遗传相关性

日本人群的发病率较高，并且10%-15%的病例为家族性发病，强烈提示该病有遗传学病因。越来越多的证据提示，在几个东亚国家的人群中，染色体17q25.3的RNF213基因是烟雾病重要的易感因素。一些研究报告称，家族性烟雾病还与染色体3p24.2-p26、6q25、8q23和12p12有关。虽然疾病的遗传方式尚未确立，但一项研究提示，家族性烟雾病是一种不完全外显的常染色体显性遗传病。研究者提出，基因组印记和表观遗传修饰可能是该病以母系传递为主和女性发病率高的原因。随后一项全基因组关联研究证实，烟雾病与染色体17q25上先前报道过的一个位点相关。该研究还发现了10个新的风险位点，包括调节同型半胱氨酸代谢的基因、与大血管疾病相关的位点以及在免疫系统中高度表达的位点。

相关疾病

有许多与MMS相关的疾病，可能是其病因，也可能为症候群，包括：影响Willis环周围动脉的疾病、动脉粥样硬化、脑底放疗、颅脑创伤、脑肿瘤、脑膜炎、其他病毒或细菌感染，例如痤疮丙酸杆菌(Cutibacterium acnes)感染、钩端螺旋体病或HIV感染。

血液病

镰状细胞病、β地中海贫血、范可尼贫血、遗传性球形红细胞增多症、同型半胱氨酸尿症和高同型半胱氨酸血症、凝血因子Ⅻ缺乏症、特发性血小板增多症、蛋白S缺陷症、丙酮酸激酶缺乏症、

血管炎、自身免疫性疾病和多系统疾病

系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎和感染后血管病变、Graves病和甲状腺炎、Sneddon综合征和抗磷脂抗体综合征、抗Ro和抗La抗体、1型糖尿病、肺结节病。

遗传和发育障碍

Alagille综合征、唐氏综合征、Ito色素减少症、马方综合征、小头畸形-骨发育不良-原基性侏儒症Ⅱ型、伴身材矮小、高促性腺激素性腺功能减退和畸形的多系统疾病、神经纤维瘤病Ⅰ型、Noonan综合征、色素血管性斑痣性错构瘤病Ⅲb型、Prader-Willi综合征、弹力纤维性假黄瘤、Sturge-Weber综合征、结节性硬化症、Turner综合征、Williams综合征、牵牛花样视盘异常 (影像2)，往往伴有其他颅面异常。

影像2 牵牛花样视盘异常

其他血管病和颅外心血管疾病

主动脉缩窄、先天性心脏病、纤维肌性发育不良、肾动脉狭窄。

代谢性疾病

糖原贮积症Ⅰ型、高磷酸脂酶症、原发性草酸盐沉着症、

肾脏疾病

多囊肾病、Wilms瘤。

脑卒中

烟雾病患者的脑组织检查往往会发现既往缺血性或出血性脑卒中残迹。多区域脑梗死和局灶性皮层萎缩也较为常见。虽然大血管狭窄和闭塞是本病的标志，但广泛区域性梗死较为少见。脑梗死通常较小，且常位于基底节、内囊、丘脑和皮层下区域。然而，大多数尸检病例的死因为脑内出血。出血常见于基底节、丘脑、下丘脑、中脑和/或脑室周围区域。常观察到血液流入脑室内。

血管狭窄

在Willis环大血管和侧支小血管中均出现病理性血管病变]。颈内动脉的末端以及大脑中和大脑前动脉的近端最常受累。一些患者在就诊时可能为单侧狭窄，但可能进展为双侧狭窄。少数情况下，大脑后循环受累，尤其是大脑后动脉。在受累的大动脉中，不同程度的狭窄或闭塞与内膜纤维细胞增厚、内弹力膜增生扭曲以及中膜变薄有关。

侧支血管

烟雾病的特征标志之一是出现烟雾状血管，即由Willis环衍生的过度生长、扩张的小动脉形成的侧支血管网 (影像3)。在烟雾病患者中，较小的穿支血管的病理特点也有不同。形态测定分析显示，一些较小的穿支血管出现扩张且血管壁相对较薄，而其他则出现狭窄且血管壁厚。血管扩张，更常见于年龄较小的患者(与成年患者相比)，倾向于表现出纤维化伴血管中膜变薄，并形成微动脉瘤。对动脉瘤尸检标本的组织学检查显示，患者血管的内弹力膜和中膜消失。这些发现与原发性蛛网膜下腔出血常见的浆果性动脉瘤相似。

