《Current Pharmaceutical Design 》杂志 2024年2月 28.日在线发表希腊"Hippokration" General Hospital of Thessaloniki, 的Efstathios Divaris , Georgios Kostopoulos , Zoe A Efstathiadou撰写的综述《目前和新出现的库欣病的药物治疗。Current and Emerging Pharmacological Therapies for Cushing's Disease》（doi: 10.2174/0113816128290025240216110928.）。
库欣病(CD)，由垂体分泌促肾上腺皮质激素(神经内分泌肿瘤)引起的高皮质醇血症，与致病率增加有关，如果不治疗，大约一半的患者会死亡。因此，及时开始有效的治疗是必须的。神经外科是第一线也是唯一可能治愈的治疗方法;然而，30%的患者术后会有持续性疾病。此外，在长期随访中，一小部分最初控制的患者会发生高皮质醇血症。因此，患有持续性或复发性疾病的患者，以及那些被认为不适合手术的患者，将需要二线治疗方法，即药物治疗。放射治疗由于其起效较慢和对并发症不利的特点而被保留作为三线治疗选择。
在过去的几年里，对下丘脑-垂体-肾上腺轴生理学的分子机制的理解已经发展，并且出现了新的CD治疗靶点。在本综述中，讨论了目前可用的治疗方法、目前正在进行的临床试验中测试的化合物，以及从揭示库欣病病理生理学中涉及的分子机制中出现的有趣的潜在新靶点。
1. 引言
库欣综合征是由于长期和不适当暴露于内源性或外源性糖皮质激素而引起的一系列体征和症状。内源性高皮质醇血症最常见的病因(约80%的患者)是由分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)引起的库欣病(Cushing 's Disease, CD)。
如果不及时治疗，库欣病可能致命，其死亡率比一般人群高3-5倍，主要归因于心血管并发症。此外，长期CD患者的生活质量也会受到影响。因此，实施及时有效的治疗至关重要。治疗的目的是控制ACTH和皮质醇的高分泌，抑制垂体处的肿瘤生长，恢复促肾上腺皮质激素细胞的正常功能，同时保留其他下丘脑-垂体轴。
通过经蝶窦手术，所有的治疗目标都可以立即得到解决，因此，手术是库欣病的第一线和唯一潜在的最终治疗方法。大约70%的高皮质醇血症患者通过手术获得长期缓解。然而，其实施存在一定的局限性。首先，当病变在手术前不能定位时，成功率较低。其次，20-30%的初始得到控制的患者甚至在手术成功数年后仍可能出现疾病复发。因此，尽管可能会提出重复手术并且可能有效，但其缓解率较低，并且通常需要替代治疗。第三，或由于严重的合并症，或由于在专业中心获得神经外科专家的机会有限，少数患者无法接受手术。
库欣病的药物治疗是一个不断发展的领域，在过去十年中取得了重大进展。目前，有一系列药物通过抑制类固醇生成的特定步骤来集中靶向促肾上腺皮质激素细胞、肾上腺皮质醇合成，甚至通过阻断外周皮质醇作用来靶向糖皮质激素受体[ there is a range of drugs targeting either centrally the corticotroph cells, the cortisol synthesis at the adrenals by inhibiting specific steps of steroidogenesis, or even the glucocorticoid receptor by blocking cortisol action at the periphery]。其中一些药物，如卡麦角林、酮康唑、甲吡酮和米托坦[cabergoline, ketoconazole, metyrapone, and mitotane,]，长期以来被用于治疗CD。
在过去的几十年里，新药不断涌现，一些较老的药物已获得监管机构批准用于治疗CD。有趣的是，新的生理机制正在展开，使新的候选分子靶点成为人们关注的焦点。
在目前的综述中，我们描述了已经在我们的药库中用于治疗库欣病的药物，新的和改进的药物，以及目前正在开发的针对令人兴奋的潜在新病理生理靶点的药物(图1)。
图1。库欣病治疗的当前治疗方法和未来展望。
2. 针对垂体（ PITUITARY-DIRECTED）药物
2.1. 目前的治疗
2.1.1. 卡麦角林
卡麦角林是一种多巴胺受体激动剂，对多巴胺受体2型(D2)有很强的亲和力。初期低剂量口服，如0.5-1 mg，每周1-2次。然后可以滴定剂量(高达1- 7mg /周)，以达到尿游离皮质醇(UFC)排泄在正常范围[2]。卡麦角林在CD患者中的使用数据可从回顾性研究中获得，剂量为每周0.5至7mg，周期为3至60个月。结果显示25-40%的患者生化恢复正常。然而，在随访中，20-40%的患者出现了逃逸现象[ escape phenomenon]。一项小型前瞻性研究显示，中位剂量为3.5 mg/周治疗2年后，40%的患者完全缓解。最近在法国和比利时进行的一项回顾性研究，包括62名患者，显示了类似的结果，在12个月的治疗中，40%的患者表现出完全缓解，7%的患者表现出部分缓解。在32.5个月的长期随访中，28%的患者出现逃逸现象或不耐受现象，而23%的患者在低剂量和可接受的耐受性下保持控制。值得注意的是，有一部分患者的反应较晚，甚至在治疗9个月后才出现。
在Pivonello等的研究中，除了肿瘤缩小外，还注意到体重、血糖控制和高血压的改善。卡麦角林也曾用于Nelson综合征患者和孕妇，并取得阳性结果。
因此，卡麦角林可以使一部分库欣病患者得到长期控制;然而，缺乏能够预测应答者的特异性生物标志物。
卡麦角林与头痛、鼻塞、抑郁和头晕等不良反应有关[ headaches, nasal congestion, depression, and dizziness ]。此外，它还与冲动控制障碍有关，如性欲亢进、病理性赌博、过度饮食和饮酒（mpulse-control disorders, such as hypersexuality, pathological gambling, and excessive food and alcohol consumption, ），这些症状可能在治疗的头几个月或之后出现。高剂量多巴胺激动剂，特别是用于帕金森病患者，与心脏瓣膜疾病有关。然而，在通常接受较低剂量的垂体肿瘤患者中没有明显的相关性。一般来说，卡麦角林是一种耐受性良好的药物。
综上所述，卡麦角林使约30-40%的患者的UFC浓度正常化至少持续12个月。也可以看到延迟的应答反应。然而，逃逸现象或不耐受（escape phenomenon or intolerance）发生率很常见(40%)，尚未发现应答反应的预后因素。
2.1.2.帕瑞肽（Pasireotide）
促肾上腺皮质激素垂体肿瘤表达生长抑素受体(SSTR)，尤其是SSTR2(水平相对较低)和SSTR5受体。SSTR5表达对皮质醇的抑制作用不太敏感[ SSTR5 expression is less sensitive to the suppressive effect of cortisol]；因此，SSTR5可以作为药物治疗的靶点。帕瑞肽是一种靶向生长抑素类似物的多受体，与生长抑素受体5型(SSTR5)高亲和力结合，抑制CD患者ACTH分泌。每日两次皮下注射(0.6-1.8 mg/ml)或每月一次肌内长效释放(LAR)化合物(10-30 mg)。一项对162例CD患者进行的3期随机双盲研究显示，每天两次皮下注射600或900 μg 帕瑞肽后，15-26%的患者UFC恢复正常。在同一项研究中，UFC的中位降低率为47.9%。上述试验中有58例患者在12个月时平均UFC≤正常上限(ULN)进入了本研究的延长期。40例患者接受24个月的治疗；34.5%的患者在24个月时UFC正常，12个月和24个月时UFC平均下降百分比分别为57.3%和62.1%。此外，临床改善持续到第24个月，在延长试验期间没有观察到新的AE（副作用）。
