【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到来自天津医科大学总医院神经外科的江荣才教授，为我们解读并分享最新发表在《JAMA Network Open》上关于脑室灌洗vs脑室外引流治疗脑室内出血：一项随机临床试验的研究成果。
一、研究概述
脑室内出血（IVH）是一种严重的出血性卒中，目前的治疗依赖于为颅内空间减压的支持性护理和脑脊液（CSF）引流，并通过脑室外引流（EVD）的方式促进血肿的被动清除。近期多项研究表明，脑室内纤溶疗法（IVF）可以加速清除血栓、延长总生存期并改善功能预后。虽然这样的结果提示我们应进一步加快血栓清除以大力改善预后，但这一方面却缺乏重大的治疗进展。
另一方面，一项名为“IRRAflow（IRRAS AB）”的新技术正被用于解决IVH治疗中尚未得到满足的临床需求，这种设备配有双腔导管，可在监测颅内压的同时主动准确地向脑室系统灌注生理盐水。不断冲洗和抽吸是为了加速IVH灌洗以及持续的鞘内药物灌注，并进一步防止并发症的发生，如导管堵塞、细菌感染等（通常与被动引流有关）。IRRAflow于2018年获美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，2019年获欧盟CE认证，目前已在全球范围内治疗超600例IVH、脑脓肿和慢性硬膜下血肿患者。然而，目前尚无证据支持这种治疗的安全性或有效性；仅1项已发表的病例报告评估了这种脑室灌洗技术用于治疗IVH的情况。
近日，一项研究比较了脑室灌洗vs标准EVD治疗IVH的安全性和初步疗效，旨在评估IRRAflow技术的不良事件（AE）发生率和价值主张，特别是在减少引流管堵塞、中枢神经系统感染以及加速血肿清除方面。这项研究是第一项在基本推荐治疗条件和已知危害之下评估IRRAflow脑室灌洗技术性能和操作的一级证据，为该领域未来更多的研究和发展奠定了重要基础，相关结果于2023年10月10日发表在《JAMA Network Open》（IF：13.8）上。
研究共纳入21例患者（中位[IQR]年龄，67 [59~82]岁，14例[66%]为男性），其中11例患者随机接受脑室灌洗（干预组），10例随机接受标准EVD治疗（对照组）；有20例（95%）患者为继发性IVH；中位（IQR）GCS评分为6.5（4~8）分。在17例Graeb评分≥5分（中位[IQR] Graeb评分，9 [5~11]分）的患者中，9例因室间孔阻塞接受了双侧脑室插管治疗。重度IVH患者人数在两组中平等分布（中位[SD] Graeb评分，8.7 [6]分vs 9.5 [2]分）。
主要终点是导管堵塞风险，其他安全性终点包括导管相关的感染率及手术时间、ICU入住时长、治疗时长、30天死亡率。预先设定的中期分析的主要终点是严重不良事件（SAE）风险。疗效终点包括血肿清除、功能预后、总生存期和分流依赖性。
安全性结果显示，干预组的导管堵塞率（主要终点）显著高于对照组（6/16 [38%] vs 2/13 [7%]；风险比[HR]，4.4 [95% CI，0.6~31.2]；P=.14）。在干预组发生导管堵塞的患者中，4/6（67%）接受了对侧EVD，2例（33%）患者接受了组织型纤溶酶原激活剂（tPA）溶栓或导管更换。在对照组中，2例（20%）发生导管堵塞的患者进行了导管更换。干预组的置管时间显著长于对照组（中位[IQR]时间，53.5 [33~75] min vs 12 [4~20] min；P<.001）。
在最终意向治疗人群中，干预组（7例[64%]）至少发生1次SAE的风险显著高于对照组（2例[20%]），SAE发生率比6.0（95% CI，1.4~26.1；P=.01），绝对风险差异0.43（95% CI，0.06~0.81；P=.04）。基于这些结果，这项研究被提前终止。
在干预组发生的21例SAE中，16例（76%）与干预相关，17例（81%）与插管治疗相关。具体而言，与干预相关的SAE包括2例（13%）二次出血，可能与冲洗有关；4例（25%）为冲洗时导管移位或tPA意外进入脑实质，可能与无栓的固定方式有关；3例（19%）为感染，可能与导管未涂层、通道逆转、重复更换盐水袋有关；7例（44%）为需要更换导管、对侧插管或使用tPA的导管堵塞，可能与脑室灌洗导管内径较小（脑室灌洗导管内径vs EVD导管内径：1.5 mm vs 1.9 mm）、因抽吸负梯度导致导管尖端周围室管膜塌陷，或因固定不充分导致导管向脑实质移位有关。AE或SAE均与神经导航程序差异无关。所有导管均一次置入目标脑室，无需额外手术或替换操作。干预组有1例患者发生通道出血（II级AE）。
疗效终点方面，干预组和对照组的血肿清除率无显著差异（血栓半衰期，3.9 [95% CI，1.25~6.57]天vs 5.4 [95% CI，−0.17~10.9]天；P=.64）。干预组的平均冲洗量为1093（0~4166）mL/d。
