活力下降之间的联系。
5.8. 对前列腺的影响
PRL是调节前列腺上皮细胞产生柠檬酸盐的重要成分，因此是前列腺的主要功能(PRL is an important component in regulating of citrate production by prostate epithelial cells, thus the prostate’s main function)。此外，它还能抑制雄激素剥夺治疗（ androgen deprivation treatment）引起的细胞凋亡，促进正常前列腺和肿瘤前列腺上皮细胞的增殖。动物研究表明，高泌乳素血症可引起前列腺某一特定叶的特异性变化，例如，中等强度的高泌乳素血症可引起腹侧叶肥大和背侧叶增生。根据对啮齿动物的研究，PRL也参与了良性前列腺疾病[良性前列腺增生(BPH)，炎症]，但目前还没有关于其在人类这些疾病发病机制中的作用的数据。与正常前列腺细胞相比，BPH中PRL受体的表达并未增加。同样，循环PRL水平与BPH无关(178)。相比之下，Colao等人发现，与对照组相比，高泌乳素血症患者的前列腺结构没有变化，这很可能是因为高泌乳素血症伴随着低水平的睾酮和双氢睾酮。PRL受体在人类前列腺癌中不过度表达。在癌变中的作用应归因于局部而不是循环的PRL。收集到的数据表明，PRL，包括前列腺局部产生的PRL，应该被认为是良性和恶性前列腺肿瘤的促进剂，自分泌和旁分泌机制本身应该被认为是一种新的治疗方法。然而，值得一提的是Costello报道的一个病例，CAB抑制垂体PRL的产生是晚期前列腺癌患者的有效治疗方法。
6 .治疗
6.1. 治疗的目的
男性PRLomas的治疗目标是降低PRL水平，逆转临床体征，缩小肿瘤，恢复性腺功能和其他垂体激素缺乏，防止肿瘤复发或进展。性腺功能减退的缓解、症状的控制和高泌乳素血症并发症的预防对是否开始治疗有显著影响。因此，无症状诊断为微泌乳素瘤的患者不需要强制治疗。然而，考虑到男性PRLomas多为血清PRL浓度高的大腺瘤，大多数情况下应进行治疗。此外，由于男性更经常出现更具进袭性和侵袭性的肿瘤，男性泌乳素瘤的治疗可能具有挑战性。
6.2. 多巴胺激动剂的药物治疗
PRLomas的治疗在PAs中是独一无二的，因为无论其大小，唯一的一线方法是用DA进行内科干预而不是手术，在女性和男性中都是如此。DA治疗应以低剂量开始，并根据PRL水平、反应和肿瘤大小的减少来调整剂量。大泌乳素瘤（macroPRLomas）患者需要高剂量治疗和快速剂量递增。然而，一项比较前瞻性随机研究发现，PRL水平正常化和肿瘤缩小50%所需的时间与强化DA治疗标准剂量计划相当。
Wang等评估了8项随机研究和178项非随机研究，包括3000多名患者。与未治疗的相比，DA显著降低了PRL水平和持续性高泌乳素血症的风险。大约70%的患者获得了PRL正常化，而大约60%的患者观察到肿瘤缩小。
据报道，DA治疗的有效性在男性人群中与男女人群中相当，并且在大约70%的患者中发现单药治疗后PRL水平恢复正常。在临床实践中，最常用的DA是CAB、溴隐亭(BRC)和诺果宁。由于其疗效好、作用时间长、不良事件相对较少，CAB通常被用作一线治疗。BRC被认为在降低持续性高泌乳素血症风险方面不如CAB有效，但在降低PRL水平方面同样有效。
Lin等人回顾了2000-2018年的出版物，其中包括1362名患者，发现CAB治疗使79.7%的患者血清PRL水平正常化。84%的小泌乳素瘤患者和近77%的大泌乳素瘤患者实现了这一目标。约74%的患者报告肿瘤缩小，仅5.1%的患者报告副作用。其他针对大量人群的研究也显示了CAB治疗的类似疗效。Colao等人的研究表明，在对CAB治疗的反应方面，性别之间没有显著差异。同样，仅在男性人群中评估DA治疗分泌PRL的PAs的疗效的研究显示，与上述在普通人群中的效果相似，无论初始肿瘤大小如何。此外，据报道，DA单药治疗后，微泌乳素瘤和大泌乳素瘤患者的PRL正常化相似(83% vs 79%)。
