Brief Introduce
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机械取栓术（MT）在关键试验发表后成为急性缺血性卒中大血管闭塞（LVO）患者的标准治疗方法。
在神经血管内手术中，经股动脉入路（TFA）一直被视为标准治疗方法，因为易于建立血管通路，并可使用大尺寸导管，其他动脉通路只被视为紧急情况下的备用方案或特定病例的替代方案。尽管TFA仍然是大多数神经血管内手术中的常用方法。
但近年来，经桡动脉入路（TRA）也取得了显著增长，反映了介入心脏病学的经验。心脏病专家向TRA的过渡得到了有力证据的支持，包括涉及数千名患者的随机临床试验，这些试验显示TRA与TFA相比更安全，且没有增加手术延误。促成这一转变的其他因素包括患者体验、早期行走和降低的医院成本。
几个回顾性病例系列研究探讨了TRA中卒中患者中行机械取栓术中的疗效，但结果存在差异。一些研究支持TRA，报告了较低的血管入路并发症率，以及与TFA相媲美的最终再通率和操作延误。另一些研究则支持TFA，基于更快的再通和安全性方面的考虑。它们都存在一些偏见，这是由于对患者（基于解剖学或闭塞位置）或进行手术的介入医师的选择而产生的。
目前，除了病例系列之外，没有证据支持TRA作为急性缺血性卒中MT的默认替代方案。我们的目标是通过进行一项随机临床试验，研究TRA作为首选方法与TFA相比，在机械取栓术中实现颅内再通的非劣效性，以提高有关机械取栓术中血管入路的证据质量。
方法
本研究的数据可在合理请求下由通讯作者提供。
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研究设计
SFERA试验是一项由研究者发起的、单中心的、前瞻性的、开放标签的、结果盲法随机临床试验（NCT05225636），旨在比较TRA和TFA作为首选入路对急性缺血性大血管闭塞所致急性缺血的患者的影响。该研究遵循了临床试验统一标准规范（CONSORT）指南，并且该研究方案已获得Vall d’Hebron Institut de Recerca伦理委员会的批准（PR（AG）209/2021）。所有患者或其代理人均提供了符合赫尔辛基宣言的延期书面同意。没有人因为参与这项研究而获得报酬或任何奖励。
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患者与随机化
患者符合以下条件则符合资格：出现中至重度急性缺血性卒中，根据美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS；评分范围为0至42，分数越高表示症状越严重）评分≥10，并经确认存在大血管闭塞（前循环和椎-基底动脉循环），或在进行血管造影前的工作流程中高度怀疑存在大血管闭塞（在进行动脉穿刺前未进行CT血管造影），在研究纳入前通过超声检查确认股动脉通畅和桡动脉直径≥2.5mm。在卒中神经科医生和神经介入医生确认所有纳入和排除标准（附录资料）后，患者以1:1的比例随机分配到两个组中：
1.经股动脉入路：通过解剖标志或超声引导进行常规股动脉穿刺，遵循Seldinger技术。通过8F短鞘或者不使用短鞘置入6F长鞘建立血管通路。Simmons 2或椎动脉导管用于插管至弓上主干血管，NeuronMAX 088或Cerebase 090用作导引导管。机械取栓术采用操作者自行选择的材料和技术进行。手术结束时，使用闭合装置（主要是Perclose/ProGlide）和压迫绷带进行股动脉穿刺部位的止血。
2.桡动脉入路：采用超声引导，使用micropuncture套装进行桡动脉穿刺。使用5F短鞘进行通路扩张，向动脉内注射2.5毫克维拉帕米，然后更换为6F长鞘。在大多数情况下，使用Simmons 2导管插管至弓上主干血管（椎动脉导管仅插管右侧椎动脉）。Ballast 088长鞘用作导引导管。机械取栓术采用操作者自行选择的材料和技术进行。手术结束时，使用含高岭土的压迫带（QuikClot）进行桡动脉穿刺部位的止血。