随后在2017年进行的一项3期研究对150例较前一项研究(中位UFC为2.4 ×ULN[正常上限])较轻的CD患者进行了LAR注射测试，结果显示，在治疗7个月后，除了改善高皮质醇血症的临床体征和症状外，UFC恢复正常的比例为40%。此外，大约一半接受900 μg剂量的参与者的肿瘤体积减少了44%。帕瑞肽通过直接靶向肿瘤细胞导致肿瘤缩小，而在体外实验中，由于USP8突变型促肾上腺皮质激素瘤大量表达SSTR5, 帕瑞肽的应答增强。
帕瑞肽治疗与不良反应有关，主要影响葡萄糖稳态和胃肠道系统。血糖控制的恶化可能是由于在使用LAR制剂的72-82%的患者中观察到，分泌的胰岛素和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)因与胰腺中的SSTR5结合而受到抑制，具体取决于剂量。帕瑞肽开始使用后，建议仔细监测血糖，而糖尿病患者可使用二甲双胍、胰岛素和肠促胰岛素模拟药物，如二肽基肽酶-4抑制剂或GLP-1受体激动剂[Careful monitoring of blood glucose is advised after initiation of pasireotide, while metformin, insulin, and incretin mimetic drugs, such as dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors or GLP-1 receptor agonists, could be used for patients who develop diabetes ]。帕瑞肽的其他副作用包括胃肠道紊乱，如腹泻、恶心、腹痛和胆石症[gastrointestinal disturbances, such as diarrhea, nausea, abdominal pain, and cholelithiasis]。
皮下帕瑞肽是欧洲药品管理局(EMA)批准的首个用于治疗CD的药物，适用于无法选择手术的患者或已经经历过手术失败的患者。预计约40%使用LAR形式的患者UFC正常化。在可见垂体病变的情况下，也可能实现肿瘤缩小44%。阳性反应的预后因素是轻微的疾病，而在治疗的前两个月缺乏反应是一个强烈的阴性预测因素。高血糖和显性糖尿病是帕瑞肽最常见的副作用，也是其使用的主要限制因素。
2.1.3. 替莫唑胺（Temozolomide）
替莫唑胺是一种烷基化抗肿瘤化合物，其使用可导致细胞凋亡、肿瘤缩小和坏死。它是口服给药，主要用于治疗进袭性脑肿瘤和非典型垂体肿瘤和垂体癌，包括分泌ACTH的肿瘤。通常剂量范围为150- 200mg /m2 /天，周期为5天，每28天一次。
肿瘤反应取决于DNA修复酶O6 -甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)的表达，低表达水平与良好的反应相关。除了MGMT低表达外，错配修复(MMR)通路的完整性，特别是DNA错配蛋白6 (MSH-6)的完整性也是良好应答的必要条件。进袭性促肾上腺激素细胞瘤患者的研究结果显示激素分泌减少，肿瘤生长减少，提示其可用于治疗进袭性腺瘤和垂体癌。替莫唑胺最常见的可耐受的副作用是全血细胞减少、恶心、疲劳和呕吐。
总之，替莫唑胺用于药物、手术和放射治疗难治的促肾上腺激素细胞瘤和罕见的垂体癌。
2.2. 未来的治疗
2.2.1. 视黄酸
视黄酸(Retinoic acid, RA)又称异维甲酸(isotretinoin)，是维甲酸受体(Retinoic acid receptor, RAR)和类视黄X受体(retinoid X receptor, RXR)的核受体配体，属于类固醇激素/核受体超家族成员，在下丘脑和垂体中表达，可调节糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)的活化。鸡卵白蛋白上游启动子转录因子(chicken ovalbumin upstream promoter transcription Factors，COUP-TFs)在正常垂体细胞中的作用可抑制RA的作用。然而，促肾上腺皮质激素细胞瘤并非如此。
在人垂体分泌ACTH肿瘤细胞中进行的实验研究表明，RA直接作用于阿黑皮素原(POMC， proopiomelanocortin)基因转录，抑制分泌ACTH和皮质醇。在人垂体分泌肿瘤细胞和小细胞肺癌细胞中，分泌的ACTH也受到抑制，而在人细胞中未见此现象。此外，RA抑制增殖，导致分泌ACTH的细胞死亡。这些结果在裸鼠实验性ACTH肿瘤体内也得到了证实。
在一项前瞻性临床试验中，在7例CD患者中测试了10-80mg/天的剂量，RA治疗6-12个月使5例患者的UFC降低了至少50%，3例患者的UFC正常化。在另一项涉及16例经蝶窦手术后持续性或复发性CD患者的临床试验中，口服异维甲酸6-12个月。结果显示6例患者UFC恢复正常，其中4例在研究期间持续控制。治疗耐受性良好，副作用轻微，如干眼症、粘膜炎和关节痛[xerophthalmia, mucositis, and arthralgia]。
在45%的原发性促肾上腺激素皮质激素腺瘤培养物中，RA增加了AtT-20促肾上腺皮质激素肿瘤细胞系中D2的功能性表达。这一观察结果表明，维甲酸与卡麦角林联合使用可能比单独使用维甲酸更为有效。
这些结果表明特别是对轻度高皮质醇患者，异维甲酸可能是一种安全有效的治疗方法。
2.2.2. 周期蛋白依赖性激酶抑制剂（Cyclin-dependent Kinase Inhibitors）
细胞周期由周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶在整个周期的特定检查点之间的复杂相互作用控制，以保持附属细胞的完整性。细胞周期失调与垂体肿瘤发生有关，因为在CD中经常观察到细胞周期蛋白，特别是细胞周期蛋白E的过度表达和内源性细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的失调。Cyclin E与CDK2形成复合物，这对许多细胞过程都很重要。周期蛋白E/CDK2复合物在G1期和G1/S期转变中起着至关重要的作用，而蛋白p27和p53作为肿瘤抑制因子，负向调节细胞周期。在CD中观察到cyclin E过表达并伴有低水平的p27。
R-roscovitine，也被称为seliciclib (CYC202)，作为CDK2/cyclin E抑制剂。口服seliciclib可降低肿瘤ACTH表达和血清皮质酮血水平，并可阻止小鼠移植的AtT-20肿瘤的生长。在另一项对手术切除的人促肾上腺皮质激素肿瘤原代细胞培养的体外研究中，seliciclib抑制POMC转录并降低ACTH表达。
一项探索性的2期临床试验旨在确定seliciclib是否可以通过减少16例CD患者垂体促肾上腺皮质激素细胞瘤产生ACTH而安全地使尿中游离皮质醇水平正常化。结果显示，在研究结束时，UFC平均下降了42%。此外，UFC降低>48%的患者血浆ACTH降低了19%]。副作用包括肝脏酶升高、贫血和肌酐升高，减量或停药后消失。2例患者出现严重的肝脏相关不良反应，停药4周后消退。
Seliciclib可能是一种有效的直接垂体治疗库欣病；然而，应注意潜在的肝毒性，但这是可逆的。
2.2.3. 泛素特异性蛋白8 (USP-8)抑制剂
在35%的促嗜酸性皮质激素细胞瘤中发现活化USP-8基因的体细胞突变。这种突变导致USP-8的过度活化和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的过度去泛素化，从而使EGFR免于溶酶体降解。EGFR表达的增加及其信号传导的维持导致增加CD中POMC表达和ACTH的产生。USP-8突变更常见于较小肿瘤的女性患者，其ACTH产量较高。
