2024年01月27日发布 | 1913阅读

【中国声音】脑动静脉畸形完全栓塞闭塞后的复发

王昊

首都医科大学附属北京天坛医院

陈玉

首都医科大学附属北京天坛医院

陈晓霖

首都医科大学附属北京天坛医院

赵元立

北京协和医院

达人收藏





第一作者:郝强,张海宾

通讯作者:王昊,陈玉,陈晓霖,赵元立




REF: Hao Q, Zhang H, Han H, et al. Recurrence of Cerebral Arteriovenous Malformation Following Complete Obliteration Through Endovascular Embolization. Transl Stroke Res. Published online November 13, 2023. doi:10.1007/s12975-023-01215-8

PMID: 37957446




摘要


关于脑动静脉畸形(AVM)完全栓塞闭塞后复发的报道很少。本研究旨在探讨经血管内栓塞治疗且血管造影证实闭塞的脑动静脉畸形复发的潜在危险因素。本研究回顾了2011年8月至2021年12月期间在前瞻性多中心登记中只接受栓塞治疗的AVM患者,最终纳入了92例完全栓塞的AVM患者。通过后续随访的数字减影血管造影(DSA)或磁共振成像(MRI)评估复发情况。使用Cox比例风险回归模型计算具有95%置信区间的风险比(HR)。19例AVM患者在后续随访影像学检查中发现复发。在完全栓塞闭塞后的6个月、1年、2年的复发率分别为4.35%、9.78%、13.0%。多变量Cox回归分析确定弥漫性病灶(HR 3.208,95%CI 1.030-9.997,p=0.044)是复发的独立危险因素。Kaplan-Meier分析证实弥漫性病灶的累积复发风险较高(log-rank,p=0.016)。此外,在探索性分析AVM破裂后栓塞时机对完全栓塞后复发的影响时,发现出血后7天内进行栓塞是一个独立的危险因素(HR 4.797,95%CI 1.379-16.689,p=0.014)。Kaplan-Meier分析证实,在破裂AVM患者中出血后7天内进行栓塞与累积复发风险较高相关(log-rank,p<0.0001)。这项研究强调了弥漫性病灶作为AVM完全栓塞后复发的独立危险因素的重要性。此外,我们还发现了与破裂AVM早期栓塞相关的潜在复发风险。


引言


脑动静脉畸形(Cerebral arteriovenous malformations, AVM)通常被认为是中枢神经系统血管发育异常的先天性疾病,以颅内出血和癫痫发作为主要临床表现。主要干预措施包括显微外科手术切除、立体定向放射外科手术(SRS)、血管内栓塞和各种联合治疗。然而,无论采用何种治疗方式,在磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(CT)或数字减影血管造影(DSA)等成像上的闭塞(定义为病灶和动静脉分流的完全消除)是治疗的终点,因为它代表了破裂风险的消除。然而,尽管成功地实现了AVM病灶的闭塞,但越来越多的人认识到AVM复发是一个重要的问题。


了解与AVM复发相关的因素对于优化治疗策略和改善患者预后至关重要。值得注意的是,不同的治疗策略具有不同的病变闭塞机制,可能导致不同的复发机制。对于显微手术切除,有几个因素被认为与复发有关。包括颅内出血、年轻、弥漫性病灶。此外,在一项多模式治疗研究中提到,幕下位置与更早和更频繁的复发有关。相比之下,SRS治疗中复发是相当罕见的现象。另一方面,在血管内栓塞治疗中,有观察表明,供血动脉栓塞可能与复发有关。然而,大多数神经介入专家在临床实践中并没有采取只栓塞供血动脉的策略,他们的研究结果仅适用于极小部分患者群体。


随着介入栓塞材料和手术技术的快速迭代发展,世界各地先进的神经外科中心已经提出并实践了治愈性栓塞方案。然而,关于完全栓塞后复发的知识有限。为了解决这一关键的知识空白,本研究利用一个大型的全国性前瞻性多中心注册数据库MATCH数据库来调查完全栓塞后AVM复发的潜在危险因素。



