2024年2月，首都医科大学附属北京天坛医院脑机接口转化研究中心在《CNS Neuroscience Therapeutics》期刊发表了题为“Brain–computer interface digital prescription for neurological disorders”的综述文章。第一作者为天坛医院脑机接口转化研究中心柴晓珂博士，共同通讯作者杨艺医生，通讯作者为赵继宗院士。

神经和精神疾病可导致运动、语言、情绪、认知及听力或视觉障碍。通过实时解码大脑的意图，脑机接口（BCI）可以辅助疾病的诊断，也可以通过直接与环境互动来补偿其受损的功能；可以提供各种形式的输出信号，如实际运动、触觉或视觉反馈辅助康复训练；还能够进一步通过闭环神经调控进行干预。在本文中首先介绍了未来针对不同功能障碍患者的BCI数字处方系统中的关键内容：脑信号、编解码协议、交互范式和辅助技术。第二部分讨论了针对不同干预目标的数字处方需要特别包含的细节。第三部分总结了以往的脑机接口应用实例，重点关注如何为具有不同功能障碍的患者选择合适的交互模式。最后探讨了评价BCI 作为干预措施其治疗效果的指标及影响因素。

      脑机接口（BCI）技术是涉及认知神经科学工程、生物医学工程、材料科学、计算机信息技术和应用数学的多学科学科。近年来，BCI的快速发展得益于两种技术的进步：一是通过高密度微创电极植入来提高输入信号源的质量，二是无监督深度学习算法在大脑意图识别中的应用。这使得BCI在医学领域的应用越来越有效，包括脑疾病的诊断、康复和治疗。不仅可以通过对大脑信号的实时编码和解码来实现与外界的通信[1]，更重要的是不同的反馈方法还可以实现增强或恢复感知觉、认知和运动功能的效果[2]。

       临床上尚未建立指导临床医生针对不同患者的实际需求设计脑机接口方案的标准化方法和流程。本文就BCI数字处方系统的构建进行展望和综述。如图1所示，脑机接口数字处方应包括要输入的脑信号类型、特征提取方法、编码和解码协议，以及交互范式的反馈模式。除此之外还应包括针对各种需求和干预目标，需要结合的辅助技术，对性能的需求和训练方案等具体细节。

1.1神经信号

    BCI可以使用各种大脑信息来实现，如脑磁图（MEG）、功能磁共振成像（fMRI）、近红外光谱（NIRS）和脑电图（EEG）[3-5]。特别是基于非植入式脑电图的BCI因其高安全性、低成本高、易于获取而得到广泛的应用[6]。临床上颅内脑电图（iEEG），包括EcoG和立体脑电图（sEEG），在神经外科疾病的诊断和评估中也非常重要。越来越多的BCI基于可植入技术以获得稳定的高时空分辨率的信号，从而实现高精度的意图解码[7]。如何选择输入的神经信号，无论是侵入性还是无创性，应该取决于应用场景和治疗方案，例如对于运动功能康复训练、非侵入性和便携式脑电图可能满足一定程度的需求，而更精确和稳定的神经调控则可能依赖高精度的皮质或深层大脑信号。

1.2 编码和解码协议

      越来越多的深度学习方法被应用于对大脑信号进行分类以提高模式识别的精度。特别是在基于脑电信号的脑机接口中，将深度学习算法在脑机接口的编码和解码中应用，不仅提高了分类的识别精度和效率，而且在闭环系统中实现了基于脑电信号预测的双向信息交换[8]。然而，复杂的深度学习算法不仅消耗训练时间，而且在实时性能方面存在一定的局限性。

1.3交互范式

     基于各种交互范式能够将人类的目的转化为控制命令，其中稳态视觉诱发电位、P300、以及运动想象是最常见的BCI范式。BCI范式的选择应更多地取决于患者的功能障碍，如意识障碍患者无法使用与高级认知相关的复杂范式，可能更向于被动的感知觉任务[12]。而对于需要恢复运动功能的患者，带有反馈的主动BCI模式可以更好地刺激他们相应的脑功能区域。也要考虑复杂的多模态的交互范式，可能会导致一定程度的心理和生理疲劳，从而导致系统性能的下降[13]。

图1 脑机接口数字处方主要内容和类型

     如图1所示，依据干预的目标如检测评估、交流控制、神经康复和神经调控，检测评估BCI用于多模式脑功能诊断和评估，交流控制BCI用于日常沟通和控制，神经康复BCI用于功能康复训练和自适应反馈，神经调控BCI用于网络定位和刺激干预。数字处方除了需要清楚地描述主要内容应包括信号输入、特征提取、编码和解码协议和接口范式，还需要描述与其他辅助技术相结合的更多细节。

