今天和胡师兄聊到了经典抗凝药华法林，回顾下这篇经典文献！总结：与华法林相比，110毫克剂量的达比加群与中风和全身性栓塞的发生率相似，并与主要不良事件出血并发症发较低相关;150mg剂量的达比加群与较低的中风和全身性栓塞发生率相关，但与大出血发生率相似。达比加群胃肠道出血的风险高。还有一个就是一篇在Am J Cardiovasc Drugs上的研究报告显示PPI可能导致达比加群仿制药与PPI联用生物利用度下降70%，可能导致疗效降低，而原研药不受影响！在预防心源性卒中中，如果选用达比加群，需要合理选用剂量合并用药。与达比加群合并用药①增强抗凝作用的药物：与其他抗凝药物合用可显著增加出血风险；与抗血小板聚集药物（氯吡格雷、阿司匹林）、非甾体抗炎药、抗抑郁药等合用可能会增加出血风险；与胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米联合使用时应谨慎；禁止同时使用环孢素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆。②抑制抗凝作用的药物：与利福平、圣约翰草、卡马西平、苯妥英等合用可使达比加群的血药浓度降低。

背景：华法林降低房颤患者中风的风险，但增加出血的风险，并且难以使用。达比加群是一种新型口服直接凝血酶抑制剂。

方法：

在这项非劣效检验性试验中，我们随机分配了18,113名有房颤和卒中风险的患者，以盲法方式接受固定剂量的达比加(110 mg或150 mg，每日两次)，或以非盲法方式接受调整剂量的华法林。中位随访时间为2.0年。主要结局是中风或全身性栓塞。

结果：

华法林组的主要转归率为每年1.69%，而达比加群110 mg组的主要转归率为每年1.53%(达比加群的相对危险度为0.91;95%置信区间[CI]， 0.74 ~ 1.11;P<0.001(非劣效性)，接受150mg达比加群组每年的死亡率为1.11%(相对风险为0.66;95% CI, 0.53 ~ 0.82;华法林组大出血发生率为3.36% /年，达比加群110 mg组为2.71% /年(P = 0.003)，达比加群150 mg组为3.11% /年(P = 0.31)。华法林组出血性卒中发生率为每年0.38%，而达比加群110 mg组为每年0.12% (P<0.001)，达比加群150 mg组为每年0.10% (P<0.001)。华法林组的死亡率为4.13% /年，而达比加群110 mg组为3.75% /年(P = 0.13)，达比加群150 mg组为3.64% /年(P = 0.051)。

结论：

在房颤患者中，110 mg剂量的达比加群与中风和全身性栓塞的发生率相关，与华法林相关的发生率相似，并且大出血的发生率较低。与华法林相比，150mg剂量的达比加群与较低的中风和全身性栓塞发生率相关，但大出血发生率相似。

心房颤动增加中风和死亡的风险。与对照治疗相比，维生素K拮抗剂，如华法林，可降低中风和死亡的风险，但会增加出血的风险。因此，华法林被推荐用于房颤患者和有中风风险的患者。

维生素K拮抗剂使用起来很麻烦，因为它们与食品和药物有多种相互作用，而且需要经常进行实验室监测。因此，它们通常不被使用，即使被使用，停药率也很高。许多接受华法林治疗的患者抗凝功能仍然不足。因此，需要一种有效、安全、使用方便的新型抗凝剂。

达比加群酯是一种口服前药，通过血清酯酶迅速转化为达比加群，一种有效的、直接的、竞争性的凝血酶抑制剂。它的绝对生物利用度为6.5%，给药剂量的80%由肾脏排出，其血清半衰期为12至17小时，并且不需要定期监测。达比加群已在一项涉及心房颤动患者的试点试验和一项预防静脉血栓栓塞的研究中进行了评估，其中150mg每日两次和220mg每日一次的剂量分别有希望。我们进行了一项大型随机试验，比较了达比加群(110 mg，每日两次)和150 mg，每日两次，与华法林的使用。

方法

研究设计

长期抗凝治疗的随机评估(RE-LY)是一项随机试验，旨在比较两种固定剂量的达比加群，每一种都以盲法给药，开放标签使用华法林治疗房颤和卒中风险增加的患者。本研究的设计已经在前面描述过。

该研究由勃林格殷格翰公司资助，由人口健康研究所(Hamilton, ON, Canada)协调，该研究所独立管理数据库并进行初步数据分析。在国际指导委员会的协助和发起人的参与下，一个行动委员会负责研究的设计、实施和报告。这项研究得到了所有适当的国家管理当局和参与中心的伦理委员会的批准。所有作者保证数据和分析的准确性和完整性。