方法



研究设计和参与者

本研究对2011年8月至2021年12月全国前瞻性多中心AVM注册数据库MATCH中的4286例AVM的医疗记录和影像数据进行了全面分析。MATCH研究是一项全国性多中心前瞻性合作注册数据库(ClinicalTrials.gov,NCT04572568)探索亚洲AVM的自然史并探索AVM的最佳管理策略。补充材料1(略)中展示了MATCH注册中数据质量管理的综合方案。我们根据以下标准从分析中排除了某些患者:(1)接受保守治疗、立体定向放射外科(SRS)、手术切除的患者,或在实现血管造影闭塞之前自发闭塞的患者;(2)栓塞后未达到血管造影闭塞的患者,存在残余病灶或持续性动静脉分流;(3)缺乏随访影像学证据的患者。补充材料2(略)详细介绍了纳入患者和失访患者的基线比较。在这些患者中,411名患者接受了意向性治愈性栓塞治疗,最终126名患者实现了完全闭塞。在排除34名缺乏随访影像学的患者后,我们最终纳入了92名通过治愈性栓塞实现血管造影闭塞并接受随访影像学(DSA或MRI)的AVM患者(图1)。



北京天坛医院机构审查委员会批准了本研究(KY2020-003-01)。入院时获得收集临床信息的书面知情同意书。所有分析均根据赫尔辛基宣言指南进行。


基线特征

人口因素(年龄、性别)、临床表现(出血、癫痫)、形态特征和血管结构特征被记录为潜在的混杂因素。出血表现定义为动静脉畸形破裂引起的出血。对于形态和血管结构特征,定义与美国介入和治疗神经放射学会领导的联合委员会报告的术语一致,包括供血动脉扩张、深穿支供血、单根供血动脉、相关动脉瘤、引流静脉狭窄、深静脉引流、单根引流静脉和静脉瘤。功能区的定义与Spetzler-Martin(SM)分级系统和先前的神经解剖功能图谱中的评估标准一致。深层位置被定义为涉及脑干、小脑、基底节、丘脑、胼胝体或岛叶的任何位置。弥漫性病灶被定义为具有半岛状或岛屿状的大脑。此外,介入栓塞的过程也被列为潜在的混杂因素,包括栓塞的次数、使用的栓塞材料的类型(例如Onyx from Medtronic, USA, or Glubran from GEMSRL, Viareggio, Italy)以及栓塞部位(供血动脉、病灶或两者的组合)。


复发和随访

本研究中的终点事件定义为完全栓塞闭塞后的复发。闭塞被定义为不存在异常动静脉分流,并且在栓塞完成后重复血管造影时未看到引流静脉早显。复发定义为后续DSA上出现新的动静脉分流或MRI(包括对比增强系列和MRA)上出现新的异常血流空洞。出院后前3-6个月进行临床随访,每年通过电话访谈或记录审查进行临床随访。最初2年,每6个月一次,然后每年一次,通过无创MRI进行常规放射学随访。DSA用于确定完全栓塞后6个月和3年的闭塞情况。如果怀疑复发,应随时进行DSA检查以证实。对栓塞策略不知情的独立最终审查委员会将根据患者病历和影像数据评估可疑的血管事件。


统计分析

患者被分为复发组和未复发组。以AVM复发作为终点事件进行生存分析。分类变量表示为计数(含百分比),而连续变量表示为平均值±SD(对于正态分布)或中位数和四分位距(IQR)(对于非正态分布)。使用Pearson卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量。正态性检验后,使用独立Student t检验或Mann-Whitney U秩和检验(如适用)分析连续变量。在寻找与AVM复发相关因素的生存分析中,使用单变量和多变量Cox比例风险回归模型来估计完全闭塞后复发的潜在风险因素的风险比(HR)和95%置信区间(CI)。在确定纳入多元回归分析的变量时,我们纳入了多个潜在的混杂因素,包括经验驱动的(来自之前的文献)和数据驱动的(单变量分析中的p<0.1)。通过Schoenfeld全局检验进行评估比例风险假设,并目检查潜在的时变偏差。Cox比例风险回归模型中包含的自变量排除了共线性(方差膨胀因子<3)。不同风险因素下的累积复发风险通过Kaplan-Meier曲线直观显示。考虑到血肿压迫可能导致AVM病灶假闭塞,我们在破裂AVM亚组中重复上述统计分析步骤,以进一步分析干预时机对破裂AVM完全栓塞后复发的影响。所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics(26.0版;IBM,Armonk,NY,USA)和R软件(4.2.1版)进行。统计显着性设置为p<0.05。



结果


人口统计学特征

共有92名AVM患者被纳入分析。患者完全栓塞时的中位年龄为25.16岁。女性患者占38.0%。83.7%的患者最初表现为出血,6.5%的患者表现为癫痫发作。患者按复发与未复发进行了分组,其特征见表1(略)。