在确认患者符合纳入标准后立即入组，遵循独立研究者提供的随机化顺序，然后将第一名参与者随机化。没有实施最小化措施。
根据患者的临床状况和动脉通路，不论分配到哪个组，所有患者在入院时均接受相同的护理，可能是转入卒中单元或重症监护室。所有手术均使用经欧洲药品管理局批准的设备。在我们的中心，过去几年大多数患者的首选方法是与大口径远端抽吸导管结合的技术，但这种导管与我们最大的球囊导引导管不兼容。没有因为纳入试验而限制材料或技术的选择。SFERA试验是在一家高容量的综合性卒中中心（每年进行≥300例机械取栓术）进行的，介入治疗由6名具有2年以上TRA手术经验的认证神经介入专家执行。在机械取栓的情况下，操作者的TRA经验从>50（AT和DH（第一招募者））到>15（MD和MRe（第二招募者））不等。在过去3年中，大多数诊断性血管造影和48%的动脉瘤栓塞术均采用TRA进行。
由于血管造影间的工作限制了双平面血管造影设备和超声的可用性，试验的招募工作中断了10个月。
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临床和放射学评估
所有患者均接受临床评估，包括由持有证书的卒中神经学家在抵达时和住院期间每天进行的NIHSS评估。卒中神经学家记录了相关的工作流程时间（症状发作、住院、血管造影室登记、动脉穿刺、首次血管造影、首次机械取栓尝试和再灌注）。持有证书的卒中神经学家使用改良Rankin量表（mRS；分数从0（无症状）到6（死亡））对出院时和90天时的功能结果进行评估。
当地放射科医生评估了放射学变量，如基线ASPECTS（Alberta卒中项目早期CT评分；在CT扫描中定义的每个区域出现早期缺血改变的证据则减去1分，范围从0到10分）、基线LVO的存在和位置以及24小时随访CT。当地介入医师报告了解剖特征，如桡动脉直径和Natsis分类下主动脉弓的类型。
最终再灌注状态使用拓展的脑梗死治疗分级评分（eTICI；分数从0（无再灌注）到3（完全再灌注））进行评估。血管造影图像经匿名化处理，并由对组分配不知情的内部核心实验室进行评估。
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盲法
治疗医生并没有对患者的分组分配一无所知。鼓励他们根据最佳临床实践来治疗患者，以减少可能的表现偏差。非盲研究人员登记了次要结果，如手术时间和临床状况。
在图像匿名化后，由两名介入医师（DH和MRe）组成的内部核心实验室对最终再灌注状态进行评估，以确定主要结果和再灌注相关的次要结果。核心实验室成员只知道最初的血管闭塞位置。
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结果
主要结果是机械取栓术后成功再灌注的比率（定义为eTICI分数≥2b（目标血管领域50-66%的再灌注）），适用于所有患有LVO的患者（意图处理（ITT））。
次要疗效结果包括首次尝试后和最终再通后的再灌注程度分析，一把再通率（首次机械取栓尝试后的eTICI 2c-3），从进入血管造影室到再通的手术内经过时间，以及从动脉穿刺到再通的手术内经过时间，由于无法通过指定穿刺部位而导致的动脉入路转换率，以及住院期间的里程碑事件，如坐姿、行走、康复和出院。
所有随机患者都评估了安全性结果，包括入路血管并发症（动脉闭塞、出血或与动脉穿刺相关的假性动脉瘤）以及颅内症状性出血和住院期间的全因死亡率。
在Per-Protocol（PP）组中评估主要、次要和安全性结果，该组仅包括那些没有进行入路转换的患者。
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统计分析
非劣效性界值和样本量计算