USP-8靶向治疗在一些研究中显示出有希望的结果。DUBs-IN-2是一种有效的USP-8抑制剂，可降低小鼠促肾上腺皮质激素细胞瘤细胞的POMC mRNA和ACTH水平，并抑制其增殖。USP-8抑制剂RA-9降低了AtT-20小鼠细胞的细胞增殖，增加了细胞凋亡，也减少了ACTH的分泌。需要更多的研究来证明这些药物是否能在人类促肾上腺皮质激素细胞瘤中显示类似的结果。
2.2.4. 免疫检查点抑制剂(ICI)
ICI，如伊匹单抗（ipilimumab）和纳武单抗（nivolumab），已被用于治疗进袭性促肾上腺皮质激素细胞瘤。结果显示ACTH水平降低，垂体肿块和肝转移减少。
2.2.5. ACTH活化阻滞剂
ACTH是肾上腺甾体激素合成和分泌的重要调节剂，其在黑色素皮质素2型受体(MCR2)上的选择性活性决定了皮质醇的合成和分泌。MC2R是5个同源G蛋白偶联受体家族的成员。MC2R需要辅助蛋白(MRAP)才能正常发挥作用，因为MRAP是将MC2R转移到细胞表面所必需的。阻断MC2R活性可以降低皮质醇和肾上腺雄激素的分泌，因此考虑到垂体ACTH分泌亢进是其表现的主要原因，我们测试了选择性MC2R拮抗剂作为一种可能的治疗CD的新方法。
CRN04894是一种治疗库欣病的一流研究性口服药物。一项1期概念验证研究表明，当剂量从10 mg增加到80 mg时，皮质醇的药理学抑制作用为25-56%，呈剂量依赖性。目前，对ACTH依赖性库欣综合征(Cushing 's Syndrome)患者正在进行一项1b/2a期、首次在疾病中进行的非盲研究。
皮质醇水平的降低表明CRN04894与肾上腺靶受体结合，阻断ACTH的作用。
ALD1613是一种有效的中和性单克隆抗体，可阻断ACTH诱导的MC2R信号。在体外，ALD1613中和了ACTH诱导的所有五种黑皮质素受体（melanocortin receptors ）的信号传导，并减少了小鼠肾上腺细胞系(Y1)中ACTH诱导的cAMP积累。在啮齿类动物模型中，慢性输注ACTH或急性应激性ACTH分泌可导致皮质酮水平降低[Its administration in rodent models with a chronic infusion of ACTH or acute stress-induced ACTH secretion resulted in the reduction of corticosterone levels]。此外，在第1天和第7天给非人类灵长类动物施用该化合物可诱导 57天血浆皮质醇水平降低>50%。上述结果表明，对于先天性肾上腺增生、库欣病等ACTH水平升高的疾病，ALD1613可能是一种有效的治疗方法。
在另一项研究中，评估了MC2R拮抗剂GPS1573和GPS1574预处理的大鼠幼鼠对ACTH注射的急性皮质酮反应。体内使用的剂量是基于体外研究。结果表明，这两种化合物在体内的活性与其在体外的效力并不匹配，GPS1573导致皮质酮对ACTH的反应略有增强，而GPS1574导致抑制。高剂量GPS1574可能在体内成为ACTH的竞争性拮抗剂。
2.2.6. 热休克蛋白90 (HSP90)抑制剂
热休克蛋白作为一类，是所有物种中表达量最高的细胞蛋白之一，因为它们的作用是在高温胁迫下保护细胞。HSP90是一种伴侣蛋白，可帮助其他蛋白质正常折叠，稳定蛋白质抵抗热应激，并有助于蛋白质降解。它还能稳定肿瘤生长所需的蛋白质，这就是为什么HSP90抑制剂被研究作为抗癌药物。
GR在促肾上腺皮质激素细胞中的一个重要功能是抑制编码POMC基因的转录，POMC是ACTH的前体。在CD中，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤表现出部分糖皮质激素抵抗，导致POMC的过度转录和ACTH的分泌，导致高皮质醇血症。GR的正确折叠取决于与HSP90的相互作用，因为HSP90与GR结合并阻断配体结合GR的DNA结合。研究表明，与正常垂体细胞相比，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤过度表达HSP90，阻止了成熟GR的释放。HSP90抑制剂可改善糖皮质激素抵抗，抑制POMC表达和ACTH生成。
在同种异体移植小鼠模型中，HSP90抑制剂水飞蓟宾(silibinin)改善了库欣病的症状，并显示出抗肿瘤作用。
在另一项针对AtT -20同种异体移植物小鼠的研究中，用CCT018159(一种抑制HSP90 ATP酶活性的化合物)治疗可降低肿瘤POMC mRNA水平，并降低体内皮质酮水平。
此外，HSP90抑制剂可增强地塞米松诱导从7种促肾上腺皮质激素细胞腺瘤分化的人细胞培养中的ACTH分泌抑制(HSP90 inhibitors enhanced dexamethasone-induced inhibition of ACTH secretion in cultures of human cells derived from seven corticotroph adenomas)。
这些研究表明，HSP90抑制剂可能在恢复过度表达热休克蛋白的促皮质腺瘤中失调的GR敏感性中发挥重要作用。
2.2.7. 睾丸孤儿受体4 (TR4)
TR4(bexarotenene)是一种转录因子，是核受体亚家族的一员，在大脑发育、精子发生以及脂蛋白调节等许多细胞过程中起着重要作用。正常情况下，TR4仅在促肾上腺皮质激素细胞的细胞质中表达，然而在CD中，TR4在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的细胞核中大量表达。
体外实验表明，TR4过表达可导致POMC转录和ACTH分泌增加，而TR4敲低可抑制POMC表达。一项针对AtT-20细胞的研究评估了TR4拮抗剂bexarotenene的疗效。结果显示细胞生长、POMC表达和ACTH分泌受到抑制。小鼠体内模型的结果也显示，口服贝沙罗汀（bexarotenene）可抑制肿瘤小鼠分泌ACTH的肿瘤生长、肾上腺增大以及血浆ACTH和皮质酮的分泌。
因此，TR4可以作为治疗库欣病的靶点。
2.2.8. 酪氨酸激酶抑制剂或表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂(Tyrosine Kinase or EGFR Inhibitors)
在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中已经检测到EGFR的表达，并且似乎与ACTH水平和肿瘤复发呈正相关，因为EGF能够在原发性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤培养物中诱导POMC表达。因此，EGFR抑制剂可能是治疗库欣病的有效方法。
吉非替尼（gefitinib）是一种靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于治疗肺腺癌，可阻断TK结构域胞内ATP结合位点的活性。对手术提取的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤细胞培养的研究表明，给予吉非替尼后POMC mRNA表达水平受到抑制。
拉帕替尼(lapatinib)是一种靶向EGFR2和人表皮生长因子受体2 (HER2)的TKI，已用于HER2阳性乳腺癌患者的试验，以及治疗涎腺囊性癌( cystic carcinoma of the salivary gland)。拉帕替尼可降低小鼠促肾上腺皮质激素细胞肿瘤AtT -20细胞的POMC mRNA和ACTH水平。此外，它还能降低细胞增殖，诱导细胞死亡。
Janus激酶/信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)通路在EGFR信号传导中起重要作用，因此，JAK2抑制剂可用于治疗EGFR阳性肿瘤。SD1029是一种最初用于抗真菌治疗的化合物，它是一种有效的JAK2抑制剂，可以抑制STAT3的核易位，也针对活化的STAT3的抗凋亡蛋白。STAT3在POMC转录中起重要作用，在垂体和下丘脑均可调节POMC基因。在一项研究中，在AtT-20垂体促肾上腺皮质激素细胞中给予SD1029, POMC转录物、ACTH水平和细胞增殖均降低。