临床反应变化很大。在一些女性中，在排卵月经恢复之前，PRL完全正常化是必要的，但在其他情况下，尽管PRL水平持续异常，但临床改善可能会出现。相比之下，男性的睾丸激素水平通常只有在PRL水平正常化后才能恢复正常，这可能需要几周的时间。因此，CAB的剂量应针对每个患者进行定制。
6.3. 多巴胺激动剂的副作用
尽管DAs的益处大于其缺点，但应该提到的是，这些药物的使用并非没有副作用，有些副作用严重到足以证明停止这种药物治疗而倾向于其他药物治疗，特别是手术干预。
最常见的副作用包括恶心、呕吐、头痛和低血压，罕见的副作用是鼻漏和张力减退(rhinorrhea and hypotonia)。在接受DAs治疗的男性中，很少有人知道但却引起了很大的关注，据报道，在这些男性中，冲动控制障碍的发病率要高得多，包括赌博、强迫性购物、暴饮暴食和性欲亢进(称为“多巴睾酮血症”)[gambling, compulsive shopping, banging eating, and hypersexuality (known as “dopa-testotoxicosis”), ]，这更有可能由有此类行为史的男性患者发生。这种现象的一个可能的原因是，在长期性腺功能低下的情况下，睾酮水平的升高可能与DA治疗对奖励系统的刺激相结合( increased testosterone levels may cause it during a prolonged hypogonadal condition in combination with the stimulation of the reward system by DA therapy)。应告知患者此类行为的风险;如果发生这种情况，可能需要减少药物剂量。
另一个带来很多不确定性的副作用是潜在的心脏瓣膜受累。2008年，Colao。等人认为服用CAB的患者中中度三尖瓣反流可能更频繁，并且可能与较高剂量的CAB相关。这引起了很大的关注，特别是对于男性人群，如前所述，他们更可能需要更大剂量的CAB。随后，一些研究，包括最近的一项基于人群的队列研究，已经解决了这个问题，在大多数情况下，没有发现DAs和心脏瓣膜疾病之间的联系。
6.4. 多巴胺激动剂停药
虽然药物治疗通常被认为是大多数患者的终身治疗，但研究表明，在明确规定的条件下，完全停用DA可能是成功的。大多数关于DA停药的研究表明，停药前MRI未见肿瘤是长期缓解的最有效预测指标。根据内分泌学会指南，当经过两年或两年以上的DA治疗，血清PRL水平达到正常化，垂体肿瘤消失时，应考虑减量或停药。诊断时PRL水平较高的患者，较大的侵袭性肿瘤，以及在最初几个月治疗中反应不佳的患者(多见于男性)，达到停药标准的机会较低。
6.5. 对多巴胺激动剂的耐药性
在大多数患者中，实施标准DA治疗可以使PRL正常化并充分减少肿瘤肿块。使用标准DA剂量(每天10mg BRC或每天2mg CAB)治疗至少6个月后，未能达到正常PRL或缺乏相关肿瘤缩小(最大直径≥30%或体积≥50%)被定义为DA耐药。总耐药率为CAB的10%和BRC的20-30%。BRC耐药的PRLomas患者应改用CAB治疗，因为CAB在抑制PRL和控制肿瘤方面更有效)。对于CAB耐药的PRLomas，建议将剂量增加到最大耐受。
男性和海绵窦侵袭是与治疗耐药显著且独立相关的两个主要临床因素。尚不确定导致DA耐药的分子机制。在体外和动物模型研究中，侵袭性和耐药性PRLomas表现为多巴胺D2受体(D2R)的低表达。D2R作为两种可选择拼接的同工异构体之一存在，短的和长的;D2R长异构体的表达减少与DA抵抗性相关(204)。研究还表明，丝蛋白a对于维持适当的D2R表达和信号传导至关重要，耐药PRLomas对DA的反应受损可能与丝蛋白a的低表达有关。D2R多态性也被评估过，在Filopanti等人的一项研究中，NcoI-T等位基因与CAB耐药性有关。在分析组中没有观察到D2R多态性与性别之间的关联。然而，另一项研究发现，PRLomas患者的D2R多态性与CAB反应性之间没有相关性。