研究参与者：

患者从44个国家的951个临床中心招募。简而言之，如果患者在筛查时或筛查前6个月内的心电图记录有房颤，且至少符合以下条件之一，则符合条件:既往中风或持续性缺血性发作，左心室射血分数小于40%，筛查前6个月内有纽约心脏协会II级或以上心力衰竭症状，年龄≥75岁或65 ~ 74岁合并糖尿病、高血压或冠状动脉疾病。排除的原因是存在严重的心脏瓣膜疾病，筛查前14天内中风或6个月内严重中风，出血风险增加的情况，肌酐清除率低于每分钟30毫升，活动性肝病和怀孕。(详细的纳入和排除标准见补充附录的表1和表2，可在NEJM.org上获得本文的全文。)

研究流程
在提供书面知情同意后，所有试验参与者被随机分配接受两剂达比加群中的一剂，或者接受一剂或两剂达比加群，这是一种非交互式的、由电话系统提供的一种药物。达比加群以盲法给药，胶囊中含有110毫克或150毫克的药物，每天服用两次。华法林以非盲方式给予1、3或5 mg片剂，并在当地调整为2.0至3.0的国际标准化比率(INR)，至少每月测量一次。使用Rosendaal等人的方法计算INR在治疗范围内的时间，排除第一周和停药后的INR。这些数据被报告给参与中心，并提供最佳INR控制的建议。允许同时使用阿司匹林(剂量< 100mg /天)或其他抗血小板药物。禁止奎尼丁由于它可能与达比加坦相互作用，因此在修订议定书以禁止其使用时，它被禁止使用。随访在随机分组后14天进行，分别在第1个月和第3个月进行，之后在第一年每3个月进行一次，然后每4个月进行一次，直到研究结束。在随访的第一年，每月进行肝功能检测。在对达比加群组至少6000名患者随访6个月或更长时间后的肝功能检查进行预先评估的基础上，数据安全监测委员会建议减少肝功能检查的频率，仅在定期就诊时进行此类检查

结局

主要研究结果为卒中或全身性栓塞。主要的安全结局是大出血。次要结局是中风、全身栓塞和死亡。其他结果包括心肌梗死、肺栓塞、短暂性脑缺血发作和住院。主要的净临床获益结果是卒中、全身栓塞、肺栓塞、心肌梗死、死亡或大出血的综合结果。卒中被定义为在与脑大动脉范围一致的部位突然发生局灶性神经功能缺损，可分为缺血性、出血性或未明确分类。缺血性卒中的出血性转化不被认为是出血性卒中。颅内出血包括出血性中风和硬脑膜下或蛛网膜下腔出血。全身性栓塞被定义为四肢或器官的急性血管闭塞，通过影像学、手术或尸检证实。大出血被定义为血红蛋白水平降低至少每升20克，输血至少2单位，或关键部位或器官出现症状性出血。危及生命的出血是大出血的一个子类，包括致死性出血、有症状的颅内出血、血红蛋白水平降低至少50克/升的出血、需要输血至少4单位血液或肌力药物或需要手术的出血。所有其他出血都被认为是轻微的。

一个国际评审员小组在盲法后审查当地语言的文件，或者文件由一个独立小组翻译并进行中央盲法。每个主要和次要结局事件由两名不知道治疗分配的独立调查员裁决。对所有短暂性脑缺血发作进行检查，以确保卒中没有被遗漏。为了发现可能未报告的事件，定期对患者进行症状问卷调查，并仔细检查不良事件和住院报告，以确定未报告的主要或次要结局。

统计分析

初步分析旨在检验达比加群的两种剂量是否不低于华法林，并使用Cox比例风险模型进行评估。为了满足非劣效性假设，与华法林相比，达比加群的相对危险度的97.5%的偏置置信区间的上界需要低于1.46。这一非劣效性范围来自于一项对维生素K拮抗剂与对照治疗心房颤动患者的试验的荟萃分析，其范围根据对照组与华法林组主要结局相对风险的95%置信区间的上限来定义。1.46的代表对照治疗对华法林的估计效果95%置信区间的一半。为了解释达比加群对华法林的试验，我们计划确定两种剂量的两个单侧P值的较高值是否小于0.025，在这种情况下，两种治疗都将被宣布为非劣效。如果两个单侧P值的较高值为0.025或更大，则两个单侧P值的较低值需要小于0.0125才能声明具有统计显著性。所有分析均基于意向治疗原则。在确定两种剂量达比加群的非劣效性后，所有后续的P值都报告为双尾优势检验。采用Cox回归计算相对风险、置信区间和P值。采用卡方检验比较停药率和不良事件发生率。