2.2.9. 神经介肽受体B
拮抗剂神经介肽（Neuromedin） B (NMB)是铃蟾肽样肽家族（ bombesin-like peptide family）的一员，在调节内分泌分泌和细胞增殖中起重要作用。与无功能性或生长激素细胞腺瘤相比，NMB和NMB受体在人促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中高表达。一种NMB受体拮抗剂PD168368的作用在小鼠AtT-20细胞中进行了研究。结果显示POMC mRNA/蛋白表达降低，ACTH分泌和细胞增殖减少。此外，在来源于患者的腺瘤细胞中，PD168368也显示出类似的结果，在部分患者中可减少POMC mRNA和ACTH的分泌。
2.2.10. 组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂[Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors]
核小体核心组蛋白的乙酰化（Acetylation of the nucleosome core histones）在细胞增殖和凋亡等多种生物学过程中起着重要作用。HDAC抑制剂已被用于恶性肿瘤的治疗，并被研究用于肿瘤过程的治疗。垂体肿瘤转化基因1 (PTTG1)是一种癌基因，在细胞周期进程、增加垂体细胞增殖、参与小鼠垂体发育中起重要作用。组蛋白乙酰化修饰是控制PTTG1表达的关键。HDAC抑制剂抑制PTTG1 mRNA水平。
曲古抑菌素A（Trichostatin A）是一种抗真菌化合物，具有HDAC抑制剂作用，阻断细胞周期进程。曲古抑菌素可降低AtT -20细胞培养后PTTG1 mRNA和POMC mRNA水平，降低ACTH水平。此外，曲古抑菌素治疗可降低AtT-20细胞的增殖并诱导其凋亡。HDAC1敲低导致细胞增殖减少，表明HDAC1积极参与促肾上腺皮质激素细胞的增殖。
罗米地辛（ Romidepsin）是一种有效的选择性HDAC1 /2抑制剂，在给药AtT-20小鼠垂体促肾上腺皮质激素细胞瘤细胞后研究了其作用。罗米地辛治疗导致POMC和PTTG1 mRNA水平降低，以及细胞增殖。此外，ACTH合成减少。
Tubastatin是一种选择性HDAC6抑制剂，与其他HDAC抑制剂相比，具有有效的抗肿瘤作用和降低AE。在一项对AtT-20小鼠促肾上腺皮质激素细胞瘤细胞的研究中评估了tubastatin A的作用。结果表明，tubastatin A对POMC和PTTG1 mRNA表达有抑制作用。此外，tubastatin A处理后磷酸化的Akt/Akt蛋白水平升高，表明Akt-PTTG1通路可能调节促肾上腺皮质激素细胞增殖。
SAHA是另一种HDAC抑制剂，在体外研究中测试，它抑制AtT-20细胞POMC转录和ACTH分泌，也抑制AtT -20细胞活力。在人促肾上腺皮质激素腺瘤细胞的培养中也显示了类似的结果。
一种双重HDAC和磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂CUDC-907(time prinostat)被评估为CD的潜在治疗方法。CUDC-907抑制小鼠促促肾上腺皮质激素细胞瘤AtT-20细胞ACTH分泌和细胞增殖。
2.2.11. 精氨酸-抗利尿激素受体(Arginine-vasopressin Receptor ,AVPR))
众所周知，去氨加压素(desmopressin)是一种AVP受体激动剂，尤其作用于AVPR 2，可刺激促肾上腺皮质激素细胞瘤细胞分泌ACTH，而不刺激正常垂体促肾上腺皮质激素细胞分泌ACTH。因此，去氨加压素动态试验已被用于CS的鉴别诊断。AVPR 1b型在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中高表达，在去氨加压素持续刺激ACTH中起重要作用。体外研究表明，AVPR1b拮抗剂奈利伐普坦（ nelivaptan ）可阻断人促肾上腺皮质激素细胞腺瘤培养物中去氨加压素诱导的ACTH分泌[78]。因此，AVPR1b拮抗剂是促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的潜在治疗靶点。
2.2.12. 嵌合化合物（Chimeric Compounds）
同时靶向CD中的SSTR和D2受体，同时给予帕瑞肽（pasireotide）和卡麦角林（cabergoline），可实现促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的生化控制和肿瘤缩小。SSTR和D2在配体激活后可以二聚，并协同作用产生具有增强信号传导特性的新型受体。
多巴胺生长抑素是一种嵌合多巴胺-生长抑素配体。BIM-23A760是一种研究化合物，与生长抑素相比，它对SSTR2的亲和力非常高，对SSTR5的亲和力很低，对SSTR3没有亲和力，与卡麦角林相比，它对多巴胺2受体的亲和力几乎相等。体外研究显示对无功能垂体腺瘤(NFPA)的细胞增殖有抑制作用，并减少促肾上腺皮质激素细胞瘤细胞的ACTH分泌。然而，肢端肥大症患者反复给药会产生一种长效、高效的多巴胺能代谢物，随着时间的推移而积累，降低了BIM-23A760的作用。产生了第二代嵌合化合物ΒΙΜ-23Β065，其功效显著提高，可抑制人分泌GH腺瘤细胞培养物的生长激素(GH)分泌。这些数据表明，SSTR和D2R联合靶向治疗CD也可能是有希望的。然而，需要进一步的临床评估。
表1总结了当前和未来的针对垂体的治疗，而表2描述了纳入患者的基线特征。
表1。针对垂体（Pituitary-directed）的药物。
表2。针对垂体的药物治疗库欣病的临床研究中患者的基线特征
3. 针对肾上腺（ADRENAL-DIRECTED）的药物
针对肾上腺的药物包括类固醇生成抑制剂和抗肾上腺素药物（ steroidogenesis inhibitors and adrenolytic drugs.）。这些药物用于治疗ACTH依赖性(CD和异位分泌ACTH)和ACTH非依赖性(原发性肾上腺病变的自主皮质醇分泌)内源性高皮质醇血症。类固醇生成抑制剂在肾上腺水平上阻断负责皮质醇生物合成的特定酶，而抗肾上腺素药物还会诱导肾上腺细胞凋亡。基于观察性研究，酮康唑（ Ketoconazole）和甲吡酮（metyrapone）已经成功地在超说明书使用（ off-label）几十年，（甲吡酮于2014年获得EMA批准)。在过去十年中，大量证据支持其被用于内源性高皮质醇血症，并且新开发的药物已被监管机构批准用于特定情况，如EMA批准对CS（库欣综合征）使用osilodrostat（奥西卓司他）和FDA批准对CS使用左旋酮康唑（ CSosilodrostat）。应该强调的是，这些药物之间缺乏头对头的试验；因此，对它们的疗效和安全性进行直接比较是不可行的。针对肾上腺素的药物的总结见表3。针对肾上腺素的药物临床研究中患者的基线特征总结于表4。
表3。针对肾上腺和糖皮质激素受体拮抗剂(当前和未来的药物)。
表4。治疗库欣病的针对肾上腺的药物和糖皮质激素受体拮抗剂的临床研究中患者的基线特征。
3.1. 目前的治疗
3.1.1. 酮康唑