影像3  9岁单侧烟雾病患者  数字减影血管造影显示右侧床突上动脉和大脑中动脉近端(圆圈)以及豆纹动脉烟雾侧支血管(箭头)狭窄。

软脑膜血管是烟雾病侧支血管的另一个来源。颈内动脉颅内段狭窄可能导致3条主要的脑动脉(大脑中、大脑前和大脑后动脉)发生柔脑膜吻合。这些侧支是原有动脉和静脉扩张造成的。此外，经硬膜吻合(称为“圆顶烟雾病”)也可能从颅外动脉(如脑膜中动脉和颞浅动脉)发展而来。

动脉瘤

已有多项报告指出脑动脉瘤与烟雾病相关。动脉瘤可在Willis环的血管分支点或沿侧支血管发生。一项回顾性研究纳入了111例有脑动脉瘤的烟雾病患者，发现大多数患者表现为颅内出血，86%的病例有单个动脉瘤。Willis环的脑动脉瘤占56%，其中近60%位于后部。动脉瘤也可发生于小侧支烟雾状血管、脉络膜动脉或其他外周侧支动脉。这些小血管动脉瘤是造成烟雾病患者脑实质(脑内)出血的主要原因。

颅外受累

在烟雾病患者中，纤维细胞性内膜增厚导致的血管狭窄也可能累及颅外动脉以及体循环动脉(包括颈动脉、肾动脉、肺动脉和冠状动脉)。其中，肾动脉受累最常报道。在一项纳入86例烟雾病患者的研究中，6例患者有肾动脉狭窄，2例有相关的肾血管性高血压，1例有肾动脉瘤。同样，在随后一项连续纳入73例烟雾病患者的研究中，4例存在肾动脉狭窄。

美国一项研究通过住院数据发现年发病率为0.57/100,000。在加利福尼亚州的各种族中，亚裔人群的烟雾病发病率为0.28/100,000，与日本的发病率相近。非洲裔美国人、美国白人和西班牙语裔的发病率较低，分别为0.13/100,000、0.06/100,000和0.03/100,000。日本MMS的发病率约为烟雾病的1/10。

年龄分布

烟雾病和MMS均可见于儿童和成人，罕见于婴儿期。日本全国登记数据显示，在2545例烟雾病患者中，发病年龄呈双峰分布，10岁左右为一高峰，40岁左右为另一较宽的高峰。中国一项纳入802例烟雾病患者的队列研究也显示发病年龄呈双峰分布，主高峰在5-9岁，另一高峰在35-39岁。

缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作

烟雾病最常见的初始表现是缺血性脑卒中。短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)也是一种常见的初始表现，并且可能反复发生。美国的一项回顾性研究发现，31例烟雾病或MMS成人患者中有61%表现为缺血症状；在脑卒中患者中，主要表现为边缘带梗死。另一项回顾性研究发现，德国21例烟雾病患者全部发生了缺血事件，其中16例在症状发作时为成人。对儿童而言，大脑前、中动脉血管区域的症状性缺血发作通常由运动、哭闹、咳嗽、用力、发热或过度通气引起。国际儿童脑卒中研究纳入了174例烟雾病患儿，发现90%的患儿初始表现为缺血性脑卒中，7.5%为TIA。缺血症状以轻偏瘫或言语障碍为主，这反映出大脑前循环(大脑前、中动脉供血区)狭窄的好发性。该研究发现，20%的患儿在中位13个月的随访期间出现症状复发。在其他研究中也常见多次复发，这可能反应了固定狭窄易受复发性灌注不足的影响。韩国一项研究纳入了88例儿童和成人患者，随访6-216个月，发现55%的患者多次发生脑血管事件。最常复发的是缺血性事件。

脑内、脑室内和蛛网膜下腔出血

虽然缺血症状在发病时可能更常见，但烟雾病的出血性并发症，主要是脑内出血(intracerebral hemorrhage, ICH)，带来了巨大的临床负担。与儿童相比，ICH更多见于成人。国际儿童脑卒中研究发现，2.5%的患儿以ICH为主要综合征表现，而一项对成人患者的研究发现，10%的患者表现为颅内血肿。一项系统评价发现，中国(含台湾地区)患者初诊时的ICH发生率高于美国。韩国的一份报告显示，脑室内出血(伴或不伴ICH)是MMD的常见表现。曾有报道指出，ICH或脑室内出血成人患者的脑室周围区域有小动脉瘤 (影像4)。患者也可能出现蛛网膜下腔出血。

影像4 烟雾病合并动脉瘤  烟雾病患者脑血管造影显示动脉瘤(箭头)。

癫痫发作

烟雾病患者偶尔会出现癫痫发作，通常是继发于缺血性损伤。儿童中癫痫患病率可能高于成人，在一些研究中高达40%。

其他表现

头痛：烟雾病患者常见头痛，以偏头痛为多，紧张型头痛和丛集性头痛也有报道。

其他神经系统症状：有病例报告称，烟雾病患者出现肌张力障碍、舞蹈病或运动障碍，但这些表现似乎较少见。

无症状疾病：无症状患者可能在因其他疾病或因家族史而进行影像学筛查时，偶然发现烟雾病。1994年日本进行的一项全国性研究通过问卷调查，在总共2193例患者中发现了33例无症状病例(1.5%)。