我们计划招募15,000名患者，我们估计该人数将提供84%的能力来评估每个剂量的非劣效性达比加群。在入组期间，操作委员会在不了解新出现的治疗效果的情况下对方案进行了两次修改。这些措施包括平衡纳入未接受维生素K拮抗剂长期治疗的患者(即，总寿命使用时间<61天)和接受过维生素K拮抗剂长期治疗的患者(即，总寿命使用时间≥61天)，并将样本量增加到18,000例患者，以在低事件发生率的情况下保持统计效力。一个独立的数据安全监测委员会审查了非盲法研究数据，并进行了两次预先指定的疗效中期分析，如果达比加群的获益从统一的参数估计中超过3个标准差，并且如果该获益在3个月后的重复分析中持续存在，则计划建议终止研究。

结果

基线数据

在2005年12月22日至2007年12月15日期间，共有18113名患者入组。三个治疗组在基线特征方面平衡良好(表1)。患者的平均年龄为71岁，63.6%为男性。一半的患者接受了维生素K拮抗剂的长期治疗。CHADS2平均评分为2.1(表1)。

随访数据
最后一次随访发生在2008年12月15日至2009年3月15日之间。中位随访时间为2.0年，99.9%的患者获得完全随访，20例患者失访。110 mg达比加群、150 mg达比加群和华法林1年停药率分别为14.5%、15.5%和10.2%，2年停药率分别为20.7%、21.2%和16.6%。在接受达比加群110 mg、达比加群150 mg和华法林治疗的患者中，分别有21.1%、19.6%和20.8%的患者在治疗期间持续使用阿司匹林。在华法林组中，研究期间INR在治疗范围内的平均百分比为64%。

主要结局

182例患者接受110 mg达比加群治疗(每年1.53%)，134例患者接受150 mg达比加群治疗(每年1.11%)，199例患者接受华法林治疗(每年1.69%)发生了卒中和全身栓塞事件(表2和图1)。两种剂量的达比加群均不低于华法林(P<0.001)。150mg剂量的达比加群也优于华法林(相对危险度，0.66;95%置信区间[CI]， 0.53 ~ 0.82;P<0.001)，但110 mg剂量没有(相对危险度，0.91;95% CI, 0.74 ~ 1.11;P = 0.34)。华法林组出血性卒中发生率为每年0.38%，而110 mg达比加群组为每年0.12%(达比加群的相对风险为0.31;95% CI, 0.17 ~ 0.56;P<0.001)，接受150mg达比加群治疗组的死亡率为每年0.10%(相对危险度为0.26;95% CI, 0.14 ~ 0.49;P < 0.001)。

其他结局

华法林组每年任何原因的死亡率为4.13%，而110 mg达比加群组每年的死亡率为3.75%(达比加群组的相对风险为0.91;95% CI 0.80 ~ 1.03;P = 0.13)和每年服用150 mg达比加群的3.64%(相对危险度，0.88;95% CI, 0.77 ~ 1.00;P = 0.051)。华法林组心肌梗死发生率为每年0.53%，达比加群组较高:110 mg组为每年0.72%(相对危险度为1.35;95% CI, 0.98 ~ 1.87;P = 0.07)和每年0.74%(相对危险度，1.38,95% CI, 1.00 ~ 1.91;P = 0.048)。

出血

华法林组大出血发生率为3.36% /年，而达比加群110 mg组大出血发生率为2.71% /年(达比加群的相对危险度为0.80;95% CI, 0.69 ~ 0.93;P = 0.003)，接受150mg达比加群组每年的出血率为3.11%(相对危险度为0.93;95% CI, 0.81 ~ 1.07;P = 0.31)(表3)。华法林组危及生命的出血、颅内出血和大出血或小出血的发生率分别为1.80%、0.74%和18.15%，高于达比加群110 mg组(分别为1.22%、0.23%和14.62%)和150 mg组(分别为1.45%、0.30%和16.42%)(达比加群与华法林组比较均P<0.05)。150mg剂量的达比加群比华法林有更高的胃肠道大出血率。

净临床获益结果包括主要血管事件、主要出血和死亡。华法林组的合并结局率为7.64%，达比加群110 mg组 为7.09% （相对危险度： 0.92; 95% CI, 0.84 to 1.02; P = 0.10），达比加群组150mg 6.91% (相对危险度为0.91;95% CI, 0.82 ~ 1.00;P = 0.04)。

达比加群剂量的比较

与110 mg剂量相比，150 mg剂量的达比加群降低了中风或全身性栓塞的风险(P = 0.005)。这种差异主要是由于缺血性或原因不明的中风发生率降低所致，而出血性中风发生率在两组达比加群中相似。在两种剂量之间，没有发现任何血管原因或其他原因导致的死亡的迹象。另一方面，与110毫克的剂量相比，150毫克的达比加群与大出血风险增加的趋势相关(P = 0.052)，也与胃肠道出血、轻微出血和任何出血的风险增加有关。两种剂量的净临床效益几乎相同。