酮康唑（Ketoconazole）是一种口服抗真菌药物（oral antifungal agent ），可抑制多种甾体生成酶，如胆固醇侧链裂解酶(CYP11A1)、11- β -羟化酶(CYP11B1)和17- α -羟化酶(CYP17A1)，导致糖皮质激素、盐皮质激素和肾上腺雄激素的生物合成减少。临床前数据表明，酮康唑还可能对垂体促肾上腺皮质激素细胞产生额外的直接抑制作用;然而，尚不清楚这一假设是否具有临床意义。30多年来，酮康唑一直被用作CS患者的适应证外治疗干预措施，2014年，酮康唑在欧洲被正式批准用于治疗12岁及以上CS患者。酮康唑起效相对较快(起始数周内)，半衰期短；因此，通常每天给药两次或三次(每次200毫克-600毫克)。几项观察性研究证明了酮康唑对CS患者的疗效。最近的一项荟萃分析包括270例接受TSS治疗的CD患者，报告酮康唑作为二线治疗的总完全缓解率为63% (95% CI(50,74%))。另一项评估不同治疗药物对CD疗效的荟萃分析报告，酮康唑的反应率较低，为41-95% CI(36-46%)，而Broersen等的荟萃分析报告，任何病因的CS患者的总反应率为71%。研究之间的不一致性可能归因于不同的研究纳入标准，从而导致不同的疾病严重程度(接受手术的库欣病患者、伴有/不伴有手术的库欣病患者和CS患者)。事实上，Canistracii和Viecceli等的研究报道了酮康唑治疗CD的接受TSS的患者比不接受TSS的患者获益更大。
除了控制高皮质醇血症外，酮康唑还可以改善与CS相关的合并症，包括肥胖、糖代谢和高血压。例如，Castinetti等报道，几乎一半接受酮康唑治疗的患者高血压和糖尿病得到改善。
肝毒性（Hepatotoxicity）是最常见的报告之一(10-20%)，通常无症状和轻微(转氨酶增加不到5倍)。法国的一项前瞻性研究评估了108例CS患者对酮康唑的肝脏耐受性，在同情用药（ a compassionate use program）计划中，中位剂量为600 mg，结论是5.5%的治疗患者发生肝损伤，并且在大多数情况下，这发生在治疗的第一个月内，并在减量或停药后消退。因此，建议在第一个月内每周进行基线筛查并密切监测肝功能，然后在前6个月内每4周进行一次。一般来说，对转氨酶水平为正常上限（ULN ）2倍的患者不建议使用酮康唑治疗。另一个需要考虑的副作用是由于酮康唑对睾酮产生的抑制作用导致男性性腺功能减退和男性乳房发育。最后，也可能发生胃肠道紊乱和肾上腺机能不全(AI)[adrenal insufficiency]。
在治疗开始时应考虑酮康唑的药代动力学。首先，质子泵抑制剂和盐酸会减少酮康唑的吸收。此外，酮康唑是细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)的有效抑制剂，因此可能与其他常用的CYP3A4诱导剂或抑制剂相互作用。此外，酮康唑也可能延长QTc间隔，不建议与其他可能延长QTc的药物合用。因此，有必要仔细审查医疗和用药史。综上所述，酮康唑是治疗CS的有效药物。然而，由于不利的风险概况和缺乏前瞻性数据，它的临床应用有限。一项针对CS患者的多中心前瞻性队列研究(NCT04872920)目前正在进行中，以进一步评估酮康唑的长期疗效和安全性。
3.1.2. 甲吡酮
甲吡酮（Metyrapone）是治疗CS最广泛使用的药物之一。2014年，基于观察性数据，在欧洲甲吡酮被批准用于治疗CS患者，但在美国仍未获得批准。甲吡酮阻断参与皮质醇和醛固酮生物合成的CYP11B1、醛固酮合成酶(CYP11B2)和CYP17A1酶，导致其产生减少。甲吡酮诱导代偿性ACTH升高，进而导致糖皮质激素、盐皮质激素和雄激素前体的积累。这一现象是其常见副作用的原因，如低钾血症、水肿和多毛。甲吡酮起效快，半衰期短(约2小时)，应每日多次给药。
关于疗效和耐受性的前瞻性数据很少。在一项包括195例CS患者的大型回顾性多中心试验中，其中164例接受了甲吡酮单药治疗，43%的患者UFC正常化。AE仅限于胃肠道症状和头晕，该药被认为是安全有效的CS短期和长期治疗。
PROMPT是首个多中心、前瞻性、非盲的3/4期临床研究，研究甲吡酮在50例中重度CS患者中的疗效。在12周的随访中，中位剂量为每日1600 mg的甲吡酮与47%的患者UFC正常化相关，并使80%的患者UFC水平降低至少50%。值得注意的是，在甲吡酮治疗与CS相关合并症(如体重、血压、血糖、血脂和生活质量)方面显示出显著且有意义的益处。该研究报告的安全性与先前发表的文献报告相似。
最近一项针对非随机和观察性研究(仅包括CD患者)的荟萃分析报道，使用甲吡酮进行疾病控制的总比例(4项研究，66例患者)为0.69,95% CI(0.44,0.86)。然而，证据的确定性较低，因为纳入荟萃分析的大多数研究都是小型回顾性研究，报告早间血清皮质醇而不是UFC作为疾病控制的指标，并且存在较高的偏倚风险。同一荟萃分析还报道，最常见的副作用是恶心、眩晕、多毛、疲劳和低钾血症。
同样，Pivonello等最近的一篇综述报道，CS患者接受甲吡酮治疗的中位缓解率为75%(5项研究，120例患者)，并记录了类似的AE。然而，考虑到参与者人数少、观察性和研究之间的异质性(结果定义不一致)，应该谨慎解释这些结果。
另一项正在进行的观察性研究(NCT05255900)将调查甲吡酮对轻度CS患者心脏代谢参数、骨代谢、血栓形成和皮质醇昼夜节律的影响。
此外，尽管缺乏相关数据，但甲吡酮已被安全地用于CS孕妇，用于快速控制作为手术禁忌证的高皮质醇血症。甲吡酮穿过胎盘，可能抑制胎儿类固醇生成；然而，很少有肾上腺素减退的报道。甲吡酮可能与子痫前期风险增加及同时使用降压药物有关。
总之，目前收集的证据支持，对于CS患者来说，甲吡酮是一种有效的、有吸引力的治疗选择，可以短期控制皮质醇过量，但越来越多的证据也表明了潜在的长期益处。关于ACTH水平升高与CD患者肿瘤生长之间的相关性，缺乏证据。因此，在剂量滴定期间密切监测和副作用的发生是至关重要的。
值得注意的是，临床医生在根据早晨血清皮质醇水平滴定剂量时，应谨慎注意11-脱氧皮质醇升高和常规皮质醇测定(未使用质谱测量)可能产生的交叉反应。
3.1.3. 奥西洛司他
奥西洛司他（Osilodrostat），是一种有效的CYP11B1，因为它也抑制醛固酮合成酶，最初被研究用于原发性醛固酮增多症的治疗。EMA批准用于成人CS, FDA批准用于复发性CD或垂体手术禁忌证患者。与甲吡酮和酮康唑相比，它更有效，半衰期更长。因此，它可以每天给药两次。
奥西洛司他（Osilodrostat）由一系列称为LINC的程序支持。LINC 1和LINC 2研究分别是在中度至重度CD成人患者中进行的概念验证和为期22周的2期研究。LINC 3是一项3期研究，纳入了137例不适合重复垂体手术的持续性或复发性术后CD患者，包括最初的单臂24周非盲期和8周双盲停药期。值得注意的是，接受奥西洛司他治疗的患者中，53% (95% CI(44.3 - 60.1))在第12周达到完全缓解(UFC正常化)，而近60%的患者在第48周达到正常的平均UFC。此外，在停药阶段，接受奥西洛司他的患者比接受安慰剂的患者更有可能维持正常的UFC(86%对29%)。另一项包括73名参与者的3期研究(LINC 4)支持了这些发现，因为在第12周，奥西洛司他组达到正常UFC的患者比例显著高于安慰剂组(77%对8%)。这一益处在非盲延长期也很明显，81%接受奥西洛司他治疗的患者在第36周的UFC正常。根据对高皮质醇血症的控制，心脏代谢参数如体重指数(BMI)、血脂、葡萄糖代谢、血压和生活质量的改善也被记录下来。在LINC 3扩展研究中也评估了长期疗效和安全性。近80%的参与者在奥西洛司他治疗72周后UFC持续下降。在LINC 4延长期(96周)也记录了类似的结果。两项研究也证实了晨间血清皮质醇和深夜唾液皮质醇(LNSC)的长期益处，这也与临床相关，因为患有CD且UFC和LNSC均正常化的患者预后更好。
在LINC3和LINC4研究中，奥西洛司他耐受性良好。最常见的副作用是恶心、头痛和疲劳，以及与类固醇前体积累有关的副作用，即高血压、低钾血症和水肿。在女性中，由于睾酮和雄激素水平升高而出现高雄激素症的迹象。然而，这些发现通常不会持续，因为睾酮水平在长期随访中恢复正常。令人感兴趣的是与预期AI相关的数据，这可能会在较慢的剂量滴定策略下被阻止。在两项临床试验中，与低皮质醇相关的不良事件都是研究者报告的结果，并且在LINC3中(51%)比LINC4中(27%)报告的发生率更高，这可能归因于在LINC4中奥西洛司他的剂量逐渐增加(剂量每3周增加一次，而在LINC3中为2周增加一次)。另一个重要的AE是QTc延长，这在奥西洛司他患者中很少报道。然而，特别是在接受其他已知与这种异常相关的药物的患者中，基线心电图(ECG)和随访期间的定期筛查可能是有必要的。