      BCI在临床实践中的应用已经逐渐从大脑控制外部设备发展到通过接口调节大脑。根据使用需要设计与其他辅助技术的接口，如结合虚拟现实增强现实技术设计康复训练场景和任务，并结合各种侵入性和非侵入性神经调节技术，如经颅磁刺激和皮质电刺激来调节神经功能[15]。未来的临床BCI应针对不同疾病和功能障碍的患者，制定个性化的标准的数字处方。处方的内容应首先描述其通过BCI辅助康复训练或闭环刺激调节来实现的功能补偿或增强。数字处方提供哪些信号适合患者作为BCI输入，设计哪些交互模式，相应的编码和解码模式，训练需要多长时间，以及训练周期和预期效果。

2.1监测评估BCI

     近来深度学习算法极大地提高了BCI在认知障碍评估和早期识别中的准确性，例如对癫痫发作前预警的研究取得了突破性进展[16]。对于用于诊断评价的BCI输入信号多为无创的可以是多种模态的 , 关键设计是确定要干预的认知障碍对应的心理范式，根据特定的诊断指标获得分类或预测的准确性。

2.2 交流控制BCI

     BCI最初被用于神经工程领域是用于大脑和外部环境之间的通信控制 , 如帮助截肢者、中风或严重瘫痪的脊髓损伤患者操作轮椅、行走辅助设备、外骨骼和机械臂来帮助他们的日常生活。越来越多的研究集中在主动语言交流上，而不是被动拼写语言上[17-19]。交流控制类BCI 处方需要进一步说明控制命令的数量、类型、对延迟的接受程度、可靠的交互方案和相应的编码、解码模式，以平衡性能和操作负荷。

2.3神经康复BCI

       BCI已应用于上肢和下肢的康复，有研究表明，与传统治疗方案相比 , 物理治疗联合BCI技术对肢体功能恢复的治疗效果明显优于传统治疗方案。这项技术的原理是利用神经可塑性，通过不同的反馈方法来辅助训练，并通过识别运动意图来编码训练骨骼的指令[20]。随着BCI的不断发展，更智能的康复治疗方法可以广泛应用于功能障碍患者。BCI系统可以记录皮层活动提取与预期功能相关的信息,将动作命令传递给外部设备，通过结合功能电刺激（FES）、虚拟现实（VR）和外骨骼，可以真正实现皮层和肌肉活动的同步耦合[21]。从而促进患者个性化神经回路的重建和个性化训练，促进肢体运动功能的康复。在这种BCI处方中有必要解释有助于肢体功能恢复的训练方案和反馈模式的设计。

2.4神经调控BCI

     目前，BCI已被应用于依赖于脑信号快速处理的非侵入性、侵入性生物反馈系统。闭环实时BCI技术，结合各种电磁刺激技术，已应用于抑郁症、癫痫和帕金森病等疾病的调节，可减少癫痫发作，改善情绪和注意力。例如检测癫痫发作前的预警信号然后应用电刺激避免或抑制癫痫发作[22]。对于神经调控类的BCI，可能需要考虑使用侵入性方法时保证在植入安全有效期内，使用高质量的数据训练模式 , 并考虑在反馈训练中大脑自身的学习，以制定优化的调控计划。

     BCI可以用于神经系统疾病的诊断和治疗，但也需明确患者对其损伤功能的修复和替代的需求。未来BCI数字处方需要考虑每个病人损伤的功能和疾病以及疾病阶段的特异性，来决定脑机接口的设计，使用哪种交互范式，设计相应的编码和解码模式，并结合哪种功能电刺激、磁刺激或深部电刺激等其他技术作为输出，辅助功能的调控和修复。

3.1言语障碍BCI

      脑机接口技术的出现为无法通过言语或肢体动作表达自己的患者带来了直接的沟通。BCI技术不仅可以作为患者与外界交流的工具，还可以通过刺激语言回路来提高神经元的可塑性，从而有助于治疗失语症。在针对语音和语言障碍的脑机接口数字处方中，有必要评估患者是否适合被动拼写系统或主动输出模式。