De Castro Moreira等人最近的研究表明，PRL受体的不同变异可能与PRLomas的肿瘤发生和CAB耐药性有关;具有特异性PRL受体变异的患者在诊断时血清PRL水平较高，肿瘤大小较大，CAB耐药频率较高，且以男性为主。
对于进袭性难治性泌乳素瘤和分泌泌乳素的垂体癌(两者在男性中更为常见)，可以考虑使用替莫唑胺(TMZ)，一种口服烷基化化疗药物(65,209)。在欧洲内分泌学会的一项队列研究中，进袭性PRLomas和分泌PRL的垂体癌（PC）分别占进袭性PA和PC的20.0%(25/125)和37.5%(15/40)。TMZ导致大约50%的泌乳素细胞肿瘤完全(5.0%)或部分(45.0%)肿瘤消退，26.0%的肿瘤稳定;在接受TMZ治疗的患者中，有24.0%的患者肿瘤进一步进展。在随后的欧洲内分泌学会对171例进袭性泌乳素瘤和泌乳素垂体癌患者的调查中，包括54例泌乳素细胞肿瘤(38例[31.4%]进袭性泌乳素瘤和16例[32.0%]泌乳素垂体癌)。156/171例患者中，TMZ治疗的完全缓解率为9.6%，部分缓解率为30.1%，病情稳定率为28.1%，病情进展率为32.2%(64例)。较长的TMZ治疗时间(>6个月)、早期使用TMZ以及与放射治疗联合使用可能会改善预后。然而，在有限的反应期后，许多患者逃离了TMZ的有益效果。免疫组织化学评价O6 -甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)可能有助于治疗决策，因为MGMT低表达的患者通常对TMZ治疗有良好的反应。然而，MGMT水平低或缺失可能并不总是TMZ反应的预测因子——研究表明，尽管TMZ治疗，仍有大约35%的进袭性PRLomas或分泌PRL的PC出现MGMT缺失表达。
因此，有必要寻找新的治疗方法。关于使用生长抑素类似物治疗泌乳素瘤的数据是有限的。然而，有文献记载的进袭性和DA耐药的PRLomas用帕瑞肽（pasireotide）成功治疗，PRL正常化，肿瘤大小缩小。已经研究的进袭性PRLomas患者的其他选择包括靶向肿瘤药物，如依维莫司，贝伐单抗，拉帕替尼和免疫检查点抑制剂(ipilimumab和nivolumab)。然而，鉴于有限的和相互矛盾的数据，它们对耐药的PRLomas的有效性存在不确定性。
如前所述，ER的特异性表达在PRLomas的发病机制中起作用，并可作为肿瘤进袭性和治疗反应的预测因子。此外，雌激素刺激会增加PRL的合成;降低雌激素水平可能改善HH（促性腺功能减退），减少雌激素刺激的PRL分泌，增加难治性泌乳素瘤的DA敏感性。因此，假设使用ER调节剂和芳香化酶抑制剂（ ER modulators and aromatase inhibitors i）来管理DA耐药性泌乳素瘤的可能性。对于DA耐药泌乳素瘤和持续性HH（促性腺功能减退）的男性，芳香酶抑制剂(阿那曲唑和来曲唑[anastrozole and letrozole])与大剂量CAB联合使用可显著降低PRL浓度和肿瘤缩小。在最近评估三苯氧胺对DA耐药的PRLomas疗效的系统评价中，20/22的患者(90.9%)对三苯氧胺的使用反应积极，PRL水平平均降低57.4%。三苯氧胺治疗后PRL恢复正常10例(45.5%)。DA与三苯氧胺联合治疗可增加DA敏感性，对分泌PRL有明显的抑制作用。然而，该研究没有纳入男性患者。