关于奥西洛司他与其他适用于CS患者的药物的疗效比较的数据有限，因为缺乏药物之间的正面比较。一项包括16例CS患者的小型回顾性队列研究表明，与甲吡酮相比，奥西洛司他能更快地缓解高皮质醇血症。另一项回顾性研究强调了两种药物在类固醇原性方面的潜在差异，这可能是由于奥西洛司他对21- α羟化酶(CYP21A2)和CYP17A1的额外抑制作用。接受甲吡酮治疗的患者的11-脱氧皮质醇、雄烯二酮和睾酮水平明显高于接受奥西洛司他治疗的患者，而低皮质醇血症症在奥西洛司他组中更为常见。换句话说，与甲吡酮相比，奥西洛司他与更高的AI风险相关(即使在停药后)，而甲吡酮与高雄激素症的可能性相关。再次强调，使用晨间血清皮质醇作为治疗反应指标的常见缺陷，因为升高的11-去氧皮质激素水平可能会干扰常见的皮质醇测定。
在接受奥西洛司他治疗的个体中，关于促肾上腺激素细胞瘤进展风险的数据有限且相互矛盾。在LINC 3和LINC 4扩展研究中，奥西洛司他对肿瘤大小没有明显的益处，因为在随访72周时，报告20%肿瘤缩小、20%肿瘤进展或疾病稳定的患者比例没有差异。此外，接受奥西洛司他治疗的患者ACTH较基线升高与肿瘤大小无关。在获得有力证据之前，ACTH水平的终身随访和垂体成像是有必要的。
值得注意的是，关于奥西洛司他在异位CS和肾上腺皮质癌患者中的疗效的病例系列研究数据是有希望的。未来的研究应进一步评估奥西洛司他作为快速控制这些患者严重高皮质醇血症的潜在候选药物。
3.1.4. 左旋酮康唑
左旋酮康唑（Levoketoconazole），是一种新型的CYP11B1、CYP17A1和CYP21A2的甾体生成抑制剂（ a novel steroidogenesis inhibitor），最近被FDA批准用于治疗CS。左旋酮康唑是酮康唑的2S - 4R对映体，其肝毒性比酮康唑更强。每日口服两次(150-600毫克)。
左旋酮康唑的短期疗效和安全性已在两项关键的3期临床试验中得到证实。SONICS是一项开放标签、单臂研究，纳入了94名CS患者，包括初始剂量滴定和6个月的维持期;31%不进行剂量滴定的患者和36%不进行剂量滴定的患者在维持期平均UFC正常。此外，LOGICS是另一项3期研究，也包括初始非盲滴定和维持阶段以及随机双盲药物停药阶段。LOGICS共招募84例CS患者，其中44例进入停药期。在这一阶段，59.1%的酮康唑组患者维持了正常的UFC，而改用安慰剂组的这一比例为4.5%。常见的不良反应包括恶心、头痛和疲劳，而更严重的不良反应，如QTc延长、AI和肝酶升高(3倍于ULN)也有记录。SONICS扩展的长期数据强调了该药物即使在12个月后的有效效果，因为41%的患者将UFC维持在正常范围内，没有新的AE。与奥西洛司他类似的益处也被记录在各种心脏代谢参数中，如空腹血糖、血脂和生活质量。值得注意的是，来自SONICS事后分析的数据表明，酮康唑对CS合并糖尿病患者也可能有良好的作用。与其他类固醇生成抑制剂类似，缺乏关于肿瘤生长的有力证据。
关于左旋酮康唑的有效性和安全性的另一项3期试验(NCT03621280)以及LOGICs的扩展阶段的结果正在等待中。
3.1.5. 依托咪酯
依托咪酯（Etomidate）是一种具有肾上腺素抑制特性的静脉催眠麻醉诱导剂。它主要抑制CYP11B1、CYP11A1和CYP17A1酶，并对肾上腺皮质细胞具有额外的抗增殖作用。依托咪酯是类固醇生成抑制剂家族中唯一一种经肠外给药的药物，由于其起效非常快，因此在重症监护环境中首选。它在非催眠低剂量(0.01-0.1 mg/kg)下用于治疗任何病因的急性或危及生命的CS。当口服治疗不能耐受、无效或有禁忌证，需要快速降低皮质醇(如精神病、呼吸衰竭、严重高血压、肝功能衰竭、手术前过渡)时，也可使用依托咪酯治疗。依托咪酯的半衰期为3-5h，可导致前12小时皮质醇显著降低。常见的不良反应包括肾上腺机能不全（AI）、镇静、低钾血症、恶心和丙二醇中毒（ propylene glycol toxicity），表现为急性肾损伤和代谢性酸中毒。长期服用依托咪酯会增加不良事件的发生风险。
关于依托咪酯有效性和安全性的证据主要基于回顾性数据或小病例系列或病例报告，因此质量较低。例如，一项包括6名CS患者和15名健康对照者的大型研究报告称，低剂量非催眠静脉注射依托咪酯与11小时后皮质醇从1330 nmol/l显著降低至180 nmol/l相关。健康对照组的研究结果显示皮质醇水平呈剂量依赖性降低。另一项研究支持将依托咪酯用于短期和长期治疗。
依托咪酯通过激活γ -氨基丁酸A型受体(GABA-R)诱导麻醉[Etomidate induces anesthesia by activating gamma-aminobutyric acid type A receptor (GABA-R)]。保留肾上腺皮质抑制作用和对GABA-R低亲和力的依托咪酯类似物无疑是一个活跃的研究领域，因为它们在没有并发麻醉作用的情况下保持其皮质醇降低的功效。二甲氧基依托咪酯是一种很有前途的依托咪酯类似物。大鼠实验研究表明，二甲氧基依托咪酯(Dimethoxy-etomidate)是一种有效的CYP11B1抑制剂，且呈剂量依赖性，是一种相对较弱的CYP21A2抑制剂。更多依托咪酯类似物目前正在筹备和临床前评估中。
总之，依托咪酯对于严重CS或并发症的危重患者是一种有用的治疗工具，因为它可以相对安全地快速控制高皮质醇血症。临床医生应密切监测这些患者的人工智能和催眠情况。较新的依托咪酯类似物对CS患者具有独特的治疗潜力;然而，它们的好处应该在未来的研究中得到证明。
3.1.6. 米托坦
米托坦(Mitotane)是一种抗肾上腺素药物（Mitotane），主要用于转移性或不能手术的肾上腺皮质癌(adrenocortical cancer ，ACC)患者。除了对肾上腺线粒体的细胞毒性作用外，米托坦还对多种甾体生成酶(包括CYP11B1)具有肾上腺抑制作用。因此，在许多国家，米托坦越来越多地被用于治疗CS患者。在临床实践中，考虑到米托坦的迟发性疗效，当需要快速控制高皮质醇血症时，不适合将其作为单一疗法。目前的文献表明，在达到治疗范围之前，可能需要3个月的治疗期。此外，由于米托坦在脂肪组织中的蓄积，其半衰期很长(可达5个月)，与药物相关的不良反应(如AI)在停药后可能持续很长时间。一般来说，米托坦的使用剂量低于ACC（肾上腺皮质癌）的(500毫克至6克)；每2周密切监测米托坦血浆水平(理想治疗范围8.5- 20mg /L)和UFC，直至推荐维持剂量。值得注意的是，由于随后皮质醇结合球蛋白(CBG)的增加，血清皮质醇不是治疗反应的推荐生物标志物。此外，由于氢化可的松具有抗肾上腺素的特性（adrenolytic properties），建议采用“阻断并替代（adrenolytic properties）”策略，同时使用氢化可的松。最后，米托坦是一种有效的CYP3A4诱导剂，必须仔细检查包括氢化可的松在内的同时使用的药物。
关于米托坦在CS患者中的应用的高质量研究缺乏。最近的一项荟萃分析表明，米托坦对CS混合人群的UFC正常化非常有效，总缓解率为79.8% (95%CI(73.3-85.7))。总的来说，这项荟萃分析包括4项研究，176例CD/CS患者接受米托坦作为一线或二线药物治疗，伴/不伴垂体辅助照射。然而，纳入的研究是小型、单中心和回顾性的。另一点需要考虑的是，大多数纳入的研究(4分之3)是在70 -90年代进行的，当时没有可靠的皮质醇测定方法。此外，两项最古老的研究纳入了接受辅助照射的患者，这种干预可能会对结果产生偏差。因此，这些发现可能无法推广到当代CS人群。同一荟萃分析也报告了体重或高血糖没有治疗逃逸或改善。Baudry等人的研究被纳入了之前的荟萃分析，报道近70%的患者在停药后一年内疾病复发。常见事件包括胃肠道紊乱、神经系统表现和AI[肾上腺机能不全]。值得注意的是，之前的荟萃分析报告69.1%的患者出现轻度不良反应，20.4%出现严重不良反应。