      传统的通信控制是基于动作想象或P300或SSVEP中的一个或多个的组合，被动地执行打字任务。2017年研究者通过简单的想象，成功帮助三名脑卒中后残余功能障碍患者准确控制了电脑屏幕上的光标，患者能够在一分钟内平均输入24-39个字母[17]。通过将视觉稳态诱发电位和基于P300的脑机接口相结合，提高整体通信性能。

      越来越多的研究使用主动交互方法来实现通信控制，例如使用基于语音想象的脑机接口系统来设计与发音相关的编码和解码模式，以连续识别发音意图，并进一步将其合成人工语音。Chang等人在瘫痪失语症患者的听觉感觉皮层中放置一个电极阵列，深度学习算法通过表示大脑中产生音素的部分，即一个尚未明确定义的称为喉背皮层的区域，每分钟自动识别出患者想说的90个字符的单词[19]。一名36岁的男性患者已经学会了利用大脑活动来改变中央前回和额上回的两个微电极阵列的声音频率，。他可以增加或减少声波的频率，使计算机播放快速或慢速的哔哔声，赋予它们“是”或“否”的含义，然后选择一个字母并完成自由拼写，在脑机接口植入后的第107天，患者“说出”了一句陌生的德语句子[23]。

3.2运动障碍BCI

      经历过脊髓损伤（SCI）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）或中风的人，通常会导致运动障碍，无法独立完成日常任务，如沟通、伸手和抓握。运动功能障碍者的主要需求是控制受损肢体的运动，或控制外部辅助设备或家居环境以缓解日常生活的不便。Kubler等人[11]证实，在ALS引起的锁定综合征患者中，通过训练他们控制显示屏上光标的移动来实现与外部世界沟通的目标。在4例严重双侧上肢瘫痪患者中[24]，通过颈静脉将16电极传感装置植入上矢状窦附近的中央前回产生信号，运动信号通过血管丝传输到植入锁骨下的收发器实现意图识别。

     另一方面，更重要的是通过使用脑机接口和功能性电刺激等技术来促进肢体功能的康复过程。针对上肢康复训练，Pfurtscheller[25]将基于脑机接口功能性电刺激（BCI-FES）系统应用于四肢瘫痪患者。通过脑机接口，实现了对上肢电刺激的激活控制，使他们能够抓住水杯喝水，显著改善了患者的上肢功能。

     此外新型微电极阵列可以获得更高精度的动作意图，从而为肌肉或外部设备提供更精确的控制训练。Schwemer等人[26]将微电极阵列植入患者负责手部运动区域的左侧初级运动皮层，以控制患肢表面的功能性电刺激系统，使因脊髓损伤而四肢瘫痪的人能够控制患肢完成抓握动作。BCI-FES训练可以刺激神经可塑性提高运动能力。

3.3意识障碍BCI

      对于意识障碍患者，脑机接口可以提供一个确认其意识存在的机会。它不仅是评价意识的一种方法，也是重建沟通渠道的一种手段。一方面，脑机接口用于测量DOCs患者是否具有命令跟随和反应能力，并可作为临床行为评估的辅助工具。一项研究评估了15名DOCs患者的脑机接口视觉定位，发现脑机接口可以克服昏迷恢复量表的缺点，建议将脑机接口作为辅助行为评估工具，在量表中检测意识水平。潘等人提出了一种基于听觉和视觉诱发电位的混合听觉和视觉脑机接口[27]。通过同时显示健康受试者和DIC患者的照片，参与者被要求根据说明选择相应的照片。结果表明，患者可以检测到命令跟踪，脑机接口系统可以作为检测DOC患者意识的支持性床边工具。

      此外，研究人员[28]在他们关于脑机接口在极低意识状态患者中的应用的研究中证实，在没有其他通信方法的情况下，学习使用脑机接口进行通信是可能的。Monti等人[29]率先研究了脑机接口系统通过运动想象范式检测顺应性反应的可能性，结果表明，植物状态患者能够按照功能磁共振成像实验的指示进行运动想象。在Monti等人的研究[30]中，23名无反应觉醒综合征患者中有4名使用功能性磁共振成像进行了认知运动分离，以实现交流。Cruse等人[29]使用基于脑电的脑机接口收集了16名植物人状态患者的脑电信号，发现3名患者可以重复可靠地按照指示想象握住右手并想象手指或脚趾的运动。

