本文来源于公众号：神经病学思辨

关于自身免疫性脑炎(autoimmuneencephalitis，AE)的机制目前还不是很清楚。但AE的自身免疫原因的识别和治疗方面已经取得了实质性进展，特别是与神经元细胞表面和突触抗原抗体相关的脑炎。NMDA受体（NMDAR）脑炎是一种典型的自身免疫性脑炎综合征，其特征是神经精神和行为变化、癫痫发作、运动障碍、健忘症、，失语症和自主神经功能障碍。有助于发病机制和影响神经元功能的是NMDAR 的 NR1亚基的 IgG 抗体。

一部分抗NMDAR脑炎患者患有卵巢畸胎瘤，这些病例的发病机制被认为是副肿瘤性的。在肿瘤相关性疾病中，肿瘤表达的神经元抗原可能启动了免疫反应，但在非肿瘤相关性AE患者中免疫反应是如何被促发尚不得而知。在没有肿瘤的患者中，发病机制通常被认为是自身免疫性的。许多患者有病毒感染样前驱症状，提示感染可能在激活免疫系统中发挥着潜在的作用。单纯疱疹脑炎HSE后的自身免疫性脑炎的发生，更支持了病毒感染和自身免疫性疾病之间的相关性。

单纯疱疹病毒脑炎(herpessimplexviruseneephalitis,HSE)是病毒性脑炎中最常见的类型，超过90%由单纯疱疹病毒1型(herpes simplexvirus type1.HSV-1)感染引起。2000年至2010年间，在美国，约占脑炎住院人数的14%，约占因脑炎住院死亡人数的22%。即使充分抗病毒治疗,仍有患者缓解期临床症状再度恶化.且给予免疫抑制治疗得到改善，此现象支持感染后的自身免疫过程。提示其中部分患者的症状恶化是由于病毒感染触发免疫反应继发自身免疫性脑炎所致，即所谓的病毒性脑炎后自身免疫性脑炎（Post-Viral Encephalitis Autoimmune Encephalitis，PVEAE）

附录

过去十年里的一些研究报道了单纯疱疹脑炎复发后患者(特别是儿童)的血清和脑脊液中存在神经元细胞表面和突触抗体。抗NMDAR抗体最常见，还可见抗GABABR抗体、MOG抗体，抗AMPA2受体抗体、抗GAD65等。越来越多的病例研究发现AE期可合并多种神经元表面或突触蛋白抗体阳性，属于多重抗体阳性AE。该现象总体发生率低,机制不明,叠加的抗体可导致临床表现的叠加或者变异。抗体的持续存在是否为复发的预测因素，治疗方案是否需要因此做出调整,有待进一步研究。

这类患者在临床上表现出“发病-缓解-再发”的双相病程。病例均呈现典型的“双峰脑炎”表现，病程的第一峰期为HSV侵犯颞叶额叶和边缘系统引起HSE,第二峰期为继发的AE相关抗体是该期的致病因子AE期突出表现为新的或复发的神经系统症状。幼儿多为舞蹈徐动症，儿童和成年患者以精神行为异常、认知功能障碍最常见；癫痫发作次之。症状总体较经典AE轻。

在病程发展方面，2018年Dalmau前瞻研究提示27%的HSE患者可在起病后2~16周(中位32天)内继发AE,以抗NMDAR脑炎为主，其余包括抗GABAA受体抗体及未知抗原等抗体; 但也有少部分患者表现为AE抗体阳性，而无二次脑炎表现的“单峰”脑炎病程 (有学者认为可能为顿挫，或自限，或被病毒性脑炎的后遗症状所掩盖?) 。