根据CICAT（Codi Ictus Catalunya）登记处于2018-2020年期间发布的数据，招募机构的eTICI 2b3再通率为85.3%。预期再通率的95%置信区间（不含连续性校正的Wilson评分区间计算）为82.6%-87.7%。
为了计算非劣效界值，我们选择了区间的上限（87.7%）作为股动脉组预期再通率。我们假设桡动脉入路至少能够保持85%的再通率，因此我们确定了绝对风险降低率（74.5%）的非劣效界值为-13.2%。
为了在预先指定的非劣效界值上以0.05的单侧显著水平检测到非劣效性，需要120名参与者参与研究，以达到80%的统计功效。
主要结果评估
主要结局评估为非劣效性，单侧95%可信限为-13.2%的风险差异（RD）。如果在ITT和符合方案分析中都高于预先指定的限值，则可以宣称非劣效性。
风险差异（RD）和风险比（RR）是从对特定协变量（年龄、性别、位置、静脉溶栓、发病至穿刺时间、串联闭塞）进行调整的具有稳健性标准误差的对数线性（泊松）模型中获得的，使用risks R软件包进行计算。如果泊松模型不能收敛，则通过delta方法使用二项式模型的边际标准化估计。
次要结局采用双侧检验，在0.05水平上进行了优越性评估（意向分析 vs 意图分析+符合方案分析）。亚组分析包括血管闭塞位置（右侧、左侧或椎基底动脉）、年龄（80岁以下或80岁以上）、操作者经验（10年以下或10年以上）以及由弓上动脉主干起始定义的主动脉弓类型。
在招募了前50名患者后，进行了由数据和安全监测委员会进行的安全中期分析。
所有统计分析均使用R软件（version 4.3.0, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）进行。
结果
在2021年9月至2023年7月期间，共有120名患者被纳入研究（TRA组和TFA组各60名），其中116名患者在第一次血管造影中呈现大血管闭塞（ITT人群：TRA组和TFA组各58名）。中位年龄为76岁（四分位间距（IQR）为64-83岁），其中62名患者为男性（51.7%）。所有纳入的患者均遵循了分配的方案（无转换）并且所有患者的主要结局指标都能够进行评估。在试验招募期间，共有245名患者在我们中心接受了机械取栓术，其中125名被排除的患者中，最常见的原因是桡动脉直径<2.5mm（53名患者），其次是发病前mRS评分>2（43名患者）（补充资料）。
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人口统计学和临床特征
在116名出现大血管闭塞的患者中，59名（50.9%）为男性，年龄中位数为76岁（IQR 64-83岁）。中位NIHSS评分为18（IQR 12-20），中风发作至入院时间中位数为224分钟（IQR 113-523分钟），桡动脉直径中位数为2.7毫米（2.6-3毫米）。
颅内血管闭塞位于左侧的患者有55名（47.4%），右侧有50名（43.1%），椎基底动脉循环有11名（9.5%）。最常见的闭塞部位是M1段的大脑中动脉（MCA）（53名患者，45.7%），其次是M2-MCA（25名患者，21.6%）和颈内动脉末段（16名患者，13.8%）。
除了ASPECTS中位数（TRA组：9（IQR 8-10）与TFA组：8（IQR 7-10），p=0.046）和发病前mRS中位数（TRA组：1（IQR 0-1）与TFA组：1（IQR 1-2），p=0.018）之外，所有基线特征在两组间相似（表1）。符合方案人群的基线特征见补充资料。
表1：意向治疗人群的基线特征
机械取栓术主要采用意识镇静（84.5%），107名患者（93.0%）首选采用取栓支架和远端导管抽吸的联合技术。
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主要结局