脑动静脉畸形特征

AVM病灶的最大直径中位值为19.13mm。弥漫性病灶占43.5%。穿支动脉供血占22.8%,深静脉引流占37.0%。28.3%位于深部,38.0%位于功能区,13.0%位于幕下。


栓塞相关特征

在血管内栓塞后实现完全闭塞的92例AVM中,82.6%的患者在单次血管内栓塞后即达到血管造影证实的闭塞。在95.7%的AVM患者中,将栓塞剂直接注射到AVM病灶(nidus)中以实现完全闭塞。83.7%的患者使用Onyx作为栓塞剂。所有患者均采用经动脉入路治疗。


脑动静脉畸形复发

92例AVM患者从基线DSA到后续随访DSA/MRI的中位时间为11.0个月。复发组和未复发组在随访时间上没有差异。19例AVM患者(20.7%)在随访影像学检查中显示复发。15例复发患者无临床症状,3例复发患者出现出血,1例复发患者出现癫痫。造影显示完全栓塞闭塞后的6个月、1年、2年的复发率分别为4.35%、9.78%、13.0%。两组之间变量的初步基线比较显示,完全闭塞时的年龄(p=0.037)和女性(p=0.045)存在统计学差异。


与血管内栓塞完全闭塞后复发相关的因素

在单变量Cox比例风险回归分析中,弥漫性病灶显示增加AVM复发风险(HR 3.376,95%CI 1.182–9.642,p=0.023)。查阅既往文献,认为年轻、出血、病灶弥漫、近端供血动脉栓塞、幕下位置可能与AVM复发有关。因此,结合以往的文献经验和本研究的结果,我们将上述五个相关因素纳入多因素分析。最后,在多变量Cox比例风险回归分析中,弥漫性病灶仍然与AVM复发风险增加显著相关(HR 3.208,95%CI 1.030–9.997,p=0.044,表2)。Kaplan-Meier分析表明,弥漫性病灶具有较高的累积复发风险(log-rank p=0.016)(图2A)。



考虑到血肿压迫可能导致AVM病灶假性闭塞,我们进一步分析了破裂AVM中干预时机对AVM完全栓塞后复发的影响。本研究中,83.7%AVM患者在栓塞前有颅内出血史。根据栓塞至出血的7天间隔将栓塞时机分为两组。最后,出血后7天内进行栓塞治疗显示增加破裂AVM的复发风险(HR 4.797,95%CI 1.379–16.689,p=0.014,表3)。Kaplan-Meier分析表明,出血后7天内栓塞治疗与破裂AVM的较高累积复发风险相关(log-rank p<0.0001)(图2B)。



讨论


在这项研究中,AVM在完全栓塞闭塞后6个月、1年和2年后的复发率分别为4.35%、9.78%和13.0%。研究表明,弥漫性病灶与AVM完全栓塞后复发风险增加相关。此外,在探索性分析AVM破裂后的栓塞时机对AVM完全栓塞后复发的影响时发现,出血后7天内进行栓塞是一个独立的风险因素。这项研究深入揭示了导致完全栓塞后AVM复发的潜在机制,对优化治疗策略具有重要意义。


关于栓塞后的完全闭塞率,之前对以治愈性栓塞为目的的AVM栓塞治疗的系统评价显示,完全闭塞率可达18.3%至100%。血管结构的复杂性、栓塞材料的不同特性以及神经介入医生采用的栓塞方法可能导致完全闭塞率的极大差异。在这项研究中,411名患者接受了意向性治愈性栓塞治疗,最终126名患者实现完全闭塞,完全闭塞率为30.7%。完全闭塞率相对较低的原因可能是MATCH合作机构的大多数患者血管结构复杂且SM等级较高。此外,与之前的研究不同,之前的研究在栓塞后3-6个月使用血管造影来确定闭塞程度,我们采用术后立即DSA来确认栓塞后的完全闭塞,因为本研究的主要目的是确定完全栓塞闭塞后早期可以识别的复发的潜在因素,以提高对这些病人日后进行影像学检查时的警觉性。因此,本研究中采用的方法不可避免地会导致AVM复发率显著高于既往研究(表4)。然而,本研究的结果可以提前警告复发,并为术后早期AVM完全栓塞后的复发提供指导。