总之，尽管米托坦已被证明对CS患者非常有效，但由于其不利的安全性，它未得到充分利用。此外，需要大型随机临床试验来进一步评估米托坦对CD患者的疗效。
3.2. 未来的治疗
几种新的针对肾上腺的治理库欣综合征的药物目前正处于临床前或临床研究阶段。
3.2.1. Nevanimibe
Neanimibe是一种新型的选择性酰基辅酶a胆固醇酰基转移酶1 (ACAT1)抑制剂，在胆固醇代谢中起着关键作用，因为它催化了固醇形成的第一步，即游离胆固醇转化为胆固醇酯。动物模型的临床前数据支持Nevanimibe降低皮质醇和抗肾上腺素的作用。因此，ACC（肾上腺皮质癌）、先天性肾上腺增生(CAH)和CS的潜在益处已在小型1期和2期研究中进行了研究。值得注意的是，内源性CS (NCT03053271)的2期临床试验因招募的患者数量少而终止。因此，目前尚无证据表明该药物对CS患者的有效性和安全性。
3.2.2.阿比特龙
阿比特龙（Abiraterone），是一种CYP17A1抑制剂，与皮质醇和肾上腺雄激素合成有关。阿比特龙已被批准用于治疗转移性前列腺癌，目前正在对ACC（肾上腺皮质癌）患者进行研究。一项针对人ACC细胞的临床前研究表明，阿比特龙通过抑制Wnt/β-catenin信号通路来降低皮质醇和雄激素水平。同一研究小组进行的一项评估阿比特龙在ACC患者高皮质醇症控制中的临床益处的2期非盲研究的结果正在等待中(NCT03145285)。值得注意的是，除了氢化可的松和异位ACTH依赖性CS患者外，阿比特龙也可能适用于先天性肾上腺增生(CAH)患者。
3.2.3. SPI- 62
SPI-62是一种用于治疗ACTH依赖性CS和自主皮质醇分泌的研究药物。SPI-62是11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β- HSD1)的选择性抑制剂，参与可的松向皮质醇的转化。两项评估SPI-62治疗ACTH依赖性CS (NCT05307328)和ACS (NCT05436639)安全性和有效性的2期研究目前正在进行中。
4. 糖皮质激素受体拮抗剂
4.1. 目前的治疗
4.1.1. 米非司酮
米非司酮(Mifepristone)是一种口服非选择性GR拮抗剂，可干扰皮质醇与受体的结合，但不影响皮质醇的合成或分泌。因此，米非司酮不会降低循环皮质醇水平;相反，皮质醇水平升高可能是由于下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴负反馈减少和ACTH分泌代偿性增加所致。高皮质醇可使11β -羟基类固醇脱氢酶2型(11βHSD2)的结合能力饱和，这种酶可保护矿物皮质激素受体的激活，因此可能出现水肿、高血压和低钾血症。米非司酮起效迅速，每日最大剂量为1200mg。其较长的半衰期(24-90小时)允许每天服用一次。
一项3期、非盲、多中心研究(SEIMCS)评估了米非司酮的疗效和安全性。在本研究中，50例伴有CS、高血糖或高血压的患者接受米非司酮治疗并随访24周。主要终点为糖代谢或高血压改善的患者比例。总体而言，87%的患者对米非司酮治疗有反应。平均糖化血红蛋白由7.43%降至6.29% (p<0.001)，而50%的高血压患者舒张压降低或降压药数量降低。米非司酮还与体重减轻、体重周长减小和胰岛素敏感性改善有关。值得注意的是，SEIMSC扩展研究的数据支持长期米非司酮治疗与治疗2年后持续有临床意义的体重减轻相关。在最初的SEIMCS研究中，最常见的AE是恶心、疲劳、头痛、低钾血症、水肿、高血压和子宫内膜增厚。在一项推广研究中报告了类似的安全性概况;然而，更大比例的患者出现了AI症状。
肝损伤和QTc延长在病例报告中有描述，欧洲一项小型研究的回顾性数据也支持疗效和安全性研究结果。缺乏可靠的生物标志物来衡量足够的治疗反应，这对治疗监测构成了重大挑战。临床医生对CS患者的医疗应依赖于高皮质醇相关合并症的临床改善，如高血压和糖尿病。这可能限制了米非司酮在临床实践中的应用。
最近发表的一项共识强调了米非司酮治疗患者的几个注意事项和治疗方式。首先，临床医生应考虑米非司酮也阻断孕酮受体，因此可能导致绝经前和绝经前妇女阴道出血、流产和子宫内膜增厚。因此，女性CS患者，尤其是育龄期患者应慎用米非司酮。对于不良事件的发生，应考虑用药假期[Drug holidaysshould be considered for the occurrence of AEs]。其他需要考虑的是与治疗过量、糖皮质激素戒断或AI（肾上腺机能不全）、低钾血症和预处理补充相关的症状表现。在因AI而停止治疗并开始地塞米松治疗的情况下，应考虑米非司酮较长的半衰期。还建议重新评估并可能降低或停用伴随用药，如降压药和降糖药(尤其是胰岛素、磺脲类和美格列酮类)或与QTc延长相关的药物[ Reevaluation and possible down-titration or discontinuation of concomitant drugs, such as antihypertensive and antidiabetic drugs (especially insulin, sulfonylureas, and meglitinides), or those associated with QTc prolongation are also recommended ]。值得注意的是，也可能发生与米非司酮相关的甲状腺功能障碍；因此，定期监测甲状腺功能以确定潜在的治疗开始或调整是必要的。
目前，米非司酮是唯一获FDA批准用于内源性CS继发性高血糖患者的该类药物。
总之，对于不需要手术治疗的2型糖尿病和CS患者，米非司酮可能是一种快速有效的治疗选择。然而，米非司酮治疗应个体化，包括剂量滴定和密切监测，以确保最佳效益和最小化潜在不良反应。
4.2. 未来的治疗
4.2.1.瑞拉可兰
瑞拉可兰（Relacorilant）是一种用于治疗CS的研究药物(NCT04373265, NCT03697109, NCT04308590, NCT03604198)。瑞拉可兰是一种口服的高选择性GR，与米非司酮相比，它对孕酮受体的亲和力较低。因此，它能最大限度地降低皮质醇活性，而不会产生不良的抗黄体酮效应(如阴道出血、流产和子宫内膜增厚)。它的半衰期很长(可达19小时)，因此可以每天给药一次。
来自一项小型II期研究的新证据强调了抗凝剂的潜在益处和危害。最近一项多中心、单臂、非盲的2期研究评估了该药在低剂量组和高剂量组的疗效。该研究纳入了35名患有CS、高血压或高血糖的参与者，实现有临床意义的血压和/或血糖/糖化血红蛋白降低的患者比例是高皮质醇控制的替代结果。在高血糖分析队列中，低剂量组中2/13(15.4%)例患者和高剂量组中6/12(50%)例患者达到了预期结局，而高血压分析队列中低剂量组中5/12(41.7%)例患者和高剂量组中7/11(63.6%)例患者有应答。此外，该研究还证明了瑞拉可兰对皮质醇过量的其他次要和探索性替代终点(如体重、骨钙素、转氨酶和库欣生活质量评分)的益处。
两组患者最常见的与药物相关不良反应为头痛、恶心、背痛和外周水肿，均未发生阴道出血或低钾血症。值得注意的是，抗凝剂似乎对QTc间隔没有影响。临床前数据还表明，抗凝剂可增强神经内分泌肿瘤(如分泌ACTH肿瘤)的生长抑素敏感性。后者可能具有临床相关性，因为皮质醇过量已被假设下调SSTR2的表达，因此，使用抗凝剂治疗可能导致潜在的肿瘤大小缩小。在3期研究结果出来之前，瑞拉可兰(relacorilant)是一种有前景且相对安全的治疗CS的选择。
表3总结了当前和未来的GR拮抗剂。所招募患者的基线特征见表4。
5. 联合药物治疗
在单药治疗不能成功地使皮质醇水平正常化和逆转高皮质醇血症相关合并症的情况下，联合药物治疗成为治疗CD的一种选择。此外，具有不同分子靶点的药物组合可能协同作用，以提高每种治疗的抗分泌作用，并允许使用较低剂量的每种药物。这个方案，反过来，可能减轻不良反应而不影响治疗效果。
5.1. 卡麦角林加酮康唑
