近年来，神经肿瘤临床诊疗进展日新月异，随着神经肿瘤精准治疗时代的来临，越来越多的靶向治疗、免疫治疗临床探索不断涌现，基于分子病理诊断下的神经肿瘤综合治疗往往能为患者带来更多获益。MET基因异常是近年来新发现的具有靶向价值的致癌驱动基因，其对多种肿瘤的治疗均具有重要临床价值。
基于此，脑医汇-神外资讯携手鞍石生物共同推出“MET新视界”栏目，联合神经肿瘤领域多学科专家，共同探讨神经肿瘤靶向治疗前沿进展，规范神经肿瘤诊断和治疗，促进多学科交流和发展。
在本期栏目中，四川大学华西医院毛庆教授接受脑医汇-神外资讯专访，就脑胶质瘤分子检测的重要性以及新型MET抑制剂伯瑞替尼在神经肿瘤中的临床应用进行了详细介绍与展望，内容丰富，欢迎阅读、分享。
脑医汇-神外资讯：在当前精准治疗时代，您认为分子病理分型为治疗脑胶质瘤带来了哪些改变？
毛庆教授：2021年新版《世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类》（WHO CNS5）[1]与以往版本最大的不同就在于分子病理分型。新版重点强调了分子诊断在中枢神经系统肿瘤中的作用，分子检测要与组织形态和免疫组化学等肿瘤诊断方法相结合，进行整合诊断和分层报告。在2021年欧洲神经肿瘤协会（EANO）指南[2]中指出，常见的分子标志物包括IDH1/2突变、染色体1p/19q联合缺失、MGMT启动子甲基化、TERT突变、H3F3A/HIST1H3B突变、BRAF突变、MET等，这些分子分型已在脑胶质瘤临床诊断、预后和治疗中得到了广泛的应用，能够有效提示患者预后及对放化疗的敏感性，并为目前许多创新的靶向治疗提供重要支持依据。因此，在条件允许的前提下，我们倡议脑胶质瘤患者都能够进行分子病理检测，从而找到更多的有效治疗选择。
脑医汇-神外资讯：您认为MET基因异常对于脑胶质瘤等颅内原发性恶性肿瘤诊疗具有什么意义？脑部作为肺癌最常见的远处转移部位之一，MET基因异常对脑转移瘤是否也具备同样的关键性作用？
毛庆教授：近年来，随着对脑胶质瘤分子靶点的深入研究，有越来越多具有临床价值的靶点逐渐被发现，MET是其中具有代表性的靶点之一。MET基因在脑胶质瘤中存在多种异常形式，包括MET融合、MET ex14跳突、MET扩增、MET蛋白过表达[3][7]。约12%的脑胶质瘤患者存在MET融合，其中，PTPRZ1-MET（ZM）融合基因由我国江涛院士团队首次发现并报道，它通常与MET ex14跳突同时出现在继发胶质母细胞瘤中，其发生率约为14%，是MET异常在脑胶质瘤中的常见类型；MET扩增在胶质母细胞瘤中的发生率约为4%-5%；MET过表达在脑胶质瘤中的检出率约为13%，在胶质母细胞瘤中的检出率为33%-60%不等[4]。目前，MET异常已是指南推荐明确的分子病理检测指标，有多项研究表明，存在MET异常的脑胶质瘤患者，其生存预后受到较大影响，该靶点也是促进脑胶质瘤恶性进展的驱动基因之一。因此，检测脑胶质瘤患者MET基因，并对MET异常的患者进行针对性的靶向治疗，有助于延缓肿瘤的发生发展，改善患者预后。
肺癌在所有脑转移患者中占比高达50%，是脑转移瘤最常见的来源类型。MET异常肺癌患者超过30%具有脑转移风险，这类患者的死亡风险相比MET野生型患者会增加约3倍[5]。针对性的进行MET靶向治疗有助于预防和控制脑转移，因此MET基因异常对脑转移瘤也同样具备关键性作用。
脑医汇-神外资讯：2023 EANO指南提出，MET检测适用于复发的WHO 4级IDH野生型胶质母细胞瘤、复发的WHO 3-4级IDH突变型星形细胞瘤、H3野生型和IDH野生型具有甲基化特征的弥漫性儿童型高级别胶质瘤等。对此您如何解读？您认为如何进一步加强MET基因临床检测？
毛庆教授：2023 EANO指南[6]推荐对MET融合、MET ex14跳突、MET扩增三类MET异常进行检测与治疗，进一步明确了MET靶点在脑胶质瘤中的重要性。已有临床试验结果表明，靶向治疗可为MET异常脑胶质瘤患者带来更好的临床获益预期。然而，MET临床检测目前开展得并不充分，一大重要原因就在于对MET检测和靶向治疗的价值和意义认识不足、重视不够。近年来，脑胶质瘤药物等治疗手段的进展相对缓慢，多种靶向药物在脑胶质瘤领域折戟，临床可选择的方案十分有限，MET靶点的出现为脑胶质瘤靶向治疗带来了新的希望，因此，提高临床对MET靶点和靶向治疗的认知、积极开展MET检测是十分必要的。