另一个公认的对经典药物治疗不利反应的因素是AIP或MEN1种系突变状态。在与AIP相关的泌乳素瘤患者中，这些肿瘤大多发生在男性身上，而不是散发性泌乳素瘤。与非AIP相关的腺瘤相比，它们发生的年龄明显较小，体积较大，侵袭性更强，对DAs的反应较差。在MEN1综合征中，泌乳素瘤是最常见的垂体相关表现。尽管与AIP相关病例相似，女性的发病率约为2.5倍，但男性的治疗难度更大。儿科患者的泌乳素瘤应提示要进行AIP和MEN1突变的基因检测。同样，3PA综合征中的PRLomas更常表现为具有进袭性行为和对标准治疗有抵抗力的大腺瘤。
6.6. 睾酮替代疗法（Testosterone replacement therapy）
如前所述，尽管PRL正常化，但高达73%的男性HH（促性腺功能减退）可能持续存在。较高的基线PRL浓度、较大的肿瘤大小、较低的基线睾酮水平、垂体激素缺乏(140、142)和视野障碍被认为是其持续存在的独立因素。在许多研究中观察到，延长随访期会增加男性获得性腺功能障碍的比例。因此，在开始TRT之前，重要的是要考虑可能存在持续性HH（促性腺功能减退）的危险因素以及达到正常泌乳素血症的时间，通常在3-6个月后开始)。睾酮芳构化为雌激素(testosterone aromatization into estrogen)可能会促进泌乳素细胞增生和增殖，导致DA耐药和肿瘤生长，因此应谨慎开始治疗，最好使用短功效制剂(凝胶或注射)。加入TRT的合适时间尚未确定，需要进一步研究。如果使用DA 6个月后睾酮水平未恢复正常，建议开始HH（促性腺功能减退）治疗。然而，一些研究表明，促性腺激素轴的恢复可能会晚一些，甚至在DA治疗开始后48个月。因此，定期评估睾丸激素水平是必要的，以避免不必要的替代治疗。
对于希望保持生育能力的男性，TRT是禁忌，可能考虑促性腺激素治疗(3)。在持续HH（促性腺功能减退）的情况下，在DAs治疗下，柠檬酸克罗米芬(选择性ER调节剂，可对抗下丘脑雌激素的作用)是促性腺促性腺轴恢复的可能策略:克罗米芬增加睾酮浓度，改善精子活力，独立于PRL正常化。这种方法的数据是有限的，然而，鉴于最近关于ER在男性泌乳素瘤的发病机制中的作用的信息，应该重新考虑在泌乳素瘤管理中使用选择性ER调节剂。
6.7. 放射治疗
由于泌乳素瘤对药物治疗有良好的反应率，因此在泌乳素瘤患者中使用放射治疗极为罕见。它适用于对标准治疗有抵抗性的肿瘤，这些肿瘤极具侵袭性或恶性。既然我们知道这些类型的肿瘤在男性中更常见，人们可能会期望放射疗法治疗泌乳素瘤在这一人群中会更常用。
用于治疗难治性泌乳素瘤的放疗技术包括外放疗和立体定向放射外科。虽然这两种方法都有优点和局限性，但为每种方法选择一个候选方法是很重要的。决定最佳放疗策略的一个因素是肿瘤的大小。除非肿瘤大于3 - 4厘米或距视神经、视交叉或视束3毫米以内，建议采用放射外科治疗。
来自中国单一中心的长期随访数据(平均109.3个月)，包括24例患者，66.7%的病例使用伽玛刀放射外科(GKRS)后PRL水平恢复正常，其中41.7%未使用DA治疗，25%进一步使用DA治疗。所有患者肿瘤肿块均得到控制。在另一项研究中，28人(15名男性)接受了中位140个月的监测。82.1%的患者、46.4%的患者和35.7%的患者没有辅助DA, PRL达到正常化。所有患者均无肿瘤生长。在这些研究中没有描述性别差异。GKRS可能是对DA不耐受或耐药的泌乳素瘤患者可行且安全的治疗选择，因此男性更有可能有资格接受这种治疗。
一些回顾性调查表明，在放疗前和放疗期间暂时停止DA治疗(2-4周)可能会增加放疗的有效性。然而，这一点尚未得到证实，并且在侵袭性肿瘤的情况下可能是危险的，因此每个病例都应单独考虑。
放疗与TMZ联合治疗可能是侵袭性泌乳素瘤的首选治疗方案，因为它比单独TMZ或放疗显示出更好的肿瘤控制。
放疗的主要副作用包括垂体功能减退、视神经损伤、继发性脑恶性肿瘤、神经功能缺损和脑血管意外的高风险。与传统放疗相比，立体定向放疗的并发症发生率较低。