TRA组56例（96.6%）患者和股动脉组51例（87.9%）患者最终达到eTICI 2b-3。意向治疗分析中，调整后的RD为+3.3%（95% CI，-6.6~+13.1%），单侧95% CI下限为-5%，高于-13.2%的非劣效性界值。RR为1.04（95% CI，0.94~1.15）。（图1，表2）。
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次要结局（表3）
在ITT人群中，最终完全或近乎完全再通（每组43名患者（74.1%））和一把成功再通效应（每组27名患者（46.6%））的比率在两组之间相似。
工作流时间的分析显示，TRA组患者的手术延误时间显著较长。从穿刺到首次成功再通的中位时间（TRA 26分钟（IQR 20-40分钟）与TFA 20分钟（IQR 17-28分钟），p=0.005），以及从穿刺到再通的中位时间（TRA 50分钟（IQR 33-63分钟）与TFA 32分钟（IQR 20-64分钟），p=0.072）在首选TRA作为治疗入路的患者中较长。包括穿刺前的设置准备，从导管室到一把成功再通的中位时间（TRA 41分钟（IQR 33-62分钟）与TFA 30分钟（IQR 26-37分钟），p<0.001），以及从导管室到再通的中位时间（TRA 60分钟（IQR 44-81分钟）与TFA 43分钟（IQR 28-74分钟），p=0.020）在TRA组中较长。
在经过分配的动脉入路进行导管置入的初始尝试后，需要进行入路转换：TRA 7例（12.1%）与TFA 5例（8.6%），p=0.542。两组之间的中位尝试再通次数相似（TRA 2次（IQR 1-2次）与TFA 2次（IQR 1-2次），p=0.225）。
在90天时，两组之间的中位改良Rankin量表评分相似（TRA 3（IQR 1-5）与TFA 3（IQR 2-5）；aOR 0.98（IQR 0.46-2.10）。预先确定的亚组分析未显示任何变量对主要结局的影响（补充资料）。
表3：次要结局
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安全性结果（表2）
TRA组和TFA组之间严重血管通路并发症的发生率相似：每组1例（1.7%）。在TFA组中，一名患者因股动脉假性动脉瘤导致严重腹膜后出血而死亡；在TRA组中，一名患者出现桡动脉闭塞并伴有手部缺血，经手术治疗后得到解决。TRA组中轻度入路并发症的发生率较高（桡动脉6例（10.3%）与TFA组1例（1.7%），p=0.051），主要是由于5例无症状的桡动脉闭塞。两组之间的症状性颅内出血发生率相同（每组4例（7%）），住院期间的全因死亡率在两组间没有显著差异（TRA 4例（7%）与TFA 10例（17%），p=0.4）。
表2：主要结局和安全性结果
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符合方案分析
排除入路转换后，调整后的风险差异（RD）为+1.8%（95% CI，-8.8%至+12.5%），一侧95%置信区间的下限为-7.1%，也高于-13.2%的非劣效性界值，显示了TRA通路在最终成功再通方面的非劣效性（见图1，表2）。风险比（RR）为1.08（95% CI，0.97至1.21）。从动脉穿刺到一把成功再通的中位时间（TRA 24分钟（19-38分钟）与TFA 20分钟（17-26分钟），p=0.007），以及从动脉穿刺到再通的中位时间（TRA 44分钟（32-62分钟）与TFA 30分钟（20-56分钟），p=0.030）使用桡动脉入路时间更长。在PP分析中，严重血管并发症的发生率在TRA组和TFA组之间没有显著差异（TRA 1例（2.0%）患者与TFA 1例（1.9%）患者，p=0.978）。所有次要结局在补充资料中有解释。
图1：所有颅内闭塞患者（A）和无入路转换患者（B）最终再通的百分比分布。两组人群主要结局的非劣效性分析（C）
讨论