常用的MET检测方法主要有二代测序、FISH、逆转录即时荧光定量PCR、Sanger测序、IHC等，可满足MET各类异常的检测需求。建议对MET融合进行RNA层面的NGS检测；对MET ex14跳跃突变进行DNA或RNA层面的NGS检测；对MET扩增采用FISH和NGS进行检测，其中FISH是MET扩增检测的金标准。此外，对MET蛋白过表达通常采用IHC检测方法，IHC也应当作为不可或缺的检测MET异常的重要手段之一。
脑医汇-神外资讯：脑转移瘤的脑内转移细胞的分子特征可能与原发肿瘤、颅外转移瘤有所差异，2021 EANO–ESMO《实体瘤脑转移患者的诊断、治疗和随访临床实践指南》[7]提出应考虑对脑转移瘤进行分子遗传学检查，以选择肿瘤特异性的治疗，并选择具有较好血脑屏障穿透性的药物提供更好的肿瘤控制，对此您如何解读？
毛庆教授：脑转移瘤脑内转移细胞的分子特征与原发肿瘤、颅外转移瘤的差异主要在于，部分靶点突变仅存在于转移灶中，而非原发灶。对脑转移灶分子特征的阐明有助于临床中预判肿瘤转移风险、发现用药靶点、提高脑转移患者生存期。选择具有较好血脑屏障穿透性的药物能够更好地进行肿瘤控制，尤其是在部分受血脑屏障保护的肿瘤区域。此外，在制定最佳全身治疗策略的决策过程中，除了对以往治疗方案加以考虑之外，还应考虑中枢神经系统和中枢神经系统外疾病活动以及各治疗方案的毒性特征。
脑医汇-神外资讯：伯瑞替尼是我国自主研发的高选择性MET抑制剂，目前在脑胶质瘤及肺癌领域均有良好的数据表现，且已获批上市用于具有MET ex14跳突的非小细胞肺癌治疗。您对伯瑞替尼在MET异常脑胶质瘤和以肺癌脑转移为代表的各类脑转移瘤中的应用有何展望？
毛庆教授：当前，伯瑞替尼是在脑胶质瘤领域取得成功临床数据的MET抑制剂，对MET基因异常的脑胶质瘤具有良好的血脑屏障透过性、抗肿瘤活性及耐受性。伯瑞替尼针对MET基因异常脑胶质瘤的I期临床研究已发表在国际顶级期刊《CELL》上。Ⅰ期结果显示：ZM融合阳性的复发高级别脑胶质瘤患者DCR 66.7%，其中sGBM患者ORR 33%，中位OS 11.7个月[8]；其Ⅱ/Ⅲ期研究为一项随机、对照、开放、多中心研究，伯瑞替尼单药对比依托泊苷+顺铂或替莫唑胺剂量密度方案，数据尚待披露。这项研究若取得阳性结果会对脑胶质瘤靶向治疗具有突破性意义，为MET基因异常脑胶质瘤患者带来了更长的生存获益与治疗希望。2023年10月伯瑞替尼肠溶胶囊(MET抑制剂)在脑胶质母细胞瘤（GBM）适应证的上市申请(NDA)获中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)受理，并被纳入优先审评程序，期待能早日顺利获批。
此外，伯瑞替尼在治疗MET ex14跳突肺癌患者方面展现出优异的抗肿瘤活性及良好的耐受性，其关键注册研究KUNPENG研究显示，伯瑞替尼对肺癌脑转移人群的ORR达100%，生存获益明显[9]。希望伯瑞替尼能为MET异常脑转移瘤患者带来更佳的治疗选择。
参考文献
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[2]Goldbrunner R, Stavrinou P, Jenkinson MD, et al. EANO guideline on the diagnosis and management of meningiomas. Neuro Oncol. 2021;23(11):1821-1834. doi:10.1093/neuonc/noab150
[3]NCCN. Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Central Nervous System Cancers V.1.2023. Philadelphia, PA: National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2023. All rights reserved. 2023
[4]Huimin Hu , Quanhua Mu, Zhaoshi Bao.et al. Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma Guides MET-Targeted Trial in Brain Tumor. Cell. 2018 Nov 29;175(6):1665-1678.