不良事件和肝功能

达比加群比华法林更常见的唯一不良反应是消化不良(表4)。华法林组中有348例(5.8%)患者出现消化不良，110 mg和150 mg达比加群组中有707例(11.8%)和688例(11.3%)患者出现消化不良。(两组比较均P<0.001)(表4)。达比加群两组血清天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶水平高于正常范围上限3倍的情况并不比华法林更频繁。

亚组分析

在图2所示的亚组中，没有观察到与达比加群治疗效果的显著相互作用(两种剂量)。达比加群的治疗效果与是否长期使用维生素K拮抗剂治疗之间没有显著的相互作用。尽管80%的达比加群剂量是肾脏排泄的，但在基线计算肌酐清除率水平上，达比加群的治疗效果没有显著的相互作用。

讨论

我们比较了两种固定剂量的达比加群方案(110 mg每日两次和150 mg每日两次)，以盲法给药，调整剂量华法林，以非盲法给药，用于房颤和有中风风险的患者。两种剂量的达比加群对中风或系统栓塞的主要疗效均不低于华法林。此外，150mg剂量的达比加群在中风或全身栓塞方面优于华法林，110mg剂量在大出血方面优于华法林。

先前的研究试图确定一种安全有效的替代华法林的心房颤动患者都有特定的局限性。氯吡格雷和阿司匹林联合使用比单独使用阿司匹林更有效，但不如华法林有效。皮下肝素（Ximelagatran）比华法林更有效，但与出血风险高得多相关。达肝素是一种早期的直接凝血酶抑制剂，在疗效和安全性方面与华法林相似，但被发现有肝毒性。在我们的肝功能系列测量中，我们没有发现达比加群肝毒性的证据。

两种剂量达比加群的心肌梗死发生率均高于华法林。一种解释可能是华法林比达比加群对冠状动脉缺血事件提供更好的保护，并且华法林已知可以降低心肌梗死的风险。然而，心房颤动患者接受华法林和接受另一种直接凝血酶抑制剂达肝素的心肌梗死发生率相似。因此，对这一发现的解释是不确定的。

华法林治疗最严重的并发症是颅内出血，尤其是出血性中风。与阿司匹林相比，华法林使颅内出血的风险增加一倍。因此，我们的研究发现，两种剂量的达比加群的并发症发生率都不到华法林的三分之一，而且对缺血性卒中的疗效没有降低，这表明达比加群具有重要的优势。在我们的研究中，华法林的大出血率比以前的一些试验要高。在我们的研究中，大出血的定义更具包容性，这在一定程度上解释了这一点。尽管达比加群在其他部位的总体出血率较低，但胃肠道出血率随着剂量的增加而增加。为了增强达比加群的吸收，需要低pH值。因此，达比加群胶囊含有以酒石酸为核心的达比加群包被颗粒。这种酸性可能部分解释了达比加群剂量增加的消化不良症状发生率和150毫克剂量增加的胃肠道出血风险。

达比加群的好处可以部分解释为每日两次的给药方案。由于达比加群的消除半衰期为12至17小时，因此每日两次给药可减少抗凝作用的变异性，特别是与华法林的抗凝作用相比，后者难以控制。华法林广泛抑制凝血(抑制因子II、VII、IX和X以及蛋白C和S)。通过选择性地仅抑制凝血酶，达比加群可能具有抗血栓作用，同时保留凝血系统中的一些其他止血机制，从而潜在地减轻出血风险。

使用开放标签华法林可能会在事件的报道或裁决中引入偏见。通过实施几种经过验证的程序，包括对结果事件的盲法评估，降低了这种风险。在三个治疗组中，心肌梗死和胃肠道出血的发生率出乎意料地不同，这支持了不存在偏倚。在我们的研究中，华法林抗凝的控制与之前的国际临床试验相似，尽管我们的一半患者之前没有接受过华法林的广泛治疗。

两种剂量达比加群的净临床获益结果(衡量总体获益和风险)相似，因为150mg剂量的缺血风险较低，110mg剂量的出血风险较低。这些发现表明，达比加群的剂量可能会考虑到特定患者的风险特征，尽管这一概念在我们的试验中没有得到专门的测试。

总之，我们比较了两种剂量的达比加群和华法林在房颤患者和有中风风险的患者中的作用。与华法林相比，110毫克剂量的达比加群与中风和全身性栓塞的发生率相似，并与主要不良事件出血并发症发较低相关;150mg剂量的达比加群与较低的中风和全身性栓塞发生率相关，但与大出血发生率相似。

*文章转载自“huihui的学习笔记”，作者 刘晨辉，脑医汇或授权转载发布

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