神经影像学检查 

脑梗死可能累及皮层和皮层下区域 (影像5)。狭窄型或闭塞型烟雾状血管远端的缺血性损伤常见于最易发生灌注不足的浅表和深层边缘带区域。脑梗死的模式可能提示烟雾病，但这些特征对该病没有特异性。一项回顾性研究纳入了32例首次发生缺血性脑卒中的成人，发现早期烟雾病患者的缺血性病变仅累及深层皮层下结构，而晚期患者主要为皮层病变。

影像5 9岁烟雾病男性，表现为反复发作的短暂性左侧肢体偏瘫 ；(A)头部CT平扫显示右侧基底节区低密度梗死(箭头)。 (B)MRI FLAIR图像显示右侧基底节区高信号，双侧基底节区多发小高信号，与梗死相符。 (C,D)选择性动脉内DSA(正位投影)显示右侧和左侧颈内动脉远端严重狭窄。狭窄区附近可见异常血管网(烟雾或烟雾状血管)(箭头)。

ICH患者的出血发生在基底节、丘脑和/或脑室系统等深部结构。皮层和皮层下区域出血的报道相对较少。≥30%的烟雾病成人患者经T2*加权梯度回波MRI检查发现无症状性脑微出血。一项纳入50例烟雾病患者的研究发现，存在多个微出血灶是后续发生ICH的独立危险因素(HR 2.89，95%CI 1.001-13.24)。

其他MRI结果也有可能代表烟雾病的血管改变

基底节和丘脑的侧支血管扩张可表现为多发性点状流空，该表现几乎可作为烟雾病的诊断依据 (影像6)。

影像6  54岁烟雾病患者  。磁共振成像上的T2加权序列显示右侧豆纹动脉烟雾样侧支血管（箭头）。

“常春藤征”是指在液体衰减反转恢复(fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR)序列上或对比增强T1图像上，蛛网膜下腔的局灶性、管状或蛇形高信号，代表侧支循环血流通过软脑膜吻合在肿胀的软脑膜血管中缓慢逆向流动 (影像7)。一项观察性研究纳入了48例存在缺血症状的烟雾病患者，发现常春藤征的范围与单光子发射计算机断层扫描(single-photon emission computed tomography, SPECT)评估所示脑血管储备下降相关。常春藤征对MMS/烟雾病无特异性，有报道称其与大血管狭窄或闭塞相关，称为FLAIR血管高信号或高信号血管征。

影像7   40岁烟雾病患者“常春藤征”     流体衰减反转恢复序列磁共振成像显示脑沟呈线性和曲线型高信号，符合“常春藤征”(箭头)。

“毛刷征”指脑灌注受损的髓静脉引流区在磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging, SWI)上呈现明显低信号，SWI是一种高空间分辨率3D梯度回波MRI技术，可强化脱氧血红蛋白等血液成分的顺磁性。在一组33例患者中，与无症状的患者相比，伴有TIA和脑梗死的烟雾病患者更常发现毛刷征。该体征在脑血管储备受损者中也较为明显 (影像8)。与常春藤征一样，毛刷征也并非烟雾病所特有，已在多种原因引起的亚急性脑卒中患者中观察到。

影像8   烟雾病“毛刷征”；相对于组织需要量的氧供应减少导致静脉血中脱氧血红蛋白浓度升高，在敏感性加权成像序列上多条深髓静脉明显(椭圆形)。

高分辨率MRI可观察到注射造影剂后动脉壁内强化。一项研究纳入了24例接受3T MRI高分辨率血管壁成像方案的烟雾病患者，发现这些患者有颈内动脉远端的同心性强化，而颅内动脉粥样硬化病患者通常存在有症状动脉段的局灶性和偏心性强化。此外，在6个月随访时，9例患者中有8例发现血管壁强化(OR 36.2，95%CI 2.8-475.0)，而无强化与非进展性狭窄相关。如果其他更常规检查的血管造影结果不能诊断，则可采用该技术，但许多中心可能不具备开展条件。