在这项研究中,弥漫性病灶与AVM完全栓塞后复发的风险增加有关。弥漫性病灶与复发风险增加之间的关系表明,AVM病灶的范围和分布对栓塞术后的长期结果起着至关重要的作用。这些弥漫性病灶的特征通常具有广泛而复杂的异常血管网络的特征。多项研究证实弥漫性病灶也是显微手术完全切除后复发的重要危险因素。因此,具有弥漫性病灶的AVM患者在实现完全栓塞闭塞后仍需密切的临床和影像随访。


根据Sorenson等人的系统评价,对显微手术后AVM复发的危险因素进行评估,发现首发症状为脑出血的患者更容易复发。复发可能是由于血肿占位效应掩盖了血管造影中部分AVM,导致脑血管造影出现“假阴性”。然而,在我们的研究中,没有发现出血与完全栓塞后复发之间存在显著相关性,可能是因为完全栓塞后复发可能与出血后干预的时机有关。因此,本研究最终发现,出血后7天内的进行栓塞与复发显著相关。由于缺乏前人研究的借鉴,本研究对其潜在机制提出如下猜想:(1)脑出血后血脑屏障受损导致早期脑水肿以及脑出血后形成的血肿块可能压迫部分畸形血管团,导致血管造影上看不到部分病灶,导致出现影像学上治愈的错觉。(2)某些供应单元可能会出现暂时性血栓,这使得神经介入医生在手术过程中无法检测到这些异常的供应动脉。在长期随访过程中,这些血管溶栓后可能会发生再通。(3)血肿代谢产生的炎症反应可能会刺激血管再生,与周围血管重新连接,再次形成异常血管团。因此,急性期进行栓塞治疗可能会增加延迟复发的风险。


在这项研究中,我们没有观察到年龄较小和幕下位置与复发之间存在显著关系。由血管内皮生长因子(VEGF)介导的血管生成失调已被认为是AVM复发的潜在机制。这种失调可导致内皮细胞激活以及邻近正常动脉中未成熟血管的萌芽。儿童由于VEGF水平较高、VEGF受体表达较强以及内皮细胞更新较快,因此被认为发生这种血管生成的风险较高。此外,有人认为幕下动静脉畸形的位置可能是复发的潜在危险因素。然而,这项研究并没有观察到AVM复发与年龄较小或幕下位置之间的这种相关性,意味着栓塞后复发的机制与切除后复发的机制有很大不同。


Reig等人的研究表明,供血动脉栓塞可能与复发有关。然而,本研究中接受这种治疗策略的患者样本量很小,这使得有效地评估这种栓塞法的长期疗效具有挑战性。此外,既往研究发现多次栓塞显著增加围手术期出血风险。本研究中,82.6%的患者仅通过一次栓塞即可实现病灶完全闭塞,但本研究未发现栓塞次数与复发之间存在相关性。此外,在目前的AVM栓塞治疗中,可用的栓塞剂种类繁多,其材料特性的差异可能导致栓塞疗效的显著差异。研究表明,栓塞剂引起的AVM病理改变的范围和进展是可以预测的,但不同栓塞剂引起的病理改变的范围和频率没有差异。在本研究中,我们没有发现不同栓塞剂与AVM完全栓塞后的复发的之间存在相关性。上述研究结果为栓塞手术中栓塞材料的选择和栓塞方案的制定提供了可靠的依据。


值得注意的是,我们的研究有一些局限性。首先,该研究受到AVM完全栓塞的样本相对较小的限制。尽管如此,这项对完全栓塞后复发的研究使用了迄今为止最大的样本量。其次,由于本研究中的栓塞材料大部分是Onyx凝胶,因此本研究所得到的复发相关危险因素对其他栓塞材料可能不适用。第三,DSA检查是侵入性的。在权衡DSA的风险和潜在益处后,一些患者选择MRI作为后续影像学检查,这可能会导致一些未被发现的复发。然而,Jhaveri等人指出MR成像特征可用于预测复发,TOF-MRA和对比增强MR成像可提供补充信息,以确定AVM的复发。


通讯作者简介



王昊 副主任医师

首都医科大学附属北京天坛医院

首都医科大学附属北京天坛医院科技处副处长,神经外科副主任医师,讲师

白求恩医学专家委员会青年科学家委员

临床上:重点参与脑血管病的治疗,除常规日常工作外,在缺血性脑血管病方面,能熟练掌握烟雾病的血管搭桥技术,出血性脑血管病方面,能熟练掌握内镜下颅内血肿清除术,手术效果良好