2010年进行的一项试验研究了单药卡麦角林(剂量高达3mg /周)或其与低剂量酮康唑(高达400mg/天)联合治疗12例经蝶切除术（TSS）治疗失败的CD患者的有效性。在9例卡麦角林单药治疗未获得充分反应的患者中，添加酮康唑导致6例UFC正常化(66.7%)。在其余患者中(33.3%)，尽管未正常化，但UFC水平显著降低。在两例对联合治疗有反应的患者中，卡麦角林的剂量可以从每周3 mg减少到2mg。
2014年进行的另一项前瞻性分析旨在通过UFC和深夜唾液皮质醇（LNSC）作为治疗反应的生化指标来评估卡麦角林加酮康唑的有效性。14名患者接受任何一种药物治疗，4-6个月后仍不受控制，接受另一种药物联合治疗。将该组与14例年龄匹配的CD手术治疗后缓解的患者进行比较。联合治疗使79%的患者UFC正常化，与对照组的相比无差异。至于深夜唾液皮质醇（LNSC），虽然水平与基线值相比有所下降，但与对照组相比仍显着升高，表明亚临床高皮质醇血症的持续存在。
5.2.米托坦、甲吡酮、酮康唑联合治疗
尽管对严重高皮质醇血症有效，但米托坦起效非常缓慢。米托坦与速效类固醇生成抑制剂联合使用可以解决这一问题。在2011年的一项研究中，11例重度CS患者同时接受高剂量米托坦(3,0-5,0 g/24hr)、甲吡酮酮(3,0-4,5 g/24gr)和酮康唑(400- 1200mg /24hr)治疗。所有患者均观察到重要的临床改善，而UFC在治疗开始后1-2天内迅速从基线时的中位数27237 μg/24h(范围853-22,605)下降到50μg/24g(范围18-298)。7例患者在3.5个月后停用酮康唑和甲吡酮，米托坦单药治疗下UFC保持正常(UFC 17μg/24hr，范围5-85)。此外，没有观察到严重的不良反应，大多数是轻微的胃肠道不适，胆固醇和γ-GT水平升高。对于ACTH依赖性CS表现为严重的高皮质醇血症，不能进行神经外科手术的患者，这种联合治疗可作为双侧肾上腺切除术的有效替代方法。
5.3. 帕瑞肽加卡麦角林
帕瑞肽 +卡麦角林联合治疗在一项非盲、多中心、非比较研究中进行了评估，共有66名患者入组。所有患者最初均接受帕瑞肽治疗，39例患者在帕瑞肽和剂量滴定后仍未得到控制，接受联合治疗。12例患者在加卡麦角林后第35周达到正常UFC水平。最常见的AE为恶心、腹泻、头痛、胆石症、头晕和高血糖。7例患者(5例接受帕瑞肽单药治疗)因不良事件而停止治疗。结果表明卡麦角林加帕瑞肽可有效缓解CD的生化症状。
5.4. 帕瑞肽加卡麦角林和酮康唑
一项前瞻性、开放标签试验评估帕瑞肽的效果，在治疗反应不充分的情况下，首先顺序添加卡麦角林，其次依次添加低剂量酮康唑。17名库欣病患者参加了一项为期80天的试验。所有患者首先皮下注射100μg 帕瑞肽，每天3次，在UFC反应不足的情况下，剂量在第15天增加到250μg，每天3次。然后，卡麦角林每隔一天0.5mg，逐渐增加到1 mg，如果UFC水平在第28天仍然升高，则每隔一天增加1.5mg。最后，如果在第60天UFC仍然异常，则添加酮康唑200mg，每天3次。帕瑞肽单药治疗仅在17例患者中的5例诱导UFC正常化。添加卡麦角林导致17例患者中另外4例UFC正常化。其余8例患者给予酮康唑治疗后，6例患者UFC在第80天恢复正常，88%的患者生化完全缓解。除生化反应外，体重、血压、腰围等临床指标也有改善。17例患者中有9例的AE包括高血糖和胰岛素生长因子-1 (IGF-1)低于正常下限。逐步联合治疗是治疗库欣病的重要途径。
5.5. 其他联合疗法
其他联合治疗的几个病例报告已被描述。酮康唑阻断CYP11A1、CYP17和CYP11B2，可与奥西洛司他（osilodrostat）协同作用，阻断CYP11B1和CYP11B2，导致这些对皮质醇产生和分泌至关重要的酶被完全阻断。
对53岁男性重症ACTH非依赖性CD患者给予酮康唑与奥西洛司他联合治疗。使用两种药物的最大耐受剂量(奥西洛司他30mg / d，酮康唑600mg / d)。类固醇生成抑制剂联合使用可显著降低血清和唾液皮质醇水平，恢复生理昼夜节律。此外，临床效果也有明显改善，高血压、钾和血糖水平得到控制，下肢水肿消失。
帕瑞肽联合替莫唑胺治疗一例33岁男性进袭性静默性垂体促肾上腺皮质激素细胞神经内分泌肿瘤，接受反复手术后复发。在替莫唑胺与帕瑞肽和卡麦角林联合治疗5个周期后，观察到肿瘤大小减小。
对一名患有ACTH依赖性库欣综合征的32岁女性患者，在奥西洛司他单药治疗未能达到控制的情况下，将依托咪酯加入奥西洛司他治疗19天。这种联合治疗的耐受性良好;患者仅报告持续性头晕和轻度短暂性ALT（谷丙转氨酶）升高。
6. 库欣病治疗特异性药物选择的标准和建议
根据临床参数(如疾病严重程度)、治疗可获得性、监管批准和成本进行个体化治疗是必要的。
根据最近的共识[doi:10.1016/S2213-8587(21)00235-7]，因为肾上腺类固醇生成抑制剂起效快，效果可预测,通常作为一线药物治疗。
对于担心肿瘤生长的患者，卡麦角林(用于轻度疾病)或帕瑞肽(用于轻度至中度疾病)可能是首选。在严重疾病中，当需要快速生化反应时，应使用奥西洛司他、甲吡酮或酮康唑。静脉输注依托咪酯用于最严重的病例或无法口服给药的情况。如果持续存在高皮质醇血症的症状，应尝试联合用药(酮康唑加卡麦角林或帕瑞肽-帕瑞肽加卡麦角林-卡麦角林加帕瑞肽加酮康唑-酮康唑加甲吡酮加米托坦)。
特定药物的选择也应考虑潜在的不良反应。因此，有双相情感障碍或冲动控制障碍病史的患者应避免使用卡麦角林。2型糖尿病患者应慎用帕瑞肽。尽管缺乏证据，应该将卡麦角林和甲吡酮用于孕妇。肝毒性和药物相互作用也应考虑在内。
最后，如果优化的药物治疗不能达到足够的疗效，则应考虑双侧肾上腺切除术。
7.结论
库欣病是一种潜在的致命疾病，如果不及时治疗，在与库欣病的斗争中，已经取得了重大进展。垂体手术仍然是第一和唯一的潜在治疗方法。然而，相当数量的患者在他们的医疗过程中需要药物治疗。
药物治疗在四种不同的临床情况下使用:在手术可行之前，作为表现出严重高皮质醇血症并发症的患者的紧急一线治疗，作为放疗后的桥梁治疗，作为手术失败时的二线治疗，最后，当有手术禁忌或不可能手术时，作为一线治疗。
靶向不同水平的垂体-肾上腺-外周皮质醇目标轴的药物主要有三大类:在垂体水平起中枢作用的药物，通过抑制肾上腺可变类固醇生成酶来阻止皮质醇合成的药物，以及通过阻断糖皮质激素受体来减轻靶器官中过量皮质醇影响的药物。
如上所述，在垂体，帕瑞肽（pasireotide）在控制CD患者高皮质醇血症方面显示出显著的疗效，但在大多数患者中与高血糖相关的不良事件相关。卡麦角林也有相当的疗效，约40%的患者使用卡麦角林，但在随访期间可能出现治疗逃逸现象。
长期以来，类固醇生成抑制剂已被成功地用于库欣综合征和疾病的治疗，具有很高的皮质醇正常化率和临床改善。酮康唑和甲吡酮已经在欧洲获得批准，以及奥西洛司他(也在美国获得批准)和左旋酮康唑(在美国获得批准)这两个相对较新的上市产品。在使用这类药物治疗期间，应监测患者肾上腺机能不全的迹象。
米非司酮是一种皮质醇受体阻滞剂，在美国被批准用于控制继发于高皮质醇症的高血糖。瑞拉可兰(Relacorilant)是这类药物中的一种新药物，最近完成了一项三期研究。与米非司酮相比，其选择性作用更强，不良事件更少。
在特定的临床环境中，药物组合也在治疗CD中占有一席之地。
基于促肾上腺皮质激素的分子生理学和病理生理学，更多的物质目前正在临床前和临床研究中进行测试。选择性ACTH拮抗剂CRN04894在2期试验中显示出令人鼓舞的结果。在临床前研究中，一些有趣的分子也正在评估中。HSP90抑制剂旨在恢复促肾上腺皮质激素细胞的糖皮质激素抵抗。组蛋白去乙酰化酶抑制剂似乎阻断ACTH分泌和肿瘤细胞增殖。r -罗斯科维汀抑制CDK2/cyclin E能够抑制肿瘤生长。对于这样一种具有挑战性的疾病，新的治疗选择的可用性是很受欢迎的。拥有一系列针对不同目标的药物可以帮助医生根据每位患者的具体需求量身定制治疗计划。虽然库欣病的绝对治愈仍然是一个未解决的问题，但扩大的医疗选择可能会改善总体结果。