[5]Rosset M, Reifegerste D, Baumann E, Kludt E, Weg-Remers S. Langzeittrends beim Krebsinformationsdienst (KID) des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) : Eine Analyse der Anfragen von Patientinnen und Patienten sowie Angehörigen von 1992 bis 2016 [Trends in cancer information services over 25 years : An analysis of inquiries from patients and relatives made to the Cancer Information Service of the German Cancer Research Center from 1992 to 2016]. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. 2019;62(9):1120-1128. doi:10.1007/s00103-019-02996-w
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[7]Le Rhun E, Guckenberger M, Smits M, et al. EANO-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of patients with brain metastasis from solid tumours. Ann Oncol. 2021;32(11):1332-1347. doi:10.1016/j.annonc.2021.07.016
[8]Hu H, Mu Q, Bao Z, et al. Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma Guides MET-Targeted Trial in Brain Tumor. Cell. 2018;175(6):1665-1678.e18. doi:10.1016/j.cell.2018.09.038
[9]Yang J-J, Zhang Y, Wu L, et al. Preliminary results of phase II KUNPENG study of vebreltinib in patients (Pts) with advanced NSCLC harboring c-MET alterations. Ann Oncol. 2023;34(suppl 2):S791. doi:10.1016/j.annonc.2023.09.2412
专家简介
毛庆 教授
四川大学华西医院
四川大学华西医院神经外科学科主任，四川大学华西医院脑胶质瘤中心主任，教授，博士生导师。
学术任职：中国脑胶质瘤协作组组长；第一、二届中国医师协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员；中国医药生物技术协会3D打印技术分会常委；中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会第一届西南学组主任委员；中国医师协会神经外科医师分会神经肿瘤专业委员会委员；中国医师协会神经外科医师分会微侵袭神经外科专业委员会委员；中国神经科学学会神经肿瘤分会委员；四川省医学会神经外科专委会主任委员；四川省学术和技术带头人等职。第三届“国之名医-卓越建树”称号获得者。
研究方向或专业领域：主要从事：1、脑胶质瘤的基础与临床研究；2、脑深部病变的精准外科治疗；3、医工结合脑功能的临床研究。发表了SCI及其它论文100余篇，培养博士、硕士研究生三十余人，先后承担国家、省部级重点科研攻关项目20余项，获得省部级科技进步奖2项。
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