科研方面:在国内较早开展颅内药物缓释膜片的研发,并取得北京市级课题1项,医管局课题1项,校级课题1项;发表论文10余篇

医政方面:连续四年担任北京市卫计委数据质量督导检查专家组专家,在病案质量控制、DRGs等方面,有独到的见解



陈玉 博士后

首都医科大学附属北京天坛医院

在站博士后,主要研究方向为脑血管病的外科治疗与血流动力学研究

主持国家自然科学基金青年项目1项“基于前瞻队列的人工智能辅助脑动静脉畸形多维度破裂风险预测模型”,作为课题骨干参与科技部“十四五”国家重点研发计划“常见多发病防治研究-基于医院和社区的脑心共患病临床研究大数据仓库建设”,参与国家自然科学基金面上项目2项

王忠诚优秀研究生奖学金、国家奖学金获得者,首都医科大学优秀毕业生

截止目前共参与发表文章34篇,总影响因子179.63分(JCR分区:一区16篇,二区11篇),其中第一作者14篇,总影响因子91.851分(JCR分区:一区8篇,二区4篇);代表作发表于《JAMA Network Open》、《Stroke and Vascular Neorology》、《International Journal of Surgery》、《Journal of Neurosurgery》、《Journal of Neurointerventional Surgery》上

多次于国家级学术会议上进行学术发言,并于2020年参加美国ANN年会壁报学术交流

任中华医学会神经外科分会官方期刊《Chinese Neurosurgical Journal》青年编辑,以及任《European Radiology》、《Journal of Neurosurgery》、《Scientific Reports》、《Frontiers in Neurology》等期刊审稿人

陈晓霖 教授

首都医科大学附属北京天坛医院

天坛医院神经外科脑血管病1病区副主任,主任医师,教授,博士生导师

在多个学术团体任职,包括北京医学会神经外科学分会脑血管外科学组秘书,中国卒中学会医疗质量管理与促进分会委员,中国卒中学会第二届青年理事会理事等

荣获省部级科研奖项2项,获得实用新型专利1项。2年以上国外留学经历及援外经历,主持科技部十四五课题(项目号:2021YFC2501101)及国自然基金课题(项目号:81500995),参与5项国自然课题。团队主要研究方向为破裂动脉瘤,脑动静脉畸形和脑心共患的大数据分析

代表性科研成果为:建立定量脑血管造影技术平台,该项技术平台在国际上属于领先地位;制定破裂动脉瘤的急诊治疗策略及脑动静脉畸形综合治疗策略,建立动静脉畸形破裂风险模型,发表在《JAMA Netw Open》;总结天坛SAH治疗经验,建立预测模型并发表天坛评分(TAPS),把天坛神经外科治疗SAH的经验推向国内外。总共发表SCI论文55篇,以第一作者或通讯作者发表SCI文章30篇,文章影响因子累计150余分,主要代表作发表在《JAMA Netw Open》《CNS Neuroscience & Therapeutics》《Stroke》《Transl Stroke Res》《Stroke and vascular neurology》《International Journal of Surgery》等国际权威杂志

赵元立 教授

北京协和医院

主任医师,教授,博士生导师,北京协和医院神经外科主任

1996年毕业于中国协和医科大学八年制医学专业,获得医学博士学位,1996-2023年在首都医科大学附属北京天坛医院神经外科工作,作为神经外科学术带头人之一,在国内最先开展神经导航和微创手术。临床工作重点集中在疑难复杂脑血管病和脑肿瘤的开颅和血管内介入复合手术、心脑血管共患病协同防治等领域,近年来还积极开展脑机接口、3D打印脑网络修复重建等方面的临床和基础研究工作。1999年和2008年在美国哈佛大学麻省总医院和Johns Hopkins医院进修学习。2005年起担任北京天坛医院神经外科中心脑血管外科和老年肿瘤专业组主任,作为课题组骨干成员,参与多项脑血管病和颅脑肿瘤的国家重点科技研发项目,三次获得国家科技进步二等奖,以及北京市科技进步一等奖、中华医学科技一等奖、茅以升青年科技奖等科技奖励。2015年至2022年兼任北京大学国际医院神经外科主任

兼任中华医学会神经外科学分会第五、六、七届青年委员会副主委、第八届全国委员会委员。2015年起担任中华神经外科杂志英文版编辑部主任

主持多项国家自然科学基金,入选国之名医、北京市科技新星、北京市优秀青年知识分子等。2020年入选百千万人才工程国家级人选、国家级有突出贡献中青年专家。累计发表SCI论文80余篇,累计影响因子超过100分。培养博士后3人,博士22人,硕士40余人。第十一届全国青联委员



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