6.8. 手术
只有在罕见的DAs耐药或耐受性极差的情况下，才会考虑手术治疗。它可能被认为是垂体瘤卒中、急性和进行性视力丧失、自发性脑脊液漏和颅高压的一线治疗方法。患者也可能拒绝药物治疗，选择手术作为一线治疗。然而，近年来提出了手术治疗泌乳素瘤的问题。
肿瘤的大小影响手术结果。Chanson和Maiter在一篇综述中分析了12个系列的结果，包括1583例患者(741例为微泌乳素瘤，842例为大泌乳素瘤)，估计分泌PRL微腺瘤的缓解率(术后1-12周内PRL水平正常化)为81%，大腺瘤的为41%。根据外科医生的经验和选择的适应证，手术成功率在整个系列中差异很大，微腺瘤的成功率从60%到93%不等，大腺瘤的成功率从10%到74%不等。考虑到男性PRLomas多为大腺瘤，可以推测男性肿瘤切除的整体有效性低于女性的。事实上，男性和术前较高的PRL水平已被证明是预测持续性疾病的独立因素。在一项回顾性系列分析中，Yoo等发现，与女性的相比，男性在手术中接受完全切除和术后PRL水平正常化的可能性要小得多。另一方面，由于男性患者通常表现为更具侵袭性的肿瘤，并且药物治疗抵抗的可能性增加，因此男性可能被认为是早期决定手术的一个因素。在最近发表的垂体学会关于分泌PRL垂体腺瘤的诊断和治疗的国际共识声明中，应讨论由经验丰富的神经外科医生手术切除微泌乳素瘤和大泌乳素瘤(Knosp 0和1级)作为一线治疗选择。这种方法有很高的治愈机会，具有成本效益，避免了长期的DAs治疗。
高泌乳素血症在初始缓解后复发的可能性限制了神经外科手术泌乳素瘤的有效性。肿瘤的侵袭性和术后早期血清PRL浓度被认为是经蝶窦泌乳素瘤切除术后早期缓解的预测因素。垂体手术经验是影响泌乳素瘤切除结果的另一个重要因素。中位随访5年后，总复发率约为18%(241例)。然而，在持续高泌乳素血症的情况下，术前再次接受DA抵抗治疗的患者术后PRL水平与术前相比在较低剂量下明显下降;其中多达一半的人将PRL水平正常化。
一般来说，根据肿瘤大小、侵袭性、PRL水平和适应证的不同，男性手术治疗的成功率很高，从0到83%不等。总之，手术是标准药物治疗的可行替代方案(特别是对于不耐受或对其有抵抗力的个体)。从进一步的角度来看，可以推测，手术在PRLomas治疗中的作用将较少受到限制。
6.9 巨泌乳素瘤的治疗
DAs(主要是CAB)已被证明是一种有效且耐受性良好的一线治疗方法。无论其大小如何，在大多数情况下，血清PRL降低或正常化，肿瘤明显缩小。DA治疗甚至被认为优于手术和放疗。然而，有报道称，有必要将这两种疗法与其他疗法一起使用，如TMZ和生长抑素受体配体。有趣的是，在Lisa等人最近发表的系统综述中，与女性相比，患有gPRLomas的男性对DA治疗有更好的反应- 55%的男性实现了PRL正常化，91%的男性实现了显著的肿瘤缩小，而女性的分别为38%和76%。
7.结论
虽然分泌PRL的PAs在女性中患病率较高，但在男性中往往会给临床实践带来挑战，并对男性健康产生多方面的影响。无论是否有与高泌乳素血症直接相关的症状，男性更容易被诊断为肿瘤肿块占位效应的特征，而不是HH（促性腺功能减退）。与女性相比，男性的prolomas通常直径更大，更具侵袭性，并且对典型的治疗缺乏反应，因此男性患者可能需要多方面的治疗和个性化的方法。最近的研究表明，这些与性别相关的临床差异与两性的病理差异有关，包括雌激素和孕激素信号通路、生长因子表达和特异性分子改变。目前的研究方法提供了越来越多的关于散发性PAs遗传学的数据，正如最近关于促肾上腺皮质激素PAs遗传学的报道所看到的那样。然而，散发性泌乳素瘤的遗传基础数据有限，需要进一步调查。深入了解散发性泌乳素瘤发生的分子背景可以解释男性特异性特征的发生。最后，进一步的研究和探索新的治疗选择将使更多的男性分泌PRLPAs患者实现治疗目标。