根据我们的研究结果显示，在接受机械取栓治疗的大血管闭塞患者中，TRA在最终成功再通方面与TFA相当。无论选择哪种首选动脉入路，我们都实现了较高的成功再通率（超过90%）。
TRA作为首选方法与从血管造影室到再通的时间延长以及穿刺到再通的时间延长有关，这可能与不同的原因有关。首先，桡动脉穿刺通常是在超声引导下进行的，并且在放置6F长鞘之前需注射维拉帕米，这需要更多的准备时间。其次，股动脉是绝大多数神经介入手术默认使用的通路，因此使用这种通路的经验更丰富，学习曲线比桡动脉通路更快。第三，使用股动脉通路，在大多数情况下解剖入路直接通向弓上主干血管；只有在少数情况下，股动脉通路无法提供良好的稳定性以进入颅内血管，导致手术时间延长或需要进行入路转换。最后，在我们的样本中，主动脉弓2型或4型（这些患者应受益于桡动脉入路）的比例为20%。
简化TRA的一些改变，比如跳过穿刺或使用解剖标记引导穿刺，可能会减少TRA和TFA之间的差距。尽管一些证据支持在TRA中系统使用超声的好处，而跳过超声可能会增加并发症的发生率；介入心脏病医生通常会在选定的患者（脉搏弱、低血压或心源性休克）中使用超声引导进行直接桡动脉穿刺，采用单壁或透壁穿刺技术。在选择性病例中（诊断血管造影、动脉瘤栓塞、颈动脉支架植入等），扩大TRA的应用将是在将其作为一种时间相关性病变的首选方法之前增加经验的第一步。
动脉入路转换对手术延长没有影响，在PP分析中延误没有改变。两组之间的入路转换率相似，这可能受到根据桡动脉直径确定的纳入标准的影响（只有一名患者因严重桡动脉血管痉挛需要更换入路）。大约25%的人群桡动脉直径小于2.5毫米，这可能导致选择偏倚，并且在结果的可重复性方面存在限制。
之前的非随机研究表明，在选定的患者中，无论是TRA还是TFA，手术延长都相似。我们的研究探讨了在大多数患者中将桡动脉作为默认入路的使用，但并未包括一些影响通常决策的特征，比如基于根据弓上血管起始的主动脉弓类型或基于其与垂直于弓部外沿曲率的平行平面的关系。这些因素可能解释了SFERA试验和先前研究在手术延长方面结果的差异。未来，在临床和放射学数据的支持下，主动脉弓的自动分析或人工智能引导决策可能会最大限度地减少从穿刺到再通的时间和入路转换率。
在介入心脏病学的大型试验中，TRA已经降低了严重血管并发症和死亡率的发生，引导了在经皮冠状动脉介入治疗中从TFA转向TRT的变化。在我们的研究中，除了样本量较小之外，两组之间没有差异，这可能是由于大多数患者使用股动脉闭合装置，并且与经皮冠状动脉介入相比，在机械取栓过程中接受抗血小板和肝素治疗的患者比例较低。在我们的研究中，每组出现了一例严重并发症，但TRA的并发症可以通过手术解决。两种入路的严重并发症的可逆性和最终后果应该在前瞻性研究中进行评估。
这项研究存在一些局限性，除了之前提到的局限之外。由于缺乏资金支持，除了数据安全监测委员会之外，未能进行外部数据监测。作为一项单中心随机临床试验，SFERA可能受到内部流程的影响，结果可能在桡动脉更常见或不太常见的中心有所不同。研究设计基于最终再通率，因此可能无法检测两组在安全变量和功能状态方面的差异。尽管试验是在一个高容量的中心进行的，但术者对TRA的经验仍然低于参与试验的有经验的介入心脏病医生。选择宽松的非劣效界值可能会潜在地影响对结果的解释。最后，在试验参与者和指导委员会中未采取措施确保多样性代表，这可能意味着缺乏多样性。
未来有必要进行多中心随机临床试验，以探索安全变量和90天功能性结果。一些基于临床和放射学特征的选择标准（例如后循环闭塞或牛型主动脉弓和左侧闭塞）可能会丰富样本，找到那些可以从TRA作为首选方法中受益的群体。
总之，在患有颅内血管闭塞的患者中，TRA在最终再通方面与股动脉入路相当。未经选择的患者在TRA后的手术延长可能倾向于TFA成为默认首选入路。未来的试验应该评估并检测并发症差异。
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