综上，这项比较脑室灌洗和标准引流治疗的随机临床试验发现，脑室灌洗会导致SAE的显著增加。为确保患者安全，建议使用该灌洗技术时保持谨慎。
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文章来源
Haldrup M, Rasmussen M, Mohamad N, et al. Intraventricular Lavage vs External Ventricular Drainage for Intraventricular Hemorrhage: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023;6(10):e2335247. Published 2023 Oct 2. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.35247
二、作者自述
通讯作者、丹麦奥尔胡斯大学医院临床医学部及神经外科的Anders Rosendal Korshøj博士等人表示，“脑室灌洗治疗建立在可控脑室灌注的新原理上，为出血性卒中治疗带来了颇有潜力的飞跃。据称，这种方法可以促进IVH清除，降低导管血液凝结及导管相关的中枢神经系统感染风险，解决IVH治疗的关键问题。”
“尽管脑室灌洗技术存在一定潜力，这项研究还是由于干预的安全性问题被提前终止。研究结果显示，脑室灌洗干预组的SAE发生率是EVD组的6倍，有显著升高。此外，干预组的导管堵塞风险是对照组的4.4倍，与主要终点的假设相悖。”Korshøj博士等人补充道。
Korshøj博士等人还指出，“广泛的根本原因分析表明，大多数SAE与脑室灌洗设备的特点有因果关系。在这项技术的未来版本中，应减轻这些警示问题和潜在的治疗危险。此外，脑室灌洗的手术时间是对照组的4.5倍，有显著增加，这突出了简化手术程序和设备设置的必要性，因为脑脊液引流是一种有可能挽救生命的IVH急救治疗。”
三、江荣才教授的权威解读
脑室内出血（IVH）的治疗一直存在较大困难，神经外科医生总是希望尽快清除血肿、控制颅内压和感染以达到治疗目的。是否能够流畅地将脑室内的出血引流出来、努力让脑室外引流管不堵管又不发生并发症，成为治疗能否成功的关键。也因为脑室外引流容易被粘稠的血液堵塞，因此，为脑室外引流管增加灌洗功能和赋予自吸引动力成为许多医疗器械设计者的首选创新。ACTIVE研究团队刚刚结束的一项临床研究即是比较这种计算机监测、自带动力的脑室外引流系统（IRRAflow）与经典脑室外引流（EVD）在IVH中的应用结果差异。他们本是期待验证IRRAflow这种可以主动灌洗的引流系统可以比经典EVD更好地提高IVH的治愈率，结果却发现，这个获欧盟CE认证、目前已在全球范围内治疗超600例IVH、脑脓肿和慢性硬膜下血肿患者的IRRAflow新引流系统比经典EVD有更高的堵管率，它引起的其他严重并发症（SAE）如出血、感染和死亡等的风险也比经典EVD高。最终因SAE发生率较高，不得不提前结束这个临床研究。该团队成员认为，IRRAflow引流失败的原因主要是IRRAflow应用了比经典EVD更小管径的引流管、其抽吸导致了负压梯度引起导管尖端周围室管膜塌陷以及引流管固定不佳等。
本研究给我们很多提示，其中有两方面提示最为重要：
1
即使是已经在临床应用的医疗器械或耗材，通常来自临床痛点和难点，其设计方向是对的，但是，如果没有经过严格的随机对照临床试验（RCT）来验证其有效性，则可能给患者带来伤害；
2
已知具有设计弊端的医疗器械如果存在进一步优化的空间，就应该积极给予优化。如IRRAflow只需将其小口径引流管换成大口径引流或许可以基本解决引流导管的堵塞问题。当然其负压吸引强度等问题的解决则要困难一些。但通过优化创新，应该最终能够开发出有利于患者的新诊疗设备。
近年来，我国医生投入医疗器械或耗材的研发蔚然成风，因此我们要格外注意这项失败的研究，吸取人家失败的教训，特别关注临床研究验证创新医疗的重要性。
专家介绍
江荣才 教授
天津医科大学总医院
二级教授，主任医师，博导，海河医学学者
天津市神经病学研究所所长
天津医科大学总医院神经外科中心副主任，科副主任，NICU主任
天津市医学会神经外科分会副主任委员
天津市医学会神经重症分会主任委员
中华医学会神经外科学分会委员兼脑创伤学组副组长
中国医师协会神经外科医师分会神经重症专委会副主任委员
国家创伤医学中心颅脑创伤专业委员会副主任委员
中国老年保健协会神经外科学创新与转化分会会长
2018年“十大原创研究领衔者”
2019年“国之名医•优秀风范”
2022年“十大医学人文影响力专家”
天津市131第一层次人才
以第一作者或共同通信作者发表SCI论著69篇，他引3700次，H指数35，i10指数72
是他汀治疗硬膜下血肿的主要发明者
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