2024年3月4日，国际罕见病日的余热尚在，由复旦大学附属华山医院神经内科/罕见病中心牵头，山东大学齐鲁医院（青岛）、中国医学科学院北京协和医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、浙江大学医学院附属第一医院等27家医院共同参与的新生儿Fc受体拮抗剂巴托利单抗治疗全身型重症肌无力的III期临床试验以“Batoclimab vs Placebo for Generalized Myasthenia Gravis：A Randomized Clinical Trial”（《巴托利单抗与安慰剂在全身型在重症肌无力的比较：一项随机临床试验》）为题在JAMA（《美国医学会杂志》）子刊JAMA Neurology（《美国医学会杂志·神经病学》，2022 Impactor Factor，29分）在线发表，提供了中国重症肌无力治疗领域首个高级别的循证医学证据。
研究背景
重症肌无力（myasthenia gravis, MG）是累及神经肌肉接头的获得性自身免疫性疾病，其致病性抗体包括乙酰胆碱受体抗体及肌肉特异性酪氨酸激酶抗体等。本病可发生于幼儿到老年的全年龄段，其临床特征为波动性肌无力，出现眼睑下垂、复视、吞咽困难、饮水呛咳、肢体无力甚至呼吸衰竭，严重影响患者的生活和工作。
全球范围内MG的年平均患病率为(150-250)/100万人, 发病率为(8.0-10.0)/100万人。中国住院患者的流调数据表明年发病率约为6.8/100万，住院死亡率为14.69‰。2018年，中国国家卫生健康委员会等五部委联合印发的第一批罕见病名录将全身型MG纳入其中。
虽然多数全身型MG通过规范的传统免疫治疗可获得较好的病情控制，但部分较为难治、发展到危象有一定死亡率以及长期使用免疫抑制剂的副作用等仍使本病存在诸多未被满足的需求。近些年针对MG底层免疫病理网络不通靶点的药物开发使其治疗领域迎来了“春天”，同时也推动本病治疗领域从经验医学向循证医学的快速演化。
新生儿Fc受体（FcRn）是保证人体免疫球蛋白G（IgG）再循环的重要分子，像“金钟罩”一样可以保护IgG（其中也包括致病性IgG）在细胞内溶酶体的降解，从而延长IgG的半衰期。作为FcRn拮抗剂的巴托利单抗是一种全人源的FcRn单克隆抗体，可以阻断FcRn与IgG的结合，通过破坏“金钟罩”使得有害IgG加速在体内清除从而治疗MG。
研究方法&结果
本研究为多中心随机、双盲、安慰剂对照平行研究（NCT05039190），由中国27家医院共同参与，筛选了178例全身型MG，根据入排标准最后纳入132例患者，其中131例AChR/MuSK抗体阳性，1例抗体阴性。在131例抗体阳性患者中，分别有67例和64例随机分配至巴托利单抗治疗组（680mg皮下注射，每周1次，连续6周为1周期）和安慰剂组。在第1周期的治疗后第43天，巴托利单抗组的MG-ADL持续改善率（ADL评分较基线改善³3分且连续持续4周的比例）为58.2%（39/67），显著高于安慰剂组的31.3%（20/64）；两组的评分在治疗开始第2周出现分离，提示起效较快；巴托利单抗组的QMG持续改善率（QMG评分较基线改善³3分且连续持续4周的比例）为64.2%（43/67）,显著高于安慰剂组的40.6%（26/64）;MG-QOL15r和MGC评分的变化也呈现相同趋势；巴托利单抗组中有25.4%（17/67）达到最轻微症状表现（MSE，ADL=0或1分），安慰剂组仅有4.7%（3/64）。
巴托利单抗组和安慰剂组中治疗出现的不良事件（TEAEs）分别为92.3%和95.5%。治疗相关不良事件（TRAEs）分别为70.1%和36.9%，巴托利单抗组总体耐受性良好。需要指出的是，巴托利单抗组在治疗第1周后出现血清白蛋白降低和胆固醇增高，在治疗第6周最为明显，白蛋白最高降低31%，胆固醇最高增加25.2%，但在最后一次用药后4周均恢复至近基线水平，试验期间无相关严重不良反应报道。
研究结论&意义
在MG治疗领域，本研究是中国首个具有积极结果的III期临床研究，时值新冠疫情期间，所有研究者、申办方和受试者共同努力，克服了种种困难，仅用了10.5个月就完成全部入组，16个月完成双盲随机对照期研究，是中国MG专病医生紧密合作的成果，填补了国内空白，标志着中国MG治疗的临床研究也步入了循证医学时代，用高质量的研究结果为FcRn拮抗剂治疗MG提供了来自中国人群的数据，进一步证实了该类药物疗效和安全性的稳健，具有里程碑意义。
复旦大学附属华山医院神经内科赵重波为该文通讯作者，复旦大学附属华山医院神经内科闫翀、山东大学齐鲁医院（青岛）神经内科岳耀先和中国医学科学院北京协和医院神经内科管宇宙为共同第一作者。该研究得到了所有参与研究中心（见列表）、申办方诺纳生物（苏州）和受试者的大力支持和帮助。
研究中心列表
复旦大学附属华山医院
山东大学齐鲁医院（青岛）
中国医学科学院北京协和医院
华中科技大学同济医学院附属同济医院
浙江大学医学院附属第一医院
山东省千佛山医院
吉林大学第一医院
苏州大学附属第一医院
南方医科大学南方医院
重庆医科大学附属第一医院
中南大学湘雅医院
中国人民解放军空军军医大学附属第二医院
福建医科大学附属协和医院
首都医科大学宣武医院
四川省医学科学院×四川省人民医院
香港大学深圳医院
四川大学华西医院
北京医院
云南省第一人民医院
浙江大学医学院附属邵逸夫医院
山东大学齐鲁医院
山西医科大学第一医院
赤峰市医院
西安高新医院
南昌大学第二附属医院
南京市第一医院
中国人民解放军陆军特色医学中心
通讯作者 赵重波 教授 复旦大学附属华山医院 华山医院神经内科主任医师、教授、博士生导师，神经内科副主任，罕见病中心工作小组主任。1974年4月生，汉族，2002年7月参加工作，2014年12月加入农工民主党。 曾任华山医院静安分院副院长，2018年任华山医院虹桥院区副院长，2024年1月任华山医院副院长。 现任中华医学会神经病学分会委员兼神经肌肉病学组副组长、上海医学会神经内科专科分会委员兼秘书和神经肌肉病学组组长、上海市医师协会神经内科分会副会长、中国罕见病联盟神经系统罕见病专业委员会副主委、中国重症肌无力协作组组长、亚洲大洋洲神经肌病学会（AOMC）执委会委员。荣获上海市静安区 “领军人才”、静安区“首批中青年拔尖人才”和“静安工匠”等荣誉称号。 主要从事重症肌无力、肌病和周围神经病等罕见病的临床和转化研究。 文丨华山医院神经内科/罕见病中心 声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