1994年Wang等首次报道儿童HSE后以舞蹈手足徐动症为首发表现的脑炎复发病例

2012年Harald等发现30%HSE后有血清或脑液抗NMDAR抗体由阴转阳的动态变化

2014年伍坛等国内报道婴幼JLHSE后继发抗NMDAR脑炎

2020年北京协和医院付子壵等，国内成人10例病例报告：发病在HSE起病后37天（中位时间），抗NMDAR抗体阳性为8/10(少数抗NMDAR抗体阴性的现象考虑：是否可能有未知抗原抗体?)。多数呈双峰脑炎的临床表型，少数因AE阶段轻症自限或者因缺少缓解间期(谷期)而呈单峰或假单峰表型(为1/10)。在这种临床情况下，当怀疑度很高时，发送CSF进行抗体检测也很重要。以下为继发AE的诊断证据可供临床参考 : 除了在 AE期CSF显著变化为AE相关抗体阳性（如抗NMDAR抗体转为阳性）的依据以外，AE期脑脊液白细胞数、蛋白定量较HSE期下降,降至正常或轻度升高,脑脊液HSV基因测序HSV-IgM转为阴性，（提示炎症反应消退）；以及CSF的特异性寡克隆区带（SOB）转阳，周围血B淋巴细胞达峰等（可能对于AE相关抗体阴性者拟诊PVEAE时有提示作用）；还可以在头部MRI见到异常信号区域逐渐泛化的表现，文献报告82%AE期病灶强化。但也有MRI在AE期变化不大的病例报告。

   对于单纯疱疹病毒性脑炎患者，因为自身免疫性脑炎很可能出现在他们HSE急性康复后期，有研究提示在随访中有的病例在1年内发生了神经元细胞表面抗原的 IgG 抗体的免疫反应。因此临床医生要保持警觉，注意病史复习，以便早期识别及时救治。一旦排除HSE复燃，应尽早开始免疫治疗。因为许多患者的AE阶段对免疫抑制治疗有效，且预后良好。但有些患者可遗留HSE造成的神经功能损伤，单纯疱疹脑炎后的自身免疫性脑炎患者的整体预后似乎更取决于HSE期病毒感染导致的损伤程度

目前尚不清楚在抗病毒治疗后用糖皮质激素或静脉注射免疫球蛋白进行预防性治疗是否有助于降低自身免疫性疾病的发生率和单纯疱疹病毒性脑炎后神经元细胞表面自身抗体的产生，这种方法将受益于未来的研究。也有研究认为HSE恢复期动态观察AE抗体是必要的.以便及时发现继发AE。

病情出现反复在排除病毒脑复发后，要考虑自免脑。临床注意要点：

1，自身抗体的检出，有些由于技术水平的限制目前有很多抗体尚不能检测出

2，过度依赖自身抗体的检出或者排除诊断有时会延误治疗的最佳时机

3，无论是敏感性还是特异性，CSF中的检测指标都优于血清

4，病原学的证据在多数情况下是区分VE和AE的重要证据

5，即使发现某些病毒抗体阳性也不能断定即是单纯的VE，要注意可能合并有AE，或是潜伏淋巴细胞感染合并其他CNS病变

6，AE临床表现多样与特异性抗原抗体分类或亚型无明显对应关系

  几乎所有病毒性脑炎后自身免疫性脑炎（PVEAE）相关性研究病例都与单纯疱疹病毒最为密切，目前报道较少涉及的病毒还包括有：水痘－带状疱疹病毒、EB病毒、流感病毒、柯萨奇病毒、SARS-CoV-2（新冠病毒）、乙型脑炎病毒。

通过阐明HSV脑炎后引起自身免疫性脑炎的分子机制，可以极大地促进PVEAE发病机制和治疗的研究。 推测的发病机制包括：

第一，分子模拟。即外源性病原体的抗原与宿主自身的抗原结构相似，针对外源性抗原产生的特异性抗体或效应性T细胞与宿主相应抗原产生交叉反应，从而引起自身免疫性损伤。

第二，HSV感染后导致血脑屏障炎性损害和神经元损伤、坏死，NMDAR抗原决定簇暴露、释放成为自身免疫靶点。

第三，HSV感染病程中的中枢神经系统炎症引起免疫激活。单纯疱疹病毒感染后导致T细胞、B细胞活化，分泌大量炎性细胞因子（炎性因子风暴），炎性因子或可透过血-脑脊液屏障引起中枢神经系统免疫反应。

第四，遗传因素。Toll样受体3( Toll-like recep-tor 3，TLR3)或与TLR3途径相关的其他基因突变可能是HSE发病的危险因素，同样可能影响感染后自身免疫风险。

第五，继发性免疫缺陷。研究显示HIV感染可能造成NMDAR的免疫反应失调，从而产生具有的AE。

感染诱发的自身免疫性脑炎是目前研究的热点，新冠病毒传播以来此现象更受到关注。对病毒脑，自免脑以及PVEAE尽早实现准确诊断充满挑战。以往主要依赖于临床医生的经验，但随着医学科技的进步，帮助我们更早更准确的进行识别。早诊断、早治疗是减少不良预后的关键，需要临床继续探索和研究。