2024年2月22日，首都医科大学宣武医院贾建平教授团队在《NEJM》（The New England Journal of Medicine）在线发表题为“Biomarker Changes During 20 Years Preceding Alzheimer’s Disease”的文章。这是迄今为止世界上规模最大、随访时间最长的反映阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）诊断前生物标志物变化的纵向队列研究，在中国人群中进行了长达20年的观察，首次揭示了AD无症状期到有症状期脑脊液和影像学生物标志物的动态变化规律，详尽的阐明了AD发病出现生理病理变化最早的关键节点，为靶向Aβ等相关病理蛋白的抗AD新药提供了时间窗指导，也为AD超早期诊断和精准干预提供了强有力的证据。这是中国AD领域首次在国际顶刊NEJM发表研究型论著，彰显了中国在世界AD研究领域的领先地位。首都医科大学宣武医院贾建平教授为该文第一作者兼通讯作者。

[Jia J, Ning Y, Chen M, Wang S, Yang H, Li F, Ding J, Li Y, Zhao B, Lyu J, Yang S, Yan X, Wang Y, Qin W, Wang Q, Li Y, Zhang J, Liang F, Liao Z, Wang S. Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):712-722. doi: 10.1056/NEJMoa2310168. PMID: 38381674.]

研究背景

阿尔茨海默病通常分为家族性阿尔茨海默病（FAD）和散发性阿尔茨海默病（SAD）。FAD占AD总人数的5%，通常发病年龄较早。SAD约占95%，发病年龄较晚，通常在65岁以后。AD是一个连续的过程，在诊断为AD前有一段漫长的无症状期，是阻止AD发生或逆转病程的黄金窗口期，这一阶段的识别依赖于生物标志物。目前，大部分关于AD生物标志物的研究是在FAD中进行。但有研究表明SAD中的Aβ与FAD有所不同，提示SAD的生物标志物可能有不同的轨迹。因此用FAD研究得到的标志物预测模型可能并不适用于更大规模的SAD人群，会对早期诊断，精准防控，药物开发造成一定的影响。同时与有明确遗传证据可寻的FAD相比，SAD的发病时间和发病人群更加难以预测，其生物标志物变化研究需要更大规模队列和更长随访时间，这使实现SAD的精准防控更具挑战性。

研究方法&研究结果

为此，贾建平教授团队选取认知正常的参与者进行了一项长达20年的SAD生物标志物多中心、巢式病例对照研究。从基线（2000年）开始，约3万余参与者每隔2~3年进行一次脑脊液检查、认知评估和脑影像检查直至被诊断为AD、死亡、失访、退出或直至研究终点。最终纳入648名发展为AD的参与者与匹配的648名持续认知正常的参与者，在两组之间比较了AD相关的脑脊液生物标志物变化的时间轨迹。

该研究结果显示，在AD组与认知正常组的生物标志物出现差异的先后顺序和时间点分别为：Aβ（诊断前18年）、Aβ 42/40（诊断前14年）、p-tau 181（诊断前11年）、t-tau（诊断前10年）、NfL（诊断前9年）、海马萎缩（诊断前8年）、认知减退（诊断前6年）（图1）。

图1：不同AD生物标志物变化的时间轨迹

该研究还发现随着认知功能衰退，AD患者脑脊液中Aβ42和Aβ42/40的变化率最初明显加快，大约在简易精神状态量表（MMSE）分数为25和逻辑记忆分数为11时达到峰值。随后，尽管认知得分进一步下降，变化的速度逐渐放缓(图2)，揭示了认知水平和外周标志物之间的变化规律。

图2：不同AD生物标志物随认知水平改变的变化速率

这是我国首次针对中老年人开展的大样本、长周期、重复脑脊液测量和脑影像学检查的AD诊断前标志物纵向队列研究，并在随访过程中对参与者的认知状况进行了综合评估。这项研究涵盖了AD发展的整个过程，并提供了来自真实世界观察的结果，阐明了生物标志物的时间演变规律，改变了沿用FAD外周标志物出现时间来套用SAD的现状，为抗AD新药临床试验设计带来了新的理念。