3.4认知障碍BCI

     对于认知障碍患者来说，更多的需求是评估监测和功能训练。在认知障碍的检测中，使用视觉和听觉Oddball范式来获得P300和MMN等指标，以评估其认知功能。这些特征和自发状态的脑电图节律可用于监测早期认知障碍。被动脑机接口在精神分裂症、抑郁症等神经系统疾病患者中具有重要的临床应用价值。为认知功能增强训练设计的不同交互模式包括注意力、记忆主动脑机接口范式可用于实现实时反馈[31][19]。

3.5情绪障碍BCI

     被动脑机接口可用于估计情绪状态[32-34]，并能够诊断几种神经疾病，包括抑郁症[35]、精神分裂症[36]和帕金森病[37]。对于这些患者，闭环脑机接口系统除了可以监测他们的情绪状态外，还可以通过实时监测和预测编码来调节他们的情绪。最近的研究[38]促进了抑郁症TMS治疗方案的优化，并发现真实刺激组和假刺激组的应答者数量存在显著差异。然而，构建实时情绪预警系统与现有的监测癫痫等异常放电的研究不同。情绪功能更多地受到可持续节奏状态的调节，而情绪网络涉及大脑的大范围区域，要找到与情绪行为分类标签相匹配的精确特征是很复杂的。

3.6视觉障碍BCI

    一方面，通过刺激大脑视觉皮层的来产生光感恢复视觉，Daniel Yoshor[39]使用植入电极以动态顺序向视觉皮层表面施加刺激，直接在盲人的大脑上动态“画”字母时，他们可以“看到”相应的字母形状并正确识别不同的字母。另一方面，图像识别技术用于解码神经信号并重建所看到的信息实现视觉重建，，何等人[40]将多模态图像特征语义特征与神经信号匹配相结合，已证明可以高精度地从人脑活动中解码新的视觉类别。

3.7听力障碍BCI

      人工耳蜗植入术可以被认为是最早的广义脑机接口技术。听觉范式为人工耳蜗的听觉和言语康复评估提供了更准确的参考依据，已应用于近100名3-7岁人工耳蜗儿童的评估。分析发现听觉诱发电位P1成分在植入后第3个月开始出现，但直到第6个月才达到峰值，而颞叶在植入后3-6个月被激活，大约12个月后其MMN波形基本正常。[41]

3.8睡眠障碍BCI

      使用脑机接口辅助睡眠分检测不仅可以监测睡眠阶段和睡眠呼吸暂停事件，还可以使用实时监测结果做出决策以提供某些干预措施[42]。利用一定频率的刺激延长深度睡眠，BCI不仅可以作为评估睡眠障碍的手段，还可以作为干预睡眠障碍的一种手段。

4.1通讯性能

      作为一种通信系统，脑机接口的信息传输速率是重要的性能指标，它取决于目标的数量、准确性和效率。然而，目标的数量和精度以及传输效率是相互制约的。在实际应用中，在考虑系统性能的同时，也需要重视平衡与特定需求相关的性能指标，不同的应用场景对实时性能和准确性有不同的要求。

4.2神经工效学因素

      无论是主动范式还是被动范式，作为人机交互系统，在操作过程中不可避免地会有一定程度的心理和身体负担，实时准确性和效率也会因疲劳而降低。在系统设计中，应考虑疲劳因素对性能退化和接收状态干扰引起的生理信号实时变化的影响。这些人为因素包括系统训练时间、性能和工作量，可以通过可用性和稳定性相关的指标来衡量。此外还需要增强算法的泛化和迁移学习能力，并设计个性化的训练程序和反馈模式，以提高脑机接口系统的长期性能。

4.3功能恢复评估

      许多生理参数可能会随着药物或其他疗法的干预进展而变化，尤其是对于更容易受到环境干扰的脑电图。通过与临床上的功能恢复评估方法相匹配，脑机接口训练过程中的自发和诱发脑电图信号也可以用于评估大脑功能，脑机交互系统中的行为表现也可以预测干预效果。

本研究得到了脑科学与类脑研究科技创新2030青年科学家项目（2022ZD0205300）、国际港澳台科技合作项目（Z221100002722014）、民政部康复领域重点实验室和工程技术研究中心2022年开放项目（2022GKZS0003）、北京脑科学与类脑研究所青年学者计划（2022-NKX-XM-02）和北京市自然科学基金（7232049）、北京市智能脑机增强计划（NC-2023-C-01）支持。

原文链接：Chai X, Cao T, He Q, et al. Brain–computer interface digital prescription for neurologicaldisorders. CNS Neurosci Ther. 2024;30:e14615. doi:10.1111/cns.14615