脑电图表现

烟雾病儿童常有脑电图异常。进行脑电图时会要求过度通气，这会诱发全面性高振幅慢波，称为“慢波建立(build-up)”现象，该现象在过度通气结束后便会消失。过度通气结束后20-60秒脑电图上重现全面性或局灶性高振幅慢波(即，慢波重聚现象)对烟雾病具有诊断价值，见于约2/3的患儿。非对称性后方α活动和中央-颞区慢波也在烟雾病儿童中有报道。烟雾病儿童和成人患者的背景异常包括非特异性的全面性、非对称性或局灶性慢波活动。需注意，对于烟雾病患者，应尽量减少过度通气，因为它可引起反射性脑血管收缩。虽然一项纳入127例儿童的研究报告称脑电图检查时过度通气没有危险，但偶有报告发现过度通气与肢体震颤TIA以及舞蹈病和肌张力障碍发作相关。

血管影像学检查的适应证

 以下情况应考虑可能为烟雾病：儿童或年轻成人因同一动脉区域灌注不足导致缺血症状反复发作。患者没有原发性ICH的常见危险因素，但由Willis环发出的小血管供血脑区(如尾状核、丘脑或侧脑室内出血)有ICH (影像9)。儿童或年轻成人发生缺血性或出血性脑卒中，但没有常见的脑血管危险因素。MRI(尤其是评估脑缺血时)显示基底节或丘脑侧支血管扩张、“常春藤征”、“毛刷征”或动脉壁强化等相关表现。

影像9 烟雾综合征所致脑出血伴脑室内出血；头部CT平扫(A)显示右侧纹状体和侧脑室血肿。数字减影血管造影(B)显示右侧大脑中动脉近端严重狭窄(箭头)，豆纹动脉(圆圈)和大脑前动脉分支(粗箭头)侧支化明显。

诊断标准

确诊烟雾病需要神经血管影像学检查。日本的一个研究委员会提出了诊断标准，包括以下几大要求：颈内动脉末端以及大脑前、中动脉近端狭窄或闭塞。基底节异常血管网；脑MRI显示多发性流空也可诊断这些异常血管网。血管造影表现存在于双侧；血管造影表现为单侧的病例视作很可能的病例。诊断烟雾病需要排除相关基础疾病(若有则提示MMS)。

血管造影术

可通过血管造影、CT血管造影或磁共振血管成像识别颈内动脉远端或Willis环动脉近端的狭窄，以及明显的侧支血管。传统数字减影血管造影是诊断烟雾病的金标准。此外，计划治疗通常也需要DSA。特征性血管造影表现包括：在颈内动脉远端、双侧大脑前动脉和大脑中动脉起始部发生狭窄或闭塞，以及基底节异常血管网络或烟雾状血管。

无创成像(CTA和MRA)可显示颈内动脉远端 (影像10)和Willis环周围动脉中的狭窄或闭塞病灶。虽然无创检测对小血管的敏感性不如DSA，但也能显示基底节的侧支“烟雾状血管” (影像11)。然而，由于具有较高的诊断率及无创性，在许多医疗中心CTA和MRA已取代了传统DSA，成为评估烟雾病的初始影像学检查。

影像10 烟雾病患者的磁共振血管造影(MRA)；（A）双侧颈动脉远端严重狭窄(箭头)，左侧大脑中动脉血流明显减少，双侧大脑前动脉缺如。MRA侧位显示颈内动脉远端严重狭窄(箭头)。

影像11  12岁，继发于1型神经纤维瘤病的烟雾综合征；磁共振血管造影显示左侧颈内动脉床突上段(圆圈)和豆纹动脉烟雾侧支血管(箭头)闭塞。

因为烟雾病和MMS的血管变化以及缺血性或出血性后遗症的相关风险通常是进行性的，所以必须确定血管异常的程度。血管造影严重度分级系统可帮助了解患者病情并提供治疗指导。Suzuki博士随访了烟雾病患者，并将血管造影进展程度分级。

进一步评估

如果没有已知的烟雾病遗传易感性或已知的MMS相关疾病(例如镰状细胞贫血)，则应进一步评估患者的基础疾病，以便制定最适合的二级预防策略。临床表现存在提示性特征时，可能需要评估是否有血管炎和其他代谢疾病。通常应检查动脉粥样硬化的危险因素，如糖尿病、血脂异常、高同型半胱氨酸血症，以及大血管病变的其他来源。术前和术后行血流动力学检查均有用，可帮助确定脑血管储备、评估疾病严重程度和缺血性并发症风险。

影像学筛查

通常不会对无症状者筛查烟雾病；但是，对于有烟雾病家族史的患者，可用无创血管造影进行筛查，尤其是来自东亚或有东亚家族背景的个体。2008年美国心脏病协会(American Heart Association, AHA)脑卒中专家委员会的指南声明，在无明显烟雾病家族史或MMS易感疾病的情况下，没有足够的证据支持对无症状者或MMS患者的亲属进行筛查。即便有明显的烟雾病家族史或MMS易感疾病，血管造影筛查的效用也不明确，尤其是考虑到现有的内外科治疗对无症状烟雾病的效果